含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的新課件

含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的新進(jìn)展張一賓（上海市農(nóng)藥研究所）含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的新進(jìn)展張一賓1目次Ⅰ.含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的特點(diǎn)Ⅱ.現(xiàn)有含氟農(nóng)藥產(chǎn)品的主要中間體Ⅲ.新的含氟農(nóng)藥Ⅳ.新上市的含氟醫(yī)藥品及其中間體Ⅴ.結(jié)語目次Ⅰ.含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的特點(diǎn)2Ⅰ.含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的特點(diǎn)由于氟原子的共價(jià)半徑僅為72A°，系鹵素元素中最小，在不帶電情況下，其體積只有氯原子的1/4，為碘原子的1/10。此可使較多的氟原子圍繞于與元素周圍，有利于反應(yīng)。Ⅰ.含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的特點(diǎn)由于氟原子的共價(jià)半徑僅為72A°3氟原子的范德華半徑為1.35A°，僅為氫的1.13倍，與氫原子的范德華半徑十分接近，從而使其質(zhì)子偽似性十分高，很易“冒充”生物體必需的氫原子，由此可產(chǎn)生模擬效應(yīng)。氟原子的范德華半徑為1.35A°，僅為氫的1.13倍，與氫原4由于氟原子具有最大的電負(fù)性，進(jìn)入生物體后，會產(chǎn)生電子影響，提高活性，從而破壞害物的正常生理電子傳遞，進(jìn)而發(fā)揮藥效。由于氟原子具有最大的電負(fù)性，進(jìn)入生物體后，會產(chǎn)生電子影響，提5再有，單個氟原子的疏水性很弱，但當(dāng)同一碳原子同時存在幾個氟原子時，由于攜帶關(guān)系，使疏水性遠(yuǎn)高于碳水化合物。且這種親油性與一般親油性有質(zhì)的差別。這是由于結(jié)合狀態(tài)氟的外層電子群填充程為各種元素之最，不易受外界影響發(fā)生誘發(fā)，表現(xiàn)出很好的排斥性和離散性。由此提高了相溶性和表面活性再有，單個氟原子的疏水性很弱，但當(dāng)同一碳原子同時存在幾個氟原6通過滲透性的提高，可使活性成分更易被吸收、傳遞，從而起效。通過滲透性的提高，可使活性成分更易被吸收、傳遞，從而起效。7再則，由于C-F的鍵能很高（116Kcul/mol），從而使穩(wěn)定性很高，由此大大地提高了含氟化合物的生物活性，使目標(biāo)物的代謝受阻而發(fā)揮效果。再則，由于C-F的鍵能很高（116Kcul/mol），從而8科技人員根據(jù)氟的特點(diǎn)，並根據(jù)各種化合物結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)了不同用途及結(jié)構(gòu)的含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品。設(shè)斗的基團(tuán)也不斷擴(kuò)大，從F、CF3→-CHF2、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-SOCF3、-SCF2CHF2······科技人員根據(jù)氟的特點(diǎn)，並根據(jù)各種化合物結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)了不同用9Ⅱ.現(xiàn)有農(nóng)藥商品的主要中間體（1）Z-順式氯氟菊酸用于制備氟氯氰菊酯、七氟菊酯、聯(lián)苯菊酯等。它由1,1,1-三氟三氯乙烷制備（CCI3CF3）Ⅱ.現(xiàn)有農(nóng)藥商品的主要中間體（1）Z-順式氯氟菊酸用于制備10（2）2-[2-氯-4-（三氟甲基）苯胺基]-3-甲基丁酸（簡稱氟胺菊酸）制備氟胺氰菊酯（3）對三氟甲基苯胺制備胺氰菊酯、氟蟲腈、乙蟲清、丁烯氟蟲腈、氟幼脲等。（2）2-[2-氯-4-（三氟甲基）苯胺基]-3-甲基丁酸制11（4）3-苯氧基-4-氟苯甲醛制備氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、烴菊酯等該化合物由對氟苯甲醛制備：（4）3-苯氧基-4-氟苯甲醛制備氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、烴12（5）3-溴-4-氟苯甲醛制備氟氯氰菊酯（6）2,3,4,5-四氟-4-甲基芐醇制備七氟菊酯（5）3-溴-4-氟苯甲醛制備氟氯氰菊酯（6）2,3,4,513（7）2,3,5,6-四氟芐醇制備四氟苯菊酯（8）2,3,4,5,6-五氟芐醇制備五氟苯菊酯（7）2,3,5,6-四氟芐醇制備四氟苯菊酯（8）2,3,414（9）2,6-二氟苯甲酰基異氰酸酯制備氟鈴脲、除蟲脲、氟啶脲、虱螨脲等（10）2-氟-4-羥基苯胺制備氟蟲脲（9）2,6-二氟苯甲?；惽杷狨ブ苽浞忞?、除蟲脲、氟啶脲15（11）4-三氟甲氧基三氟乙氧基-5-氯苯胺制備氟酰脲（12）2,4-二氟-3,5-二氯硝基苯制備氟苯脲（伏蟲隆）（11）4-三氟甲氧基三氟乙氧基-5-氯苯胺制備氟酰脲（1216（13）4-三氟甲氧基苯胺制備殺鈴脲（14）四氟乙烯制備氟鈴脲（13）4-三氟甲氧基苯胺制備殺鈴脲（14）四氟乙烯制備氟鈴17（15）2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺制備氟蟲腈、乙蟲清、丁烯氟蟲腈。由上述化合物進(jìn)而制苯肼（16）三氟甲基亞硫酰氯制備氟蟲腈（15）2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺制備氟蟲腈、乙蟲清、丁18（17）三氟乙酸酐制備溴蟲腈（18）4-（氯甲基）三氟甲基苯制備氟鼠靈（17）三氟乙酸酐制備溴蟲腈（18）4-（氯甲基）三氟甲基苯19（19）2-氯三氟甲基苯制溴鼠靈（20）鄰三氟甲基苯甲酸制備氟酰胺（F）（19）2-氯三氟甲基苯制溴鼠靈（20）鄰三氟甲基苯甲酸制備20（21）2,4′-二氟二苯酮制備粉唑醇（22）1-溴-4-氟苯制備氟硅唑（21）2,4′-二氟二苯酮制備粉唑醇（22）1-溴-4-氟21（23）2-氨基-5-氯-三氟甲苯制備氟菌唑（23）2-氨基-5-氯-三氟甲苯制備氟菌唑22（24）間三氟甲基三氯甲苯制備三氟苯唑（25）對氟苯甲酰氯制備氟嗎啉（24）間三氟甲基三氯甲苯制備三氟苯唑（25）對氟苯甲酰氯制23（26）4-氟-2′-氯苯酮制備苯嘧啶醇（27）對氯三氟甲苯制備氟樂靈、乙氧氟草醚、三氟羧草醚、氟磺胺草醚、乙羧氟草醚、乳氟禾草靈等（26）4-氟-2′-氯苯酮制備苯嘧啶醇（27）對氯三氟甲苯24（28）2-氯-5-三氟甲基吡啶制備吡氟禾草靈、氟吡氯禾靈、及殺蟲劑氟啶脲（29）2-氯-3-三氟甲基吡啶制備吡氟草胺等（28）2-氯-5-三氟甲基吡啶制備吡氟禾草靈、氟吡氯禾靈、25（30）4-氯-3-氟苯腈制備氰氟草酯（31）3-三氟甲基苯基異氰酸酯制備氟草?。?0）4-氯-3-氟苯腈制備氰氟草酯（31）3-三氟甲基苯26（32）3-三氟甲基苯胺制備氟草隆、氟咯草酮、吡氟草胺等（33）3,4-三氯三氟甲基苯制備三氟羧草醚、氟磺胺草醚、乙氧氟草醚及氟蟲腈（32）3-三氟甲基苯胺制備氟草隆、氟咯草酮、吡氟草胺等（327（34）2-氯-6-氟苯甲醛制備氟節(jié)胺（35）3,5-二硝基-4-氯三氟甲苯制備氟節(jié)胺、氟樂靈（34）2-氯-6-氟苯甲醛制備氟節(jié)胺（35）3,5-二硝基28（36）4-三氟甲氧基溴苯制備呋嘧醇（36）4-三氟甲氧基溴苯制備呋嘧醇29Ⅲ.新開發(fā)的含氟農(nóng)藥1.殺蟲劑（1）flonicamide（2）flubendiamide日本石原產(chǎn)業(yè)日本農(nóng)藥Ⅲ.新開發(fā)的含氟農(nóng)藥1.殺蟲劑（2）flubendiam30（3）cyflumetofen（OK-5101）日本大塚化學(xué)（4）metaflumizone日本農(nóng)藥（3）cyflumetofen（OK-5101）日本大塚化學(xué)31（5）pyrifluquinazon（NNI-0101）日本農(nóng)藥（6）bistrifluron（DBI-3204）韓國東寶（5）pyrifluquinazon（NNI-0101）日本32（7）nobiflumulon美國陶農(nóng)科（8）pyrafluprole（V3039）日本農(nóng)藥（7）nobiflumulon美國陶農(nóng)科（8）pyraflu33（9）pyriprole（V3086）日本農(nóng)藥（10）tralopyril（殺軟體動物）巴斯夫（9）pyriprole（V3086）日本農(nóng)藥（10）tra34（11）NI-30日本曹達(dá)（12）acetoprolu（RPA-115782）原羅納-普朗克（11）NI-30日本曹達(dá)（12）acetoprolu（RP352.殺菌劑（1）benthiavalicarb-isopropyl（2）amisulbrom日本組合化學(xué)日本日產(chǎn)化學(xué)2.殺菌劑（2）amisulbrom日本組合化學(xué)日本日產(chǎn)化36（3）penthiopyrad（MTF-753）日本三井化學(xué)（4）picoxystrobin先正達(dá)（3）penthiopyrad（MTF-753）日本三井化學(xué)37（5）flutianil日本大塚化學(xué)（6）isopyrazam先正達(dá)（5）flutianil日本大塚化學(xué)（6）isopyraza383.除草劑（1）tembotrione拜耳公司3.除草劑拜耳公司39（2）pyraclonil拜耳（3）penoxsulam陶農(nóng)科（2）pyraclonil拜耳（3）penoxsulam陶農(nóng)40（4）pyroxsulam陶農(nóng)科（5）metamifop韓國東部韓農(nóng)（4）pyroxsulam陶農(nóng)科（5）metamifop韓國41（6）pyrasuifotole拜耳公司（7）pyrimisulfan日本組合化學(xué)（6）pyrasuifotole拜耳公司（7）pyrimis42（8）flupoxam日本曹達(dá)（9）saflufenacil巴斯夫（8）flupoxam日本曹達(dá)（9）saflufenacil43（10）flusatosulfron韓國LG（11）bencazbazone拜耳（10）flusatosulfron韓國LG（11）benc44（10）pyroxasulfone日本組合化學(xué)（11）flufenpyr-ethyl日本住友化學(xué)（10）pyroxasulfone日本組合化學(xué)（11）flu45（12）AEF150944拜耳（13）isfencazbagone日本北興化學(xué)（12）AEF150944拜耳（13）isfencazba46近幾年共開發(fā)上市或即將上市的新農(nóng)藥化合物60個，內(nèi)含氟化合物35個，占60%左右，兼具雜環(huán)和含氟化合物30個，占50%近幾年共開發(fā)上市或即將上市的新農(nóng)藥化合物60個，內(nèi)含氟化合物47Ⅳ.新上市的含氟醫(yī)藥品（1）aprepitantMerck公司2003年上市止吐劑（2）emtricitabineGileadScieuces公司2003年上市抗病毒劑Ⅳ.新上市的含氟醫(yī)藥品（1）aprepitantMerck48（3）fosfluconagolePfizer公司2003年上市抗真菌劑（4）gemifloxacin甲基磺酸鹽LG生命科學(xué)公司，2003年上市治療病毒感染支氣管炎（3）fosfluconagolePfizer公司2003年49（5）lumiracoxib諾華公司2003年上市抗炎藥.用于關(guān)節(jié)炎等（6）pitavastatin鈣鹽AstraZeneca公司2003年上市高血脂治療藥（5）lumiracoxib諾華公司2003年上市抗炎藥.50（7）rosuvastatin鈣鹽AstraZeneca公司，2003年上市高血脂治療藥（8）cinacalcet鹽酸鹽Amgen；Kirim公司，2004年上市治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥（7）rosuvastatin鈣鹽AstraZeneca公51（9）clofarabineBioenvision公司2004年上市抗癌藥，治療孩子白血?。?0）posaconagoleSchezing-Plough公司，2005年上市抗真菌劑（9）clofarabineBioenvision公司20052（11）sorafenib對甲基苯磺酸鹽拜耳公司開發(fā)，2005年上市（12）tipranavir二鈉Phazmacia/BochringerIng開發(fā)2005年上市抗病毒劑（11）sorafenib對甲基苯磺酸鹽拜耳公司開發(fā)，2053（13）silodosin日本Kissei公司開發(fā)，2006年上市泌尿生殖系統(tǒng)用藥（14）sitagliptin磷酸鹽Merck公司，2006年上市Ⅱ型糖尿病治療藥（13）silodosin日本Kissei公司開發(fā)，200654（15）sunitinibmalatePfizer公司，2006年上市抗癌劑，治療消化道及腎臟癌（16）lubiprostoneSucamp公司，2007年上市消化系統(tǒng)用藥，治療慢性特發(fā)性便秘（15）sunitinibmalatePfizer公司，255（17）paliperidoneJohnson&Johnson公司開發(fā)2007年上市治療非定型抗精神?。?8）clevudineBukwang公司，2007年上市抗病毒藥，治療B型肝炎（17）paliperidoneJohnson&Johnso56（19）garenoxacin甲磺酸鹽富山化學(xué)、大正制藥公司，2007年上市抗菌藥，用于呼吸系統(tǒng)（20）lapatinib二對甲苯磺酸鹽GlaxoSmithKline公司2007年上市抗癌藥，用于轉(zhuǎn)移性乳房癌（19）garenoxacin甲磺酸鹽富山化學(xué)、大正制藥公57（21）maravirocPfizer公司，2007年上市HIV-1感染治療藥（22）nilotinib一水鹽酸鹽諾華公司，2007年上市抗癌藥，治療慢性骨髓性白血?。?1）maravirocPfizer公司，2007年上市58（23）raltegravir鉀鹽Merck公司，2007年上市HIV感染治療藥（24）rufinamideEisai/諾華公司，2007年上市抗癲癇藥（23）raltegravir鉀鹽Merck公司，200759在2003年至2007年共上市的80個合成醫(yī)藥品中，有24個含氟產(chǎn)品，占30%。在2003年至2007年共上市的80個合成醫(yī)藥品60Ⅴ.結(jié)語我國氟資源豐富，但品種較單一。大多為氟苯、三氟甲苯等苯基取代化合物。我國農(nóng)藥、醫(yī)藥最大競爭對手為印度，但其缺乏氟資源。此也是我國優(yōu)勢。Ⅴ.結(jié)語我國氟資源豐富，但品種較單一。大多為氟苯、三氟61應(yīng)大力開發(fā)各種含氟中間體，尤其重視含氟雜環(huán)化合物開發(fā)加強(qiáng)行業(yè)間合作，尤其是農(nóng)藥與醫(yī)藥之間的交流應(yīng)大力開發(fā)各種含氟中間體，尤其重視含氟雜環(huán)化合物開發(fā)62也應(yīng)注重含氟表面活性劑的開發(fā)也應(yīng)注重含氟表面活性劑的開發(fā)63謝謝！謝謝！64含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的新進(jìn)展張一賓（上海市農(nóng)藥研究所）含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的新進(jìn)展張一賓65目次Ⅰ.含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的特點(diǎn)Ⅱ.現(xiàn)有含氟農(nóng)藥產(chǎn)品的主要中間體Ⅲ.新的含氟農(nóng)藥Ⅳ.新上市的含氟醫(yī)藥品及其中間體Ⅴ.結(jié)語目次Ⅰ.含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的特點(diǎn)66Ⅰ.含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的特點(diǎn)由于氟原子的共價(jià)半徑僅為72A°，系鹵素元素中最小，在不帶電情況下，其體積只有氯原子的1/4，為碘原子的1/10。此可使較多的氟原子圍繞于與元素周圍，有利于反應(yīng)。Ⅰ.含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品的特點(diǎn)由于氟原子的共價(jià)半徑僅為72A°67氟原子的范德華半徑為1.35A°，僅為氫的1.13倍，與氫原子的范德華半徑十分接近，從而使其質(zhì)子偽似性十分高，很易“冒充”生物體必需的氫原子，由此可產(chǎn)生模擬效應(yīng)。氟原子的范德華半徑為1.35A°，僅為氫的1.13倍，與氫原68由于氟原子具有最大的電負(fù)性，進(jìn)入生物體后，會產(chǎn)生電子影響，提高活性，從而破壞害物的正常生理電子傳遞，進(jìn)而發(fā)揮藥效。由于氟原子具有最大的電負(fù)性，進(jìn)入生物體后，會產(chǎn)生電子影響，提69再有，單個氟原子的疏水性很弱，但當(dāng)同一碳原子同時存在幾個氟原子時，由于攜帶關(guān)系，使疏水性遠(yuǎn)高于碳水化合物。且這種親油性與一般親油性有質(zhì)的差別。這是由于結(jié)合狀態(tài)氟的外層電子群填充程為各種元素之最，不易受外界影響發(fā)生誘發(fā)，表現(xiàn)出很好的排斥性和離散性。由此提高了相溶性和表面活性再有，單個氟原子的疏水性很弱，但當(dāng)同一碳原子同時存在幾個氟原70通過滲透性的提高，可使活性成分更易被吸收、傳遞，從而起效。通過滲透性的提高，可使活性成分更易被吸收、傳遞，從而起效。71再則，由于C-F的鍵能很高（116Kcul/mol），從而使穩(wěn)定性很高，由此大大地提高了含氟化合物的生物活性，使目標(biāo)物的代謝受阻而發(fā)揮效果。再則，由于C-F的鍵能很高（116Kcul/mol），從而72科技人員根據(jù)氟的特點(diǎn)，並根據(jù)各種化合物結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)了不同用途及結(jié)構(gòu)的含氟農(nóng)藥和醫(yī)藥品。設(shè)斗的基團(tuán)也不斷擴(kuò)大，從F、CF3→-CHF2、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-SOCF3、-SCF2CHF2······科技人員根據(jù)氟的特點(diǎn)，並根據(jù)各種化合物結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)了不同用73Ⅱ.現(xiàn)有農(nóng)藥商品的主要中間體（1）Z-順式氯氟菊酸用于制備氟氯氰菊酯、七氟菊酯、聯(lián)苯菊酯等。它由1,1,1-三氟三氯乙烷制備（CCI3CF3）Ⅱ.現(xiàn)有農(nóng)藥商品的主要中間體（1）Z-順式氯氟菊酸用于制備74（2）2-[2-氯-4-（三氟甲基）苯胺基]-3-甲基丁酸（簡稱氟胺菊酸）制備氟胺氰菊酯（3）對三氟甲基苯胺制備胺氰菊酯、氟蟲腈、乙蟲清、丁烯氟蟲腈、氟幼脲等。（2）2-[2-氯-4-（三氟甲基）苯胺基]-3-甲基丁酸制75（4）3-苯氧基-4-氟苯甲醛制備氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、烴菊酯等該化合物由對氟苯甲醛制備：（4）3-苯氧基-4-氟苯甲醛制備氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、烴76（5）3-溴-4-氟苯甲醛制備氟氯氰菊酯（6）2,3,4,5-四氟-4-甲基芐醇制備七氟菊酯（5）3-溴-4-氟苯甲醛制備氟氯氰菊酯（6）2,3,4,577（7）2,3,5,6-四氟芐醇制備四氟苯菊酯（8）2,3,4,5,6-五氟芐醇制備五氟苯菊酯（7）2,3,5,6-四氟芐醇制備四氟苯菊酯（8）2,3,478（9）2,6-二氟苯甲酰基異氰酸酯制備氟鈴脲、除蟲脲、氟啶脲、虱螨脲等（10）2-氟-4-羥基苯胺制備氟蟲脲（9）2,6-二氟苯甲?；惽杷狨ブ苽浞忞濉⒊x脲、氟啶脲79（11）4-三氟甲氧基三氟乙氧基-5-氯苯胺制備氟酰脲（12）2,4-二氟-3,5-二氯硝基苯制備氟苯脲（伏蟲?。?1）4-三氟甲氧基三氟乙氧基-5-氯苯胺制備氟酰脲（1280（13）4-三氟甲氧基苯胺制備殺鈴脲（14）四氟乙烯制備氟鈴脲（13）4-三氟甲氧基苯胺制備殺鈴脲（14）四氟乙烯制備氟鈴81（15）2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺制備氟蟲腈、乙蟲清、丁烯氟蟲腈。由上述化合物進(jìn)而制苯肼（16）三氟甲基亞硫酰氯制備氟蟲腈（15）2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺制備氟蟲腈、乙蟲清、丁82（17）三氟乙酸酐制備溴蟲腈（18）4-（氯甲基）三氟甲基苯制備氟鼠靈（17）三氟乙酸酐制備溴蟲腈（18）4-（氯甲基）三氟甲基苯83（19）2-氯三氟甲基苯制溴鼠靈（20）鄰三氟甲基苯甲酸制備氟酰胺（F）（19）2-氯三氟甲基苯制溴鼠靈（20）鄰三氟甲基苯甲酸制備84（21）2,4′-二氟二苯酮制備粉唑醇（22）1-溴-4-氟苯制備氟硅唑（21）2,4′-二氟二苯酮制備粉唑醇（22）1-溴-4-氟85（23）2-氨基-5-氯-三氟甲苯制備氟菌唑（23）2-氨基-5-氯-三氟甲苯制備氟菌唑86（24）間三氟甲基三氯甲苯制備三氟苯唑（25）對氟苯甲酰氯制備氟嗎啉（24）間三氟甲基三氯甲苯制備三氟苯唑（25）對氟苯甲酰氯制87（26）4-氟-2′-氯苯酮制備苯嘧啶醇（27）對氯三氟甲苯制備氟樂靈、乙氧氟草醚、三氟羧草醚、氟磺胺草醚、乙羧氟草醚、乳氟禾草靈等（26）4-氟-2′-氯苯酮制備苯嘧啶醇（27）對氯三氟甲苯88（28）2-氯-5-三氟甲基吡啶制備吡氟禾草靈、氟吡氯禾靈、及殺蟲劑氟啶脲（29）2-氯-3-三氟甲基吡啶制備吡氟草胺等（28）2-氯-5-三氟甲基吡啶制備吡氟禾草靈、氟吡氯禾靈、89（30）4-氯-3-氟苯腈制備氰氟草酯（31）3-三氟甲基苯基異氰酸酯制備氟草?。?0）4-氯-3-氟苯腈制備氰氟草酯（31）3-三氟甲基苯90（32）3-三氟甲基苯胺制備氟草隆、氟咯草酮、吡氟草胺等（33）3,4-三氯三氟甲基苯制備三氟羧草醚、氟磺胺草醚、乙氧氟草醚及氟蟲腈（32）3-三氟甲基苯胺制備氟草隆、氟咯草酮、吡氟草胺等（391（34）2-氯-6-氟苯甲醛制備氟節(jié)胺（35）3,5-二硝基-4-氯三氟甲苯制備氟節(jié)胺、氟樂靈（34）2-氯-6-氟苯甲醛制備氟節(jié)胺（35）3,5-二硝基92（36）4-三氟甲氧基溴苯制備呋嘧醇（36）4-三氟甲氧基溴苯制備呋嘧醇93Ⅲ.新開發(fā)的含氟農(nóng)藥1.殺蟲劑（1）flonicamide（2）flubendiamide日本石原產(chǎn)業(yè)日本農(nóng)藥Ⅲ.新開發(fā)的含氟農(nóng)藥1.殺蟲劑（2）flubendiam94（3）cyflumetofen（OK-5101）日本大塚化學(xué)（4）metaflumizone日本農(nóng)藥（3）cyflumetofen（OK-5101）日本大塚化學(xué)95（5）pyrifluquinazon（NNI-0101）日本農(nóng)藥（6）bistrifluron（DBI-3204）韓國東寶（5）pyrifluquinazon（NNI-0101）日本96（7）nobiflumulon美國陶農(nóng)科（8）pyrafluprole（V3039）日本農(nóng)藥（7）nobiflumulon美國陶農(nóng)科（8）pyraflu97（9）pyriprole（V3086）日本農(nóng)藥（10）tralopyril（殺軟體動物）巴斯夫（9）pyriprole（V3086）日本農(nóng)藥（10）tra98（11）NI-30日本曹達(dá)（12）acetoprolu（RPA-115782）原羅納-普朗克（11）NI-30日本曹達(dá)（12）acetoprolu（RP992.殺菌劑（1）benthiavalicarb-isopropyl（2）amisulbrom日本組合化學(xué)日本日產(chǎn)化學(xué)2.殺菌劑（2）amisulbrom日本組合化學(xué)日本日產(chǎn)化100（3）penthiopyrad（MTF-753）日本三井化學(xué)（4）picoxystrobin先正達(dá)（3）penthiopyrad（MTF-753）日本三井化學(xué)101（5）flutianil日本大塚化學(xué)（6）isopyrazam先正達(dá)（5）flutianil日本大塚化學(xué)（6）isopyraza1023.除草劑（1）tembotrione拜耳公司3.除草劑拜耳公司103（2）pyraclonil拜耳（3）penoxsulam陶農(nóng)科（2）pyraclonil拜耳（3）penoxsulam陶農(nóng)104（4）pyroxsulam陶農(nóng)科（5）metamifop韓國東部韓農(nóng)（4）pyroxsulam陶農(nóng)科（5）metamifop韓國105（6）pyrasuifotole拜耳公司（7）pyrimisulfan日本組合化學(xué)（6）pyrasuifotole拜耳公司（7）pyrimis106（8）flupoxam日本曹達(dá)（9）saflufenacil巴斯夫（8）flupoxam日本曹達(dá)（9）saflufenacil107（10）flusatosulfron韓國LG（11）bencazbazone拜耳（10）flusatosulfron韓國LG（11）benc108（10）pyroxasulfone日本組合化學(xué)（11）flufenpyr-ethyl日本住友化學(xué)（10）pyroxasulfone日本組合化學(xué)（11）flu109（12）AEF150944拜耳（13）isfencazbagone日本北興化學(xué)（12）AEF150944拜耳（13）isfencazba110近幾年共開發(fā)上市或即將上市的新農(nóng)藥化合物60個，內(nèi)含氟化合物35個，占60%左右，兼具雜環(huán)和含氟化合物30個，占50%近幾年共開發(fā)上市或即將上市的新農(nóng)藥化合物60個，內(nèi)含氟化合物111Ⅳ.新上市的含氟醫(yī)藥品（1）aprepitantMerck公司2003年上市止吐劑（2）emtricitabineGileadScieuces公司2003年上市抗病毒劑Ⅳ.新上市的含氟醫(yī)藥品（1）aprepitantMerck112（3）fosfluconagolePfizer公司2003年上市抗真菌劑（4）gemifloxacin甲基磺酸鹽LG生命科學(xué)公司，2003年上市治療病毒感染支氣管炎（3）fosfluconagolePfizer公司2003年113（5）lumiracoxib諾華公司2003年上市抗炎藥.用于關(guān)節(jié)炎等（6）pitavastatin鈣鹽AstraZeneca公司2003年上市高血脂治療藥（5）lumiracoxib諾華公司2003年上市抗炎藥.114（7）rosuvastatin鈣鹽AstraZeneca公司，2003年上市高血脂治療藥（8）cinacalcet鹽酸鹽Amgen；Kirim公司，2004年上市治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥（7）rosuvastatin鈣鹽AstraZeneca公115（9）clofarabineBioenvision公司2004年上市抗癌藥，治療孩子白血?。?0）posaconagoleSchezing-Plough公司，2005年上市抗真菌劑（9）clofarabineBioenvision公司200116（11）sorafenib對甲基苯磺酸鹽拜耳公司開發(fā)，2005年上市（12）ti