【附件1】研發(fā)與GMP相關(guān)的知識解析課件

GMP與研發(fā)相結(jié)合的知識

GMP與研發(fā)相結(jié)合的知識課程主要內(nèi)容一、GMP概念二、原料藥GMP相關(guān)知識三、制劑GMP相關(guān)知識四、藥品研發(fā)各階段對GMP的適用性要求簡介課程主要內(nèi)容一、GMP概念什么是GMP？一、GMP概述GMP

=《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GMP是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求制藥、食品等生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質(zhì)量管理和嚴格的檢測系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。什么是GMP？一、GMP概述二、原料藥GMP：認證范圍2.1按藥品注冊批件載明的相應(yīng)產(chǎn)品通用名稱認證，一般描述為：2.1.1化學(xué)合成：原料藥新產(chǎn)品注冊申報階段，因未取得注冊批件而不能對GMP車間目前生產(chǎn)范圍進行增項。未取得GMP證書的車間，在取得《藥品生產(chǎn)許可證》后，可進行增項并注冊申報工作。GMP認證工作需在產(chǎn)品取得新藥證書后進行，每個原料藥都需要單獨通過GMP認證。通過后，在證書中增項。二、原料藥GMP：認證范圍2.1按藥品注冊批件載明的相應(yīng)產(chǎn)品原料藥GMP：廠區(qū)原料藥車間建于全年最多風(fēng)向下方（圖紙中常標(biāo)有風(fēng)玫瑰圖）。精干包GMP車間潔凈度符合D級。若規(guī)定細菌內(nèi)毒素/微生物限度者，車間應(yīng)嚴格監(jiān)控微生物污染水平并采取滅菌措施。車間應(yīng)符合消防安全的要求（火災(zāi)自動報警、氣體自動滅火等）。生產(chǎn)與檢驗區(qū)應(yīng)分開，IPC可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。生產(chǎn)β內(nèi)酰胺類藥物應(yīng)專線并使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排風(fēng)口應(yīng)遠離進風(fēng)口，排出室外的廢氣應(yīng)凈化。生產(chǎn)激素類、細胞毒性、高活性化學(xué)品應(yīng)專線并使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)。在建立一定的防護措施前提下與其他藥品共線生產(chǎn)的管理措施，依ICHQ9采用危害分析關(guān)鍵控制點（HACCP）對共線生產(chǎn)潛在的風(fēng)險進行評估。原料藥GMP：廠區(qū)原料藥車間建于全年最多風(fēng)向下方（圖紙中常標(biāo)原料藥GMP：設(shè)備應(yīng)使用密閉生產(chǎn)設(shè)備，打開設(shè)備操作時應(yīng)有避免污染的措施。同一設(shè)備多品種使用應(yīng)有充分的清潔驗證過程，難清潔部件應(yīng)當(dāng)專用。同品種連續(xù)生產(chǎn)，設(shè)備應(yīng)進行小清場。殘留物影響下批質(zhì)量者應(yīng)進行徹底清潔，需要進行風(fēng)險評估。進行終產(chǎn)品精制、干燥的GMP潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備應(yīng)有相應(yīng)的防爆設(shè)施物料從一般區(qū)至潔凈區(qū)需要通過管道連接。因而，原料藥精制脫色后必須過濾，將濾液壓入或抽入潔凈區(qū)的結(jié)晶罐內(nèi)。嚴格檢查過濾器及濾材是否符合工藝要求，并制定清洗過程，做好記錄。采用箱式干燥時，烘盤宜為不銹鋼材質(zhì)、烘布不掉纖維，定時翻烘禁止使用含有石棉的過濾器材。原料藥GMP：設(shè)備應(yīng)使用密閉生產(chǎn)設(shè)備，打開設(shè)備操作時應(yīng)有避免原料藥GMP：物料首次采購的三批物料應(yīng)進行全檢。經(jīng)全檢合格后，建立供應(yīng)商審計系統(tǒng)后，在以后同來源的物料可進行至少有鑒別項的部分檢驗。工藝助劑（鈀炭催化劑；無水硫酸鈉、五氧化二磷、變色硅膠、分子篩等干燥劑；氮氣、氫氣）、劇毒原料、特殊物料（極其昂貴的）以及轉(zhuǎn)移至本企業(yè)另一生產(chǎn)地的物料可免檢，提供供應(yīng)商檢驗報告即可。起始物料標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有鑒別、無機/有機/溶殘雜質(zhì)、手性純度、含量測定等分析方面充分受控的足夠證據(jù)。ICHQ7指出，起始原料是指分子結(jié)構(gòu)中對分子的藥理活性有貢獻的或是有重要意義部分?？梢允鞘惺鄣?、按合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供應(yīng)商處購得的，也可以是由企業(yè)自制的。因而，起始原料不必為GMP產(chǎn)品，可以向化工廠采購、定制合成、自產(chǎn)自銷。但必須滿足嚴格的受控標(biāo)準(zhǔn)。原料藥GMP：物料首次采購的三批物料應(yīng)進行全檢。經(jīng)全檢合格后【附件1】研發(fā)與GMP相關(guān)的知識解析課件原料藥GMP：工藝規(guī)程生產(chǎn)的起點及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致。工藝規(guī)程的內(nèi)容：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動的范圍。（四）生產(chǎn)地點、主要設(shè)備（型號及材質(zhì)等）。（五）生產(chǎn)操作的詳細說明，包括：1.操作順序；2.所用工藝參數(shù)的范圍；3.取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（寫出編號）；4.完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；5.按生產(chǎn)階段或時限計算的預(yù)期收率范圍；6.必要時，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項或有關(guān)參照內(nèi)容；7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。原料藥GMP：工藝規(guī)程生產(chǎn)的起點及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一原料藥GMP：工藝規(guī)程工藝規(guī)程需要固定投料量范圍（±10%）、收率范圍（±30%）以及SM/IM/TM質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。批量被固化在工藝規(guī)程中，不同批量均要進行工藝驗證。反應(yīng)時限控制若用IPC檢驗確定的，可僅寫出時間范圍。前期生產(chǎn)工藝的中控程度可較低，越接近最終工序中控越嚴格。多批次需返工者，返工操作應(yīng)納入工藝規(guī)程中。原料藥GMP：工藝規(guī)程工藝規(guī)程需要固定投料量范圍（±10%）原料藥GMP：工藝驗證生產(chǎn)工藝驗證的運行次數(shù)應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小決定。同步驗證應(yīng)當(dāng)采用三批連續(xù)的、成功的批號?；仡櫺则炞C需要10~30批連續(xù)批號得到的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性。工藝驗證期間應(yīng)對關(guān)鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控，與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)無需列入工藝驗證中。工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明每一個原料藥的雜質(zhì)概況都在規(guī)定的限度內(nèi)，雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)與以往以及工藝開發(fā)、毒理和臨床階段研究批號的數(shù)據(jù)相似或更好。應(yīng)當(dāng)在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。（通常稱為前驗證或過渡批驗證）工藝驗證的批量應(yīng)在同一水平，波動不超過±30%。若批量變化很大時需要重新驗證。工藝驗證方案記錄的重點：三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控、反應(yīng)程度、各步中間體雜質(zhì)概況。原料藥GMP：工藝驗證生產(chǎn)工藝驗證的運行次數(shù)應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜原料藥GMP：生產(chǎn)操作在批準(zhǔn)范圍內(nèi)生產(chǎn)操作調(diào)整所發(fā)生的IPC檢測超標(biāo)不需要進行調(diào)查（見GMP29.2條），但應(yīng)保證下游產(chǎn)品仍符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。合格的SM與IM可以混合合并，混合操作包括小批次增大，多批零頭混合。母液回收所得產(chǎn)品在符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)后，應(yīng)獨立批次。精制結(jié)晶步驟應(yīng)按工藝要求，嚴格控制結(jié)晶濃度、溫度、酸堿度等工藝參數(shù)；根據(jù)生產(chǎn)品種不同的具體要求，制定結(jié)晶周期及降溫曲線等原料藥GMP：生產(chǎn)操作在批準(zhǔn)范圍內(nèi)生產(chǎn)操作調(diào)整所發(fā)生的IPC原料藥GMP：質(zhì)量系統(tǒng)雜質(zhì)檔案：可采用相對保留時間（RRT）鑒定SM/IM/TM產(chǎn)生的各雜質(zhì)及含量范圍。對于終產(chǎn)品出現(xiàn)過0.1%以上的雜質(zhì)需要進行鑒定。對于和終產(chǎn)品雜質(zhì)相關(guān)的工藝過程雜質(zhì)需要盡可能的進行鑒定。中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料藥GMP：質(zhì)量系統(tǒng)雜質(zhì)檔案：可采用相對保留時間（RRT）原料藥GMP：三廢處理第一類污染物：總汞、烷基汞、總鎘、總鉻、六價鉻、總砷、總鉛、總鎳、苯并芘、鈹、銀。第二類污染物：pH、五日生化需氧量(BOD5)、化學(xué)需氧量(COD)、氨氮、總氮、總磷、銅、鋅、錳、氰化物、丙烯腈、總有機碳(TOC)尾氣污染物：氮氧化物(NOx)、細顆粒物(PM)、二氧化硫原料藥GMP：三廢處理第一類污染物：總汞、烷基汞、總鎘、總鉻制劑GMP：認證范圍無菌藥品（無菌制備工藝、最終滅菌工藝）：注射劑、沖洗劑、洗眼劑、植入劑、手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷用液體制劑和半固體制劑、眼用固體制劑、眼用半固體制劑、眼用液體制劑。非無菌藥品（口服制劑、外用制劑）某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，通過階段性生產(chǎn)方式與其他藥品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備時（即并線生產(chǎn)），應(yīng)在證書特別要求項寫出：含激素類，相關(guān)劑型及生產(chǎn)線編號。（若證書沒有上述特別要求，則不能并線）新產(chǎn)品研發(fā)所使用的中試車如果由于GMP證書中未寫明車間及流水線號，故在動態(tài)生產(chǎn)前向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局提出備案申請。間及所使用的關(guān)鍵設(shè)備，制劑GMP：認證范圍無菌藥品（無菌制備工藝、最終滅菌工藝）：制劑GMP：廠區(qū)綠化面積不得少于建筑面積30%,露土地面應(yīng)減至最少。車間通道高度2.7米左右，不同潔凈區(qū)之間壓差不低于10Pa。相同潔凈區(qū)不同操作間之間壓差可裝壓差計或飄帶，關(guān)鍵操作間壓差不低于5Pa。B級以下區(qū)域以“頂送側(cè)回”為主。產(chǎn)塵操作間應(yīng)保持負壓。D級區(qū)換氣次數(shù)20次/小時。制劑GMP：廠區(qū)綠化面積不得少于建筑面積30%,露土地面應(yīng)減制劑GMP：設(shè)備粉碎：粉碎過程中需要有除塵裝置過篩：必須使用機械篩，不可手工過篩?；旌希翰坌突旌蠙C暫時沒有此規(guī)定不準(zhǔn)在GMP車間使用，但是個別省市也在逐漸取消槽型混合機，逐步改用濕法制粒機混合或者混合機混合。（槽型混合機混合一直在討論的問題有死角，漏油，清潔不徹底的問題，所以研發(fā)一個品種幾年也可能十多年建議長遠考慮，是否還用槽型混合機做申報）制粒：使用篩網(wǎng)時,應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。尼龍篩脫落物無法監(jiān)測，通常使用不銹鋼篩網(wǎng)并使用金屬探測器監(jiān)測脫落物（制粒是否還沿用老的辦法搖擺制粒機的問題，因為藥廠設(shè)備不斷更新，搖擺顆粒機的問題就是篩網(wǎng)容易斷裂）。干燥：備注：現(xiàn)在國家對工藝核查越來越嚴格，所以現(xiàn)在申報的設(shè)備是否能對幾年以后放大生產(chǎn)是否順利也是一個嚴重的問題，所以建議選擇設(shè)備也要嚴謹。8月11日國家藥監(jiān)局來新的一波工藝核查，對不一致工藝要停產(chǎn)或者假藥處理，所以對研發(fā)的設(shè)備要求就很嚴謹，如果5年后是否還能啟用槽型混合機，都是很麻煩的變更。制劑GMP：設(shè)備粉碎：粉碎過程中需要有除塵裝置制劑GMP：物料制劑生產(chǎn)的物料（原輔料包材）除獲得供應(yīng)商檢驗報告外，必須進行入廠檢驗。同一集團公司的物料可部分檢驗，但鑒別項目必須由接收企業(yè)自己完成?；陲L(fēng)險管理原則，入廠物料可部分檢驗（如口服固體制劑包材）。首次三批原輔料必須按照藥用標(biāo)準(zhǔn)入廠全檢。若某些項目沒有檢測能力需要委托的，應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局進行委托檢驗備案。原輔料進廠建議自行編制物料批號，若直接采用供應(yīng)商批號，可能會存在標(biāo)識并非唯一的風(fēng)險。原輔料包材的復(fù)驗期不得超過其有效期，復(fù)驗期由企業(yè)自行制定。制劑GMP：物料制劑生產(chǎn)的物料（原輔料包材）除獲得供應(yīng)商檢驗制劑GMP：工藝驗證較復(fù)雜的制造工藝在產(chǎn)品研發(fā)階段的最后也就是正式工藝驗證前已經(jīng)完成，通常不強制在工藝驗證時進行（最差條件）挑戰(zhàn)實驗。工藝驗證方案后續(xù)講解！制劑GMP：工藝驗證較復(fù)雜的制造工藝在產(chǎn)品研發(fā)階段的最后也就制劑GMP：生產(chǎn)操作新版GMP規(guī)定以總混后為1批，普通的薄膜衣片可分亞批，功能性包衣不得分亞批。同批樣品采用不同包裝者，可使用不同批號，但批包裝記錄中應(yīng)建立包裝前后批號的關(guān)聯(lián)。制粒操作不能用手感來描述，應(yīng)根據(jù)歷史數(shù)據(jù)控制粘合劑黏度、加入量與速率、濕混時間、輥筒壓力、篩網(wǎng)目數(shù)。GMP不推薦中間體檢驗結(jié)果未出而進行下一步工序，若出現(xiàn)需要做偏差程序批準(zhǔn)。待包裝半成品可取樣做菌檢以外的項目，待內(nèi)包裝后可取樣做菌檢，菌檢周期5天。原輔料過篩不得采用手工操作，應(yīng)使用振蕩篩。機械篩難通過者，需要粉碎過篩。制劑GMP：生產(chǎn)操作新版GMP規(guī)定以總混后為1批，普通的薄膜藥品研發(fā)各階段對GMP的適用性要求簡介藥品研發(fā)各階段對GMP的適用性要求簡介創(chuàng)新藥I期臨床CMC研究合成工藝：打通工藝并獲得符合ICH要求的產(chǎn)品

，僅做簡單的工藝優(yōu)化。產(chǎn)品需明確其化學(xué)結(jié)

構(gòu)。后續(xù)在實驗室制備充足的原料和制劑供藥理毒理研究及I期臨床用即可?？捎弥性囋O(shè)備進行。制劑工藝：藥理毒理常用溶液或混懸液制備，I期臨床用需要做處方篩選過程，滿足速釋要求即可。批量1萬片/粒在實驗室制備即可。穩(wěn)定性研究：涵蓋I期臨床周期即可，一般6個月。創(chuàng)新藥I期臨床CMC研究合成工藝：打通工藝并獲得符合ICH要創(chuàng)新藥II~III期臨床CMC研究合成工藝：需在GMP車間生產(chǎn)。對SM、IM控制標(biāo)準(zhǔn)進行全面的建立與驗證。工藝條件需相對固定。制劑工藝：制劑工藝需詳細的研究，確定工藝參數(shù)。需在GMP車間生產(chǎn)。質(zhì)量研究：需要進行全面的質(zhì)量研究工作，對于藥物中的雜質(zhì)需要進行定性和定量，并根據(jù)相關(guān)的研究結(jié)果確定其限度。穩(wěn)定性研究：涵蓋貨架期36個月（12個月后可提交數(shù)據(jù)）。創(chuàng)新藥II~III期臨床CMC研究合成工藝：需在GMP車間生驗證性臨床CMC研究（尚待探討）對于3+3，原料可以用實驗室合成工藝進行申報臨床，制劑可以用中試批申報臨床（并不要求在GMP車間生產(chǎn)，只要批量滿足1萬制劑單位即可（固體口服）），在獲得臨床批件，做完臨床，報生產(chǎn)前，原料和制劑完成工藝驗證（最好與申報臨床沒有大的改動），再申報生產(chǎn)。對于3+6，制劑是6類，申報之前已經(jīng)過工藝驗證，是直接報生產(chǎn)的，原料來源（包括合成工藝）是不能變的，因此，原料注冊類別雖然是3類，但是按直接報生產(chǎn)要求準(zhǔn)備的，也就是說原料合成工藝、工藝參數(shù)是不能變的（最好在大生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)，批量符合大生產(chǎn)規(guī)模）驗證性臨床CMC研究（尚待探討）對于3+3，原料可以用實驗室危害分析關(guān)鍵控制點(HACCP)危害分析關(guān)鍵控制點是確保產(chǎn)品質(zhì)量，可靠性及安全性的(見WTOWHOTechnicalReportSeriesNo908，2003Annex7)系統(tǒng)的，前瞻的以及預(yù)防性的工具。它是一個結(jié)構(gòu)性的方法，其通過采用技術(shù)和科學(xué)原則去分析，評價，預(yù)防和控制由于產(chǎn)品的設(shè)計，開發(fā)，生產(chǎn)和使用帶來的風(fēng)險或不利結(jié)果及危險因素。HACCP可用于對與物理，化學(xué)和生物危險因素(包括微生物污染)有關(guān)風(fēng)險的辨識及管理。當(dāng)產(chǎn)品和過程被充分理解來支持關(guān)鍵控制點辨識時，則危害分析關(guān)鍵控制點是最有用的。危害分析關(guān)鍵控制點分析的結(jié)果是一個促進對生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵點進行監(jiān)控的風(fēng)險管理工具。危害分析關(guān)鍵控制點分析輸出的是風(fēng)險管理資料，其有益于關(guān)鍵點的監(jiān)控，不僅僅在制造工藝中，而且也在其它生命周期的階段。危害分析關(guān)鍵控制點(HACCP)危害分析關(guān)鍵控制點是確保產(chǎn)HACCP的步驟（ICHQ9）：對過程的每一步進行危險分析并辨識預(yù)防措施確定關(guān)鍵控制點建立關(guān)鍵限度建立一個監(jiān)測關(guān)鍵控制點的監(jiān)控體系建立當(dāng)監(jiān)測顯示關(guān)鍵控制點并不在控制狀態(tài)時應(yīng)該采取的糾正措施建立證實危害分析關(guān)鍵控制點體系在有效運轉(zhuǎn)的系統(tǒng)建立一個保持記錄的系統(tǒng)HACCP的步驟（ICHQ9）：對過程的每一步進行危險分析感謝各位擠出寶貴時間聽此次講課！感謝各位擠出寶貴時間聽此次講課！GMP與研發(fā)相結(jié)合的知識

GMP與研發(fā)相結(jié)合的知識課程主要內(nèi)容一、GMP概念二、原料藥GMP相關(guān)知識三、制劑GMP相關(guān)知識四、藥品研發(fā)各階段對GMP的適用性要求簡介課程主要內(nèi)容一、GMP概念什么是GMP？一、GMP概述GMP

=《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GMP是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求制藥、食品等生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質(zhì)量管理和嚴格的檢測系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。什么是GMP？一、GMP概述二、原料藥GMP：認證范圍2.1按藥品注冊批件載明的相應(yīng)產(chǎn)品通用名稱認證，一般描述為：2.1.1化學(xué)合成：原料藥新產(chǎn)品注冊申報階段，因未取得注冊批件而不能對GMP車間目前生產(chǎn)范圍進行增項。未取得GMP證書的車間，在取得《藥品生產(chǎn)許可證》后，可進行增項并注冊申報工作。GMP認證工作需在產(chǎn)品取得新藥證書后進行，每個原料藥都需要單獨通過GMP認證。通過后，在證書中增項。二、原料藥GMP：認證范圍2.1按藥品注冊批件載明的相應(yīng)產(chǎn)品原料藥GMP：廠區(qū)原料藥車間建于全年最多風(fēng)向下方（圖紙中常標(biāo)有風(fēng)玫瑰圖）。精干包GMP車間潔凈度符合D級。若規(guī)定細菌內(nèi)毒素/微生物限度者，車間應(yīng)嚴格監(jiān)控微生物污染水平并采取滅菌措施。車間應(yīng)符合消防安全的要求（火災(zāi)自動報警、氣體自動滅火等）。生產(chǎn)與檢驗區(qū)應(yīng)分開，IPC可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。生產(chǎn)β內(nèi)酰胺類藥物應(yīng)專線并使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排風(fēng)口應(yīng)遠離進風(fēng)口，排出室外的廢氣應(yīng)凈化。生產(chǎn)激素類、細胞毒性、高活性化學(xué)品應(yīng)專線并使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)。在建立一定的防護措施前提下與其他藥品共線生產(chǎn)的管理措施，依ICHQ9采用危害分析關(guān)鍵控制點（HACCP）對共線生產(chǎn)潛在的風(fēng)險進行評估。原料藥GMP：廠區(qū)原料藥車間建于全年最多風(fēng)向下方（圖紙中常標(biāo)原料藥GMP：設(shè)備應(yīng)使用密閉生產(chǎn)設(shè)備，打開設(shè)備操作時應(yīng)有避免污染的措施。同一設(shè)備多品種使用應(yīng)有充分的清潔驗證過程，難清潔部件應(yīng)當(dāng)專用。同品種連續(xù)生產(chǎn)，設(shè)備應(yīng)進行小清場。殘留物影響下批質(zhì)量者應(yīng)進行徹底清潔，需要進行風(fēng)險評估。進行終產(chǎn)品精制、干燥的GMP潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備應(yīng)有相應(yīng)的防爆設(shè)施物料從一般區(qū)至潔凈區(qū)需要通過管道連接。因而，原料藥精制脫色后必須過濾，將濾液壓入或抽入潔凈區(qū)的結(jié)晶罐內(nèi)。嚴格檢查過濾器及濾材是否符合工藝要求，并制定清洗過程，做好記錄。采用箱式干燥時，烘盤宜為不銹鋼材質(zhì)、烘布不掉纖維，定時翻烘禁止使用含有石棉的過濾器材。原料藥GMP：設(shè)備應(yīng)使用密閉生產(chǎn)設(shè)備，打開設(shè)備操作時應(yīng)有避免原料藥GMP：物料首次采購的三批物料應(yīng)進行全檢。經(jīng)全檢合格后，建立供應(yīng)商審計系統(tǒng)后，在以后同來源的物料可進行至少有鑒別項的部分檢驗。工藝助劑（鈀炭催化劑；無水硫酸鈉、五氧化二磷、變色硅膠、分子篩等干燥劑；氮氣、氫氣）、劇毒原料、特殊物料（極其昂貴的）以及轉(zhuǎn)移至本企業(yè)另一生產(chǎn)地的物料可免檢，提供供應(yīng)商檢驗報告即可。起始物料標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有鑒別、無機/有機/溶殘雜質(zhì)、手性純度、含量測定等分析方面充分受控的足夠證據(jù)。ICHQ7指出，起始原料是指分子結(jié)構(gòu)中對分子的藥理活性有貢獻的或是有重要意義部分?？梢允鞘惺鄣?、按合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供應(yīng)商處購得的，也可以是由企業(yè)自制的。因而，起始原料不必為GMP產(chǎn)品，可以向化工廠采購、定制合成、自產(chǎn)自銷。但必須滿足嚴格的受控標(biāo)準(zhǔn)。原料藥GMP：物料首次采購的三批物料應(yīng)進行全檢。經(jīng)全檢合格后【附件1】研發(fā)與GMP相關(guān)的知識解析課件原料藥GMP：工藝規(guī)程生產(chǎn)的起點及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致。工藝規(guī)程的內(nèi)容：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動的范圍。（四）生產(chǎn)地點、主要設(shè)備（型號及材質(zhì)等）。（五）生產(chǎn)操作的詳細說明，包括：1.操作順序；2.所用工藝參數(shù)的范圍；3.取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（寫出編號）；4.完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；5.按生產(chǎn)階段或時限計算的預(yù)期收率范圍；6.必要時，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項或有關(guān)參照內(nèi)容；7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。原料藥GMP：工藝規(guī)程生產(chǎn)的起點及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一原料藥GMP：工藝規(guī)程工藝規(guī)程需要固定投料量范圍（±10%）、收率范圍（±30%）以及SM/IM/TM質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。批量被固化在工藝規(guī)程中，不同批量均要進行工藝驗證。反應(yīng)時限控制若用IPC檢驗確定的，可僅寫出時間范圍。前期生產(chǎn)工藝的中控程度可較低，越接近最終工序中控越嚴格。多批次需返工者，返工操作應(yīng)納入工藝規(guī)程中。原料藥GMP：工藝規(guī)程工藝規(guī)程需要固定投料量范圍（±10%）原料藥GMP：工藝驗證生產(chǎn)工藝驗證的運行次數(shù)應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小決定。同步驗證應(yīng)當(dāng)采用三批連續(xù)的、成功的批號。回顧性驗證需要10~30批連續(xù)批號得到的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性。工藝驗證期間應(yīng)對關(guān)鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控，與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)無需列入工藝驗證中。工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明每一個原料藥的雜質(zhì)概況都在規(guī)定的限度內(nèi)，雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)與以往以及工藝開發(fā)、毒理和臨床階段研究批號的數(shù)據(jù)相似或更好。應(yīng)當(dāng)在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。（通常稱為前驗證或過渡批驗證）工藝驗證的批量應(yīng)在同一水平，波動不超過±30%。若批量變化很大時需要重新驗證。工藝驗證方案記錄的重點：三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控、反應(yīng)程度、各步中間體雜質(zhì)概況。原料藥GMP：工藝驗證生產(chǎn)工藝驗證的運行次數(shù)應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜原料藥GMP：生產(chǎn)操作在批準(zhǔn)范圍內(nèi)生產(chǎn)操作調(diào)整所發(fā)生的IPC檢測超標(biāo)不需要進行調(diào)查（見GMP29.2條），但應(yīng)保證下游產(chǎn)品仍符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。合格的SM與IM可以混合合并，混合操作包括小批次增大，多批零頭混合。母液回收所得產(chǎn)品在符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)后，應(yīng)獨立批次。精制結(jié)晶步驟應(yīng)按工藝要求，嚴格控制結(jié)晶濃度、溫度、酸堿度等工藝參數(shù)；根據(jù)生產(chǎn)品種不同的具體要求，制定結(jié)晶周期及降溫曲線等原料藥GMP：生產(chǎn)操作在批準(zhǔn)范圍內(nèi)生產(chǎn)操作調(diào)整所發(fā)生的IPC原料藥GMP：質(zhì)量系統(tǒng)雜質(zhì)檔案：可采用相對保留時間（RRT）鑒定SM/IM/TM產(chǎn)生的各雜質(zhì)及含量范圍。對于終產(chǎn)品出現(xiàn)過0.1%以上的雜質(zhì)需要進行鑒定。對于和終產(chǎn)品雜質(zhì)相關(guān)的工藝過程雜質(zhì)需要盡可能的進行鑒定。中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料藥GMP：質(zhì)量系統(tǒng)雜質(zhì)檔案：可采用相對保留時間（RRT）原料藥GMP：三廢處理第一類污染物：總汞、烷基汞、總鎘、總鉻、六價鉻、總砷、總鉛、總鎳、苯并芘、鈹、銀。第二類污染物：pH、五日生化需氧量(BOD5)、化學(xué)需氧量(COD)、氨氮、總氮、總磷、銅、鋅、錳、氰化物、丙烯腈、總有機碳(TOC)尾氣污染物：氮氧化物(NOx)、細顆粒物(PM)、二氧化硫原料藥GMP：三廢處理第一類污染物：總汞、烷基汞、總鎘、總鉻制劑GMP：認證范圍無菌藥品（無菌制備工藝、最終滅菌工藝）：注射劑、沖洗劑、洗眼劑、植入劑、手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷用液體制劑和半固體制劑、眼用固體制劑、眼用半固體制劑、眼用液體制劑。非無菌藥品（口服制劑、外用制劑）某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，通過階段性生產(chǎn)方式與其他藥品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備時（即并線生產(chǎn)），應(yīng)在證書特別要求項寫出：含激素類，相關(guān)劑型及生產(chǎn)線編號。（若證書沒有上述特別要求，則不能并線）新產(chǎn)品研發(fā)所使用的中試車如果由于GMP證書中未寫明車間及流水線號，故在動態(tài)生產(chǎn)前向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局提出備案申請。間及所使用的關(guān)鍵設(shè)備，制劑GMP：認證范圍無菌藥品（無菌制備工藝、最終滅菌工藝）：制劑GMP：廠區(qū)綠化面積不得少于建筑面積30%,露土地面應(yīng)減至最少。車間通道高度2.7米左右，不同潔凈區(qū)之間壓差不低于10Pa。相同潔凈區(qū)不同操作間之間壓差可裝壓差計或飄帶，關(guān)鍵操作間壓差不低于5Pa。B級以下區(qū)域以“頂送側(cè)回”為主。產(chǎn)塵操作間應(yīng)保持負壓。D級區(qū)換氣次數(shù)20次/小時。制劑GMP：廠區(qū)綠化面積不得少于建筑面積30%,露土地面應(yīng)減制劑GMP：設(shè)備粉碎：粉碎過程中需要有除塵裝置過篩：必須使用機械篩，不可手工過篩?；旌希翰坌突旌蠙C暫時沒有此規(guī)定不準(zhǔn)在GMP車間使用，但是個別省市也在逐漸取消槽型混合機，逐步改用濕法制粒機混合或者混合機混合。（槽型混合機混合一直在討論的問題有死角，漏油，清潔不徹底的問題，所以研發(fā)一個品種幾年也可能十多年建議長遠考慮，是否還用槽型混合機做申報）制粒：使用篩網(wǎng)時,應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。尼龍篩脫落物無法監(jiān)測，通常使用不銹鋼篩網(wǎng)并使用金屬探測器監(jiān)測脫落物（制粒是否還沿用老的辦法搖擺制粒機的問題，因為藥廠設(shè)備不斷更新，搖擺顆粒機的問題就是篩網(wǎng)容易斷裂）。干燥：備注：現(xiàn)在國家對工藝核查越來越嚴格，所以現(xiàn)在申報的設(shè)備是否能對幾年以后放大生產(chǎn)是否順利也是一個嚴重的問題，所以建議選擇設(shè)備也要嚴謹。8月11日國家藥監(jiān)局來新的一波工藝核查，對不一致工藝要停產(chǎn)或者假藥處理，所以對研發(fā)的設(shè)備要求就很嚴謹，如果5年后是否還能啟用槽型混合機，都是很麻煩的變更。制劑GMP：設(shè)備粉碎：粉碎過程中需要有除塵裝置制劑GMP：物料制劑生產(chǎn)的物料（原輔料包材）除獲得供應(yīng)商檢驗報告外，必須進行入廠檢驗。同一集團公司的物料可部分檢驗，但鑒別項目必須由接收企業(yè)自己完成?；陲L(fēng)險管理原則，入廠物料可部分檢驗（如口服固體制劑包材）。首次三批原輔料必須按照藥用標(biāo)準(zhǔn)入廠全檢。若某些項目沒有檢測能力需要委托的，應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局進行委托檢驗備案。原輔料進廠建議自行編制物料批號，若直接采用供應(yīng)商批號，可能會存在標(biāo)識并非唯一的風(fēng)險。原輔料包材的復(fù)驗期不得超過其有效期，復(fù)驗期由企業(yè)自行制定。制劑GMP：物料制劑生產(chǎn)的物料（原輔料包材）除獲得供應(yīng)商檢驗制劑GMP：工藝驗證較復(fù)雜的制造工藝在產(chǎn)品研發(fā)階段的最后也就是正式工藝驗證前已經(jīng)完成，通常不強制在工藝驗證時進行（最差條件）挑戰(zhàn)實驗。工藝驗證方案后續(xù)講解！制劑GMP：工藝驗證較復(fù)雜的制造工藝在產(chǎn)品研發(fā)階段的最后也就制劑GMP：生產(chǎn)操作新版GMP規(guī)定以總混后為1批，普通的薄膜衣片可分亞批，功能性包衣不得分亞批。同批樣品采用不同包裝者，可使用不同批號，但批包裝記錄中應(yīng)建立包裝前后批號的關(guān)聯(lián)。制粒操作不能用手感來描述，應(yīng)根據(jù)歷史數(shù)據(jù)控制粘合劑黏度、加入量與速率、濕混時間、輥筒壓力、篩網(wǎng)目數(shù)。GMP不推薦中間體檢驗結(jié)果未出而進行下一步工序，若出現(xiàn)需要做偏差程序批準(zhǔn)。待包裝半成品可取樣做菌檢以外的項目，待內(nèi)包裝后可取樣做菌檢，菌檢周期5天。原輔料過篩不得采用手工操作，應(yīng)使用振蕩篩。機械篩難通過者，需要粉碎過篩。制劑GMP：生產(chǎn)操作新版GMP規(guī)定以總混后為1批，普通的薄膜藥品研發(fā)各階段對GMP的適用性要求簡介藥品研發(fā)各階段對GMP的適用性要求簡介創(chuàng)新藥I期臨床CMC研究合成工藝：打通工藝并獲得符合ICH要求的產(chǎn)品

，僅做簡單的工藝優(yōu)化。產(chǎn)品需明確其化學(xué)結(jié)

構(gòu)。后續(xù)在實驗室制備充足的原料和制劑供藥理毒理研究及I