抗糖尿病藥物-課件(同名721)

抗糖尿病藥物AntidiabeticAgents

糖尿病分類：胰島素依賴型糖尿病(Insulin－dependentdiabetesmellitus,IDDM,1型)非胰島素依賴型糖尿病(Noninsulin－dependentdiabetesmellitus,NIDDM,2型)特異型糖尿病抗糖尿病藥物AntidiabeticAgents

糖尿病分1抗糖尿病藥物：胰島素及類似物(InsuinandItsAnalogs)促胰島素分泌藥物(InsulinotropicAgents)胰島素增敏劑(Insulin-SensitizingAgents)α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-GlucosidaseInhibitors)二肽基肽酶－IV抑制劑(DPP-IVinhibitors)抗糖尿病藥物：胰島素及類似物(InsuinandIts2第一節(jié)胰島素及類似物

InsuinandItsAnalogs

1921年從牛胰腺中分離出牛胰島素1950年代確定了牛胰島素的分子結(jié)構(gòu)1965年，我國在世界上首次人工合成了結(jié)晶牛胰島素近年來可通過DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素第一節(jié)胰島素及類似物

InsuinandItsAn3胰島素類似物胰島素Aspart－速效胰島素Lispro－速效胰島素Glargine－長效胰島素Detemir－長效第二節(jié)促胰島素分泌藥物

InsulinotropicAgents磺酰脲類(Sulfonylureas)格列奈類(Glinides)胰島素類似物胰島素Aspart－速效第二節(jié)促胰島素分泌藥4作用機(jī)制：通過與胰島β細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制了細(xì)胞膜上ATP敏感性鉀離子通道，使β細(xì)胞內(nèi)的鉀離子濃度升高,細(xì)胞膜去極化，促使細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈣離子通道開放，細(xì)胞外的鈣離子順利進(jìn)入β細(xì)胞，從而促使胰島素分泌。作用機(jī)制：通過與胰島β細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制了細(xì)胞膜上A5磺酰脲類

Sulfonylureas先導(dǎo)物氨磺丁脲通式：磺酰脲類

Sulfonylureas6代表藥物格列本脲Glibenclamide（優(yōu)降糖）格列吡嗪Glipizide（美吡達(dá)）代表藥物格列本脲7格列美脲

Glimepiride 亞莫利格列齊特

Gliclazide 達(dá)美康格列美脲8格列美脲的合成：格列美脲的合成：9格列奈類

Glinides先導(dǎo)物Meglitinide

格列奈類

Glinides10代表藥物瑞格列奈

Repaglinide那格列奈

代表藥物瑞格列奈11米格列奈Mitiglinide米格列奈Mitiglinide12瑞格列奈的合成：瑞格列奈的合成：13抗糖尿病藥物-課件(同名721)14那格列奈的合成：那格列奈的合成：15米格列奈的合成：米格列奈的合成：16第三節(jié)胰島素增敏劑

Insulin-SensitizingAgents

雙胍類(Biguanides)噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones)第三節(jié)胰島素增敏劑

Insulin-Sensitizin17雙胍類

Biguanides作用機(jī)制：促進(jìn)外周組織對葡萄糖的利用，減少葡萄糖的吸收。代表藥物：二甲雙胍Metformin雙胍類

Biguanides作用機(jī)制：促進(jìn)外周組織對葡萄糖18噻唑烷二酮類

Thiazolidinediones作用機(jī)制：通過激活過氧化物酶體增殖活化γ型受體(PPAR-γ)，調(diào)節(jié)某些胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，增加了胰島素的敏感性并改善外周組織對胰島素的抵抗，糾正血糖和脂質(zhì)異常而降低血糖。噻唑烷二酮類

Thiazolidinediones作用機(jī)19代表藥物：羅格列酮

Rosiglitazone

吡格列酮

Pioglitazone代表藥物：羅格列酮20羅格列酮的合成：羅格列酮的合成：21吡格列酮的合成：吡格列酮的合成：22非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：代表化合物：JTT501JTP20993非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：代表化合物：23第四節(jié)α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-GlucosidaseInhibitors

作用機(jī)制：

可逆性抑制α-葡萄糖苷酶，延遲多糖和雙糖轉(zhuǎn)化為可吸收的單糖，減輕餐后血糖的升高。第四節(jié)α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-Glucosidase24代表藥物：阿卡波糖 Acarbose

拜糖平

米格列醇

Miglitol代表藥物：阿卡波糖米格列醇25第五節(jié)二肽基肽酶－IV抑制劑

Dipeptidepeptidase-IVinhibitors

(DPP-IVinhibitors)作用機(jī)制：抑制DPP-IV酶的活性，提高體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的水平，GLP-1能夠增加胰島素的生物合成及分泌、刺激細(xì)胞增生和再生、抑制細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療糖尿病之目的。第五節(jié)二肽基肽酶－IV抑制劑

Dipeptidepep26腸降血糖素(incretin)腸道分泌的“化學(xué)興奮劑”，能夠刺激胰腺分泌胰島素。主要有兩種：胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1,

GLP-1)葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)與GIP相比，GLP-1除了能促進(jìn)胰島素分泌外，在血糖調(diào)控方面還具有其它重要的作用。腸降血糖素(incretin)腸道分泌的“化學(xué)興奮劑”，能夠27GLP-1的失活研究發(fā)現(xiàn)GLP-1體內(nèi)的t1/2非常短，只有幾分鐘，GLP-1從小腸上皮細(xì)胞分泌后到達(dá)肝臟只有1/4的活性形式存在，只有大約10%的活性GLP-1能夠進(jìn)入到體循環(huán)參與糖代謝，大部分GLP-1被一種叫二肽基肽酶-IV的蛋白質(zhì)水解酶水解失活。GLP-1的失活研究發(fā)現(xiàn)GLP-1體內(nèi)的t1/2非常短，只28以GLP-1為靶點，設(shè)計降糖藥物GLP-1類似物天然或者人工合成的GLP-1多肽類似物需注射給藥Exenatide(AmylinandLily,2005年上市)Liraglutide(NovoNordisk公司，臨床III期

DPP-IV小分子抑制劑通過抑制DPP-IV的活性，使之無法水解GLP-1，因而提高GLP-1水平，GLP-1促使胰腺分泌胰島素，達(dá)到降低血糖的目的以GLP-1為靶點，設(shè)計降糖藥物GLP-1類似物天然或者人工29DPP-IV抑制劑代表化合物：Merck,今年上市諾華，III期臨床施貴寶，III期臨床DPP-IV抑制劑代表化合物：Merck,今年上市諾華，30抗糖尿病藥物AntidiabeticAgents

糖尿病分類：胰島素依賴型糖尿病(Insulin－dependentdiabetesmellitus,IDDM,1型)非胰島素依賴型糖尿病(Noninsulin－dependentdiabetesmellitus,NIDDM,2型)特異型糖尿病抗糖尿病藥物AntidiabeticAgents

糖尿病分31抗糖尿病藥物：胰島素及類似物(InsuinandItsAnalogs)促胰島素分泌藥物(InsulinotropicAgents)胰島素增敏劑(Insulin-SensitizingAgents)α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-GlucosidaseInhibitors)二肽基肽酶－IV抑制劑(DPP-IVinhibitors)抗糖尿病藥物：胰島素及類似物(InsuinandIts32第一節(jié)胰島素及類似物

InsuinandItsAnalogs

1921年從牛胰腺中分離出牛胰島素1950年代確定了牛胰島素的分子結(jié)構(gòu)1965年，我國在世界上首次人工合成了結(jié)晶牛胰島素近年來可通過DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素第一節(jié)胰島素及類似物

InsuinandItsAn33胰島素類似物胰島素Aspart－速效胰島素Lispro－速效胰島素Glargine－長效胰島素Detemir－長效第二節(jié)促胰島素分泌藥物

InsulinotropicAgents磺酰脲類(Sulfonylureas)格列奈類(Glinides)胰島素類似物胰島素Aspart－速效第二節(jié)促胰島素分泌藥34作用機(jī)制：通過與胰島β細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制了細(xì)胞膜上ATP敏感性鉀離子通道，使β細(xì)胞內(nèi)的鉀離子濃度升高,細(xì)胞膜去極化，促使細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈣離子通道開放，細(xì)胞外的鈣離子順利進(jìn)入β細(xì)胞，從而促使胰島素分泌。作用機(jī)制：通過與胰島β細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制了細(xì)胞膜上A35磺酰脲類

Sulfonylureas先導(dǎo)物氨磺丁脲通式：磺酰脲類

Sulfonylureas36代表藥物格列本脲Glibenclamide（優(yōu)降糖）格列吡嗪Glipizide（美吡達(dá)）代表藥物格列本脲37格列美脲

Glimepiride 亞莫利格列齊特

Gliclazide 達(dá)美康格列美脲38格列美脲的合成：格列美脲的合成：39格列奈類

Glinides先導(dǎo)物Meglitinide

格列奈類

Glinides40代表藥物瑞格列奈

Repaglinide那格列奈

代表藥物瑞格列奈41米格列奈Mitiglinide米格列奈Mitiglinide42瑞格列奈的合成：瑞格列奈的合成：43抗糖尿病藥物-課件(同名721)44那格列奈的合成：那格列奈的合成：45米格列奈的合成：米格列奈的合成：46第三節(jié)胰島素增敏劑

Insulin-SensitizingAgents

雙胍類(Biguanides)噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones)第三節(jié)胰島素增敏劑

Insulin-Sensitizin47雙胍類

Biguanides作用機(jī)制：促進(jìn)外周組織對葡萄糖的利用，減少葡萄糖的吸收。代表藥物：二甲雙胍Metformin雙胍類

Biguanides作用機(jī)制：促進(jìn)外周組織對葡萄糖48噻唑烷二酮類

Thiazolidinediones作用機(jī)制：通過激活過氧化物酶體增殖活化γ型受體(PPAR-γ)，調(diào)節(jié)某些胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，增加了胰島素的敏感性并改善外周組織對胰島素的抵抗，糾正血糖和脂質(zhì)異常而降低血糖。噻唑烷二酮類

Thiazolidinediones作用機(jī)49代表藥物：羅格列酮

Rosiglitazone

吡格列酮

Pioglitazone代表藥物：羅格列酮50羅格列酮的合成：羅格列酮的合成：51吡格列酮的合成：吡格列酮的合成：52非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：代表化合物：JTT501JTP20993非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：代表化合物：53第四節(jié)α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-GlucosidaseInhibitors

作用機(jī)制：

可逆性抑制α-葡萄糖苷酶，延遲多糖和雙糖轉(zhuǎn)化為可吸收的單糖，減輕餐后血糖的升高。第四節(jié)α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-Glucosidase54代表藥物：阿卡波糖 Acarbose

拜糖平

米格列醇

Miglitol代表藥物：阿卡波糖米格列醇55第五節(jié)二肽基肽酶－IV抑制劑

Dipeptidepeptidase-IVinhibitors

(DPP-IVinhibitors)作用機(jī)制：抑制DPP-IV酶的活性，提高體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的水平，GLP-1能夠增加胰島素的生物合成及分泌、刺激細(xì)胞增生和再生、抑制細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療糖尿病之目的。第五節(jié)二肽基肽酶－IV抑制劑

Dipeptidepep56腸降血糖素(incretin)腸道分泌的“化學(xué)興奮劑”，能夠刺激胰腺分泌胰島素。主要有兩種：胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1,

GLP-1)葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(glucose-dependentinsulinotropicpolype