無菌藥品生產(chǎn)

無菌藥品

制造過程控制2004.9.27北京北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制目的評(píng)價(jià)無菌藥品生產(chǎn)中最基本的GMP要求評(píng)價(jià)與無菌藥品生產(chǎn)相關(guān)的活動(dòng)及空氣級(jí)別評(píng)價(jià)不同類型的滅菌方法評(píng)價(jià)在無菌藥品生產(chǎn)中質(zhì)量保證的有關(guān)內(nèi)容分析當(dāng)前國(guó)內(nèi)在無菌藥品控制方面普遍存在的問題本PPT僅介紹當(dāng)前國(guó)際GMP對(duì)無菌藥品生產(chǎn)的最基本要求，企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定相當(dāng)于或高于此規(guī)定的控制方法北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制主要內(nèi)容無菌藥品基本的GMP要求無菌藥品公用設(shè)施及驗(yàn)證工藝過程要求及驗(yàn)證環(huán)境控制人員衛(wèi)生及設(shè)施潔凈區(qū)管制消毒滅菌方法及驗(yàn)證質(zhì)量控制方法北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制無菌藥品的類型

最終滅菌制備、分裝和滅菌過濾除菌無菌制備北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制無菌藥品的GMP要求比普通的合成反應(yīng)有額外的要求降低污染方面有特殊的要求微生物顆粒物質(zhì)熱原（內(nèi)毒素）北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制總的要求潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)進(jìn)口應(yīng)有氣鎖人員物品不同操作應(yīng)有分離的區(qū)域組分的制備產(chǎn)品的制備分裝等潔凈度水平過濾的空氣北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制總的要求(續(xù))空氣級(jí)別（A,B,C,D）層流:空氣速度(垂直流／水平層流)換氣次數(shù)空氣取樣與標(biāo)準(zhǔn)的符合性工作狀態(tài)和環(huán)境屏蔽技術(shù)和自動(dòng)化技術(shù)北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制無菌制備最終滅菌制備:GradeC:制后進(jìn)行過濾或滅菌GradeD:密閉的容器GradeA:注射劑的分裝(GradeCenvironment)GradeC:藥膏，懸浮劑的分裝etc北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制不同區(qū)域潔凈級(jí)別表示方法北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制造過程控制名詞解釋靜態(tài)條件（atrest)：完整足夠的設(shè)施、設(shè)備已經(jīng)安裝完畢，但沒有操作人員在現(xiàn)場(chǎng)，現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境測(cè)試人員通常不應(yīng)超過2人動(dòng)態(tài)條件（inoperation)：潔凈區(qū)處于規(guī)定好的操作狀態(tài)下，有一定數(shù)量的人員和操作活動(dòng)。每一個(gè)潔凈區(qū)應(yīng)定義他的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)狀況北京賽諾國(guó)康醫(yī)藥科技有限公司無菌藥品制制造過程控控制空氣級(jí)別（（FDA））潔凈區(qū)級(jí)別ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)（cfu/m3)沉降菌行動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)（4h,90mm,cfu/m3)10053,5201b1b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制注釋釋所有的微生生物標(biāo)準(zhǔn)可可以根據(jù)需需要進(jìn)行調(diào)調(diào)整a:所有有的級(jí)別是是根據(jù)在動(dòng)動(dòng)態(tài)條件下下測(cè)定的結(jié)結(jié)果進(jìn)行計(jì)計(jì)算的b:從從百級(jí)區(qū)取取樣通常不不應(yīng)有微生生物檢出北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制空氣級(jí)別（（歐盟）靜態(tài)(b)操作狀態(tài)下（b)Grade最多允許的塵埃粒子數(shù)（a)0.5微米(d)5微米0.5微米(d)5微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C?3500002000350000020000D?350000020000未定義(f)未定義(f)北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制注釋釋a:粒子子測(cè)量應(yīng)使使用粒子計(jì)計(jì)數(shù)器進(jìn)行行測(cè)量，對(duì)對(duì)于A級(jí)區(qū)區(qū)域應(yīng)使用用連續(xù)的測(cè)測(cè)試系統(tǒng)進(jìn)進(jìn)行檢測(cè)，，并推薦使使用B級(jí)區(qū)區(qū)作為環(huán)境境。例行監(jiān)監(jiān)測(cè)對(duì)于A、B級(jí)區(qū)區(qū)總的取樣樣容積應(yīng)不不少于1立立方米，C級(jí)區(qū)最好好也執(zhí)行這這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。。b:靜態(tài)態(tài)條件應(yīng)在在自凈15-20分分鐘進(jìn)行測(cè)測(cè)試才有效效。當(dāng)有大大量粉塵產(chǎn)產(chǎn)生時(shí)動(dòng)態(tài)態(tài)條件下超超過標(biāo)準(zhǔn)是是可以接受受的。C:為了了達(dá)到A、、B、C空空氣級(jí)別，，根據(jù)房間間的大小及及房間內(nèi)設(shè)設(shè)備和人員員的數(shù)量保保證相關(guān)的的換氣次數(shù)數(shù)是必要的的，空氣系系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過過適當(dāng)?shù)慕K終端過濾（（HEPA）進(jìn)行處處理d:設(shè)定定的靜態(tài)和和動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)是和EN/ISO14644-4相關(guān)的e:這這些些區(qū)區(qū)域域希希望望大大于于0。。5微微米米的的粒粒子子完完全全不不存存在在，，考考慮慮到到統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)的的原原因因，，設(shè)設(shè)定定為為1個(gè)個(gè)/立立方方米米。。進(jìn)進(jìn)行行潔潔凈凈區(qū)區(qū)驗(yàn)驗(yàn)證證時(shí)時(shí)應(yīng)應(yīng)達(dá)達(dá)到到規(guī)規(guī)定定的的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。。北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制潔凈凈級(jí)級(jí)別別定定義義（（WHO））北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制最終終滅滅菌菌藥藥品品的的生生產(chǎn)產(chǎn)北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制無菌菌制制備備的的生生產(chǎn)產(chǎn)通過過過過濾濾除除菌菌起始始原原料料的的處處理理GradeCGradeD:密閉閉化化的的容容器器無菌菌過過濾濾后后進(jìn)進(jìn)入入容容器器中中:ClassA(inClassBenvironment)orClassB(inClassCenvironment)北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制除菌菌過過濾濾的的產(chǎn)產(chǎn)品品北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制無菌菌原原料料得得到到無無菌菌品品北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制無菌菌制制備備無菌菌制備備物料料的的處處理理所有有的的工工藝藝A級(jí)潔潔凈凈區(qū)區(qū)處處在在B級(jí)下下或或者者B級(jí)處在在C級(jí)環(huán)環(huán)境境中中北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制潔凈凈區(qū)區(qū)級(jí)級(jí)別別A級(jí)級(jí)：：高高風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)操操作作的的區(qū)區(qū)域域，，比比如如：：分分裝裝區(qū)區(qū)，，膠膠塞塞封封蓋蓋區(qū)區(qū)，，開開瓶瓶區(qū)區(qū)，，無無菌菌連連接接。。通通常常應(yīng)應(yīng)有有均均勻勻風(fēng)風(fēng)速速的的層層流流空空氣氣提提供供，，對(duì)對(duì)工工作作臺(tái)臺(tái)面面的的風(fēng)風(fēng)速速應(yīng)應(yīng)有有要要求求。。維維護(hù)護(hù)保保養(yǎng)養(yǎng)應(yīng)應(yīng)被被描描述述和和記記錄錄。。非非單單向向流流和和較較低低的的風(fēng)風(fēng)速速可可以以用用在在密密閉閉的的隔隔離離器器和和手手套套箱箱中中。。B級(jí)級(jí)：：無無菌菌的的制制備備和和分分裝裝，，作作為為A級(jí)級(jí)的的背背景景區(qū)區(qū)域域。。C級(jí)級(jí)和和D級(jí)級(jí)：：無無菌菌產(chǎn)產(chǎn)品品中中非非關(guān)關(guān)鍵鍵階階段段的的操操作作。。北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制基本條件設(shè)計(jì)避免多余的進(jìn)進(jìn)口潔凈區(qū)平滑,密封,完整的表面可以進(jìn)行清潔潔沒有不潔凈的的墻壁凹陷，，突出物，小小廚或設(shè)備沒有推拉門天花板管道水池和地漏北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制前提條件更衣室應(yīng)有氣鎖足夠經(jīng)過過濾濾的空氣進(jìn)出口最好分分離洗手設(shè)施聯(lián)鎖系統(tǒng)聲光報(bào)警系統(tǒng)統(tǒng)北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制交叉污染的避避免－I隔離的區(qū)域通風(fēng)系統(tǒng)和氣氣鎖衣服密閉的工藝系系統(tǒng)清潔和降低污污染北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制交叉污染的避避免－II隔離的區(qū)域和和設(shè)施應(yīng)用于于：活疫苗和其他他生物類物品品青霉素類產(chǎn)品品不同階段的工工藝過程北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制交叉污染的避避免－III通風(fēng)系統(tǒng)和氣氣鎖通風(fēng)系統(tǒng)的設(shè)設(shè)計(jì)進(jìn)入潔凈區(qū)的的空氣應(yīng)經(jīng)過過過濾壓力的不同和和空氣的排除除氣鎖氣流模式和設(shè)設(shè)備的設(shè)計(jì)空氣的再循環(huán)環(huán)北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制交叉污染的避避免－IV衣服保護(hù)操作人員員和產(chǎn)品高致敏性的產(chǎn)產(chǎn)品或特殊風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品-需要特殊的保保護(hù)服裝人員不應(yīng)該在在生產(chǎn)不同產(chǎn)產(chǎn)品的不同區(qū)區(qū)域間進(jìn)行移移動(dòng)外衣應(yīng)進(jìn)行清清潔北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制交叉污染的避避免－V密閉的工藝處處理系統(tǒng)比如:全密閉的水純純化系統(tǒng)貯罐上安裝適適宜的過濾系系統(tǒng)-沒有可移動(dòng)的的蓋子清洗困難的區(qū)區(qū)域,有時(shí)使用在線線清洗（CIP）北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制交叉污染的避避免－VI清洗／清潔和和去除污染除去污物的程程序除去所有的化化學(xué)清洗劑殘殘留或消毒劑劑殘留必須除去或降降低微生物北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–I工作流程通過設(shè)計(jì)避免免潛在的污染染進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)應(yīng)限制制未經(jīng)授權(quán)的的人進(jìn)入直接操作人員員,質(zhì)量人員,倉(cāng)儲(chǔ)人員,維護(hù)保養(yǎng)人員員清潔人員區(qū)域越關(guān)鍵，，人員應(yīng)越少少北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–II同時(shí)發(fā)生的操操作在共同的通風(fēng)風(fēng)系統(tǒng)下，在在不同的區(qū)域域生產(chǎn)不同的的產(chǎn)品是禁止止的在具有足夠的的物理隔離情情況下，在包包裝間內(nèi)對(duì)不不同的產(chǎn)品執(zhí)執(zhí)行第二層包包裝是允許的的北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–III清場(chǎng)檢查過程檢查前批所有的文文件和物料應(yīng)應(yīng)被移去所有的裝置和和設(shè)備應(yīng)被清清潔并有適當(dāng)當(dāng)?shù)臓顟B(tài)表示示清場(chǎng)檢查單的的使用北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制衛(wèi)生設(shè)施–IV清場(chǎng)檢查（續(xù)續(xù)）清場(chǎng)應(yīng)有兩個(gè)個(gè)人執(zhí)行同種產(chǎn)品不同同批，所有的的檢查有生產(chǎn)產(chǎn)人員執(zhí)行是是允許的對(duì)于產(chǎn)品改變變，應(yīng)有第二二個(gè)質(zhì)量人員員進(jìn)行檢查所有的檢查應(yīng)應(yīng)根據(jù)書面的的SOP，并且檢查查結(jié)果應(yīng)記記錄在批生生產(chǎn)文件中中北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制衛(wèi)生設(shè)施–V清洗和清洗洗驗(yàn)證清洗的程度度根據(jù)是否否有同品種種連續(xù)的批批次進(jìn)行生生產(chǎn)或是生生產(chǎn)不同的的產(chǎn)品檢查清洗劑劑是否完全全被去除如果可能，，單獨(dú)使用用熱水進(jìn)行行清洗所有的清洗洗和消毒溶溶液應(yīng)仔細(xì)細(xì)制備并規(guī)規(guī)定失效期期最終使用用純化水水或注射射用水進(jìn)進(jìn)行漂洗洗(對(duì)于無菌菌產(chǎn)品））整個(gè)過程程記錄應(yīng)應(yīng)被保存存北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制衛(wèi)生設(shè)施施–VI水系統(tǒng)水系統(tǒng)的的監(jiān)控項(xiàng)項(xiàng)目，監(jiān)監(jiān)測(cè)及測(cè)測(cè)試方法法水是大部部分產(chǎn)品品中主要要的要素素水純化系系統(tǒng)的清清潔和消消毒的SOP應(yīng)包括分分配管路路重新使用用前消毒毒劑的去去除和驗(yàn)驗(yàn)證北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制衛(wèi)生設(shè)施施–VII維護(hù)保養(yǎng)養(yǎng)和維修修生產(chǎn)區(qū)中中不可避避免的活活動(dòng)應(yīng)確認(rèn)對(duì)對(duì)產(chǎn)品沒沒有污染染的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)所有計(jì)劃劃性的維維護(hù)保養(yǎng)養(yǎng)不應(yīng)該該超出正正常的操操作時(shí)間間在工作區(qū)區(qū)緊急的的維修工工作后，，再次生生產(chǎn)前，，應(yīng)進(jìn)行行全面的的清潔和和消毒應(yīng)有質(zhì)量人人員進(jìn)行清清場(chǎng)北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制潔凈區(qū)消毒毒潔凈區(qū)頻率SOP消毒劑周期性替換監(jiān)測(cè)微生物物污染稀釋、貯存存和傳送系系統(tǒng)Fumigation監(jiān)測(cè)影響消毒效效果的幾個(gè)個(gè)因素：PH值、溫度、、濕度、使使用稀釋劑劑性質(zhì)、濃濃度、有機(jī)機(jī)物的存在在、接觸時(shí)時(shí)間等微生物和粒粒子污染北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制消毒劑和和消毒的的誤解澄澄清（誤）大多數(shù)消消毒劑可可殺死孢孢子（正）化化學(xué)殺孢孢劑不屬屬于常規(guī)規(guī)消毒劑劑（誤）化化學(xué)溶液液的消毒毒效果僅僅取決于于其濃度度（正）在在適當(dāng)條條件下采采用有效效的濃度度和特定定的時(shí)間間才產(chǎn)生生效果。。溶液的的PH值值對(duì)化學(xué)學(xué)消毒劑劑極為重重要。許許多消毒毒劑有機(jī)機(jī)性越弱弱，其效效果越好好。（誤）消消毒劑““外觀是是清潔的的，他就就應(yīng)該是是清潔的的”（正）從從微生物物學(xué)觀點(diǎn)點(diǎn)來看，，肉眼辨辨別不是是評(píng)估消消毒規(guī)程程的可靠靠方法（誤）把把化學(xué)消消毒劑潑潑灑在表表面是一一個(gè)有效效地消毒毒方式（正）必必須有足足夠的接接觸時(shí)間間、濃度度、溫度度、pH、接觸觸時(shí)間和和其他因因素（誤）消消毒劑是是無菌的的（正）孢孢子能在在乙醇中中存活多多年，季季銨溶液液存在很很大的污污染（誤）消消毒劑的的實(shí)驗(yàn)室室評(píng)估是是不可靠靠的（正）如如果采用用適當(dāng)?shù)牡膶?duì)照和和謹(jǐn)慎考考慮，實(shí)實(shí)驗(yàn)室評(píng)評(píng)估是有有意義的的北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制理想消毒毒劑的特特點(diǎn)能廣譜的的殺滅微微生物對(duì)人體無無毒無腐蝕性性，對(duì)設(shè)設(shè)備無污污染具有洗滌滌劑作用用具有穩(wěn)定定性作用迅速速不因有機(jī)機(jī)物的存存在而失失去活性性產(chǎn)生所期期望的后后效作用用廉價(jià)北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制消毒劑的的選擇所要處理理的表面面特點(diǎn)（（材質(zhì)、、平滑、、多孔、、粗糙））產(chǎn)品殘余余物的類類型和數(shù)數(shù)量使用消毒毒劑的方方法（噴噴灑、煙煙霧、浸浸潤(rùn)法））消毒劑與與被消毒毒區(qū)域的的接觸時(shí)時(shí)間溫度、PH產(chǎn)品是否否與被處處理的表表面相接接觸消毒劑殘殘留存在在的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制影響消毒毒劑評(píng)估估的因素素菌種接種培養(yǎng)基的的組份測(cè)試基質(zhì)質(zhì)的溫度度和培養(yǎng)養(yǎng)溫度接觸時(shí)間間基質(zhì)的PH中和劑的的挑選滲透壓表面張力力回收技術(shù)術(shù)樣品的多多少基質(zhì)的性性質(zhì)在表面試試驗(yàn)方法法中的表表面類型型和干燥燥技術(shù)北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制消毒系統(tǒng)統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室確確定驗(yàn)證用菌菌種驗(yàn)證方法法保留時(shí)間間的建立立消毒劑無無菌水平平的保證證消毒劑的的輸送系系統(tǒng)消毒劑殘殘留的去去除北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制如何使消消毒劑能能對(duì)微生生物進(jìn)行行有效控控制控制空氣氣和水的的質(zhì)量，，在稀釋釋消毒劑劑時(shí)只使使用注射射用水確認(rèn)用于于配置稀稀釋液的的每批化化學(xué)試劑劑原液的的微生物物濃度在設(shè)備使使用后作作徹底清清潔，在在使用后后對(duì)設(shè)備備作徹底底的消毒毒應(yīng)把環(huán)境境分離菌菌列入周周期性的的挑戰(zhàn)性性試驗(yàn)的的范疇輪流使使用不不同的的化學(xué)學(xué)消毒毒劑在使用用消毒毒劑后后，只只能使使用去去除污污染后后的毛毛巾揩揩拭表表面北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制如何使消毒劑劑能對(duì)微生物物進(jìn)行有效控控制為接接受受過過培培訓(xùn)訓(xùn)而而信信得得過過的的人人員員制制定定培培訓(xùn)訓(xùn)責(zé)責(zé)任任。。要要讓讓他他們們知知道道，，要要做做什什么么，，如如何何做做，，并并懂懂得得為為什什么么必必須須實(shí)實(shí)施施該該規(guī)規(guī)程程的的要要點(diǎn)點(diǎn)強(qiáng)化化物物料料輸輸送送傳傳遞遞途途徑徑的的有有關(guān)關(guān)規(guī)規(guī)定定制定定一一個(gè)個(gè)行行動(dòng)動(dòng)計(jì)計(jì)劃劃應(yīng)應(yīng)對(duì)對(duì)一一旦旦發(fā)發(fā)生生的的異異常常情情況況用文件清楚楚的規(guī)定消消毒劑的配配制、測(cè)試試、使用和和糾正措施施實(shí)施適當(dāng)?shù)牡目刂埔韵竞蠛笤傥廴镜牡陌l(fā)生得到供應(yīng)商商對(duì)產(chǎn)品的的書面描述述使用稀釋液液一旦在化化學(xué)和微生生物方面進(jìn)進(jìn)行了驗(yàn)證證，應(yīng)該而而且必須用用書面來規(guī)規(guī)定使用稀稀釋液的配配置方法北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制人員員室外更衣與空氣級(jí)別別適應(yīng)GradeD頭發(fā)，胡須須和工作鞋鞋GradeC頭發(fā)和胡須須衣服包裹手手腕和脖頸頸沒有纖維產(chǎn)產(chǎn)生GradeB面罩和手套套衣服的清洗洗和更換北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制人員衛(wèi)生–I健康檢查直接接觸藥藥品新進(jìn)廠廠人員，之之后定期檢檢查培訓(xùn)–檢查新操作人員員的培訓(xùn)，，包括基本本的人員衛(wèi)衛(wèi)生知識(shí)培培訓(xùn)書面的程程序-進(jìn)入生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)之前前應(yīng)洗手手在更換房房間時(shí)應(yīng)應(yīng)加強(qiáng)洗洗手北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制人員衛(wèi)生生–II疾病患有疾病病或有開開放性傷傷后的人人員不應(yīng)應(yīng)處置起起始原料料，中間間體或最最終產(chǎn)品品不利情況況操作人員員培訓(xùn)應(yīng)應(yīng)認(rèn)識(shí)到到風(fēng)險(xiǎn)的的存在自動(dòng)的將將自己的的疾病報(bào)報(bào)告給該該區(qū)域管管理人員員北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制人員衛(wèi)生生–III產(chǎn)品和人人員之間間的接觸觸避免直接接接觸如果直接接接觸是是不可避避免的，，應(yīng)戴手手套檢查手套套的消毒毒效果及及密封性性北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制人員衛(wèi)生生–IV衣服和更更衣設(shè)施施檢查更衣衣設(shè)施(洗手，毛毛巾或熱熱空氣烘烘干機(jī))檢查是否否用過的的衣服在在等待清清洗時(shí)貯貯存在隔隔離密閉閉的容器器內(nèi)潔凈區(qū)衣衣服的洗洗燙必須須有SOP并在適當(dāng)當(dāng)?shù)脑O(shè)施施內(nèi)用于無菌菌區(qū)的衣衣服的滅滅菌和貯貯存程序序北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制更衣程程序驗(yàn)驗(yàn)證驗(yàn)證目目的驗(yàn)證方方法取樣方方法再驗(yàn)證證北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制人員衛(wèi)衛(wèi)生–V吸煙，，飲食食和飲飲水區(qū)區(qū)不應(yīng)應(yīng)允許許在任任何生生產(chǎn)區(qū)區(qū)內(nèi)進(jìn)進(jìn)行，，包括括實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室和和貯存存區(qū)零食應(yīng)應(yīng)被禁禁止在廠區(qū)區(qū)內(nèi)不不應(yīng)值值有樹樹木休息和和飲水水區(qū)應(yīng)應(yīng)和生生產(chǎn)區(qū)區(qū)相分分離盥洗室室不應(yīng)應(yīng)該在在生產(chǎn)產(chǎn)或貯貯存區(qū)區(qū)內(nèi)直直接開開口北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制人員員潔凈區(qū)區(qū)內(nèi)人人員數(shù)數(shù)量應(yīng)應(yīng)最少少無菌的工藝藝過程程檢查和和控制制定期的的培訓(xùn)訓(xùn)制造過程manufacture衛(wèi)生微生物物外部人人員動(dòng)物組組織和和微生生物培培養(yǎng)北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制人員員衛(wèi)生和潔凈凈度污染物物健康檢查SOPs:更衣和清潔潔首飾和和化妝妝品北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制公用設(shè)設(shè)備設(shè)設(shè)施空調(diào)系系統(tǒng):(HVAC)正壓條條件下過濾濾空氣氣的產(chǎn)產(chǎn)生和和供應(yīng)應(yīng)氣流模式空氣提供失失敗壓差監(jiān)控和和記錄錄傳送帶帶有效地地設(shè)備滅滅菌維護(hù)保養(yǎng)和和維修修計(jì)劃性的維維護(hù)，，驗(yàn)證證和監(jiān)監(jiān)測(cè)水處理理設(shè)備北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制空調(diào)系系統(tǒng)驗(yàn)驗(yàn)證安裝確確認(rèn)操作確確認(rèn)性能確確認(rèn)驗(yàn)證項(xiàng)項(xiàng)目:風(fēng)量量、風(fēng)風(fēng)壓、、風(fēng)速速、氣氣流流流型、、過濾濾器（（HEPA）完完整性性測(cè)試試、溫溫濕度度、塵塵埃粒粒子、、沉降降菌、、浮游游菌、、表面面微生生物取樣方方法北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制環(huán)境監(jiān)監(jiān)測(cè)進(jìn)入潔潔凈區(qū)區(qū)的空空氣通通過HEPA進(jìn)進(jìn)行過過濾，，并處處于正正壓關(guān)鍵區(qū)區(qū)域的的空氣氣在操操作面面應(yīng)是是層流流，風(fēng)風(fēng)速應(yīng)應(yīng)在操操作面面滿足足要求求操作區(qū)區(qū)域空空氣級(jí)級(jí)別的的劃分分HEPA的的效率率測(cè)試試完整性性測(cè)試試執(zhí)行行的周周期，，測(cè)試試方法法；過過濾器器風(fēng)速速的再再確認(rèn)認(rèn)北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制環(huán)境境監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)–I中國(guó)國(guó)GMP和美美國(guó)國(guó)、、歐歐洲洲GMP區(qū)別別最最大大的的地地方方之之一一沉降菌、浮浮游菌表面人員取樣方法，，取樣的體體積、時(shí)間間，靜態(tài)還還是動(dòng)態(tài)培養(yǎng)基的GPT試驗(yàn)培養(yǎng)基完整整性的保持持監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及及頻率，根根據(jù)區(qū)域不不同可以有有不同的頻頻率環(huán)境檢出菌菌的鑒別接受標(biāo)準(zhǔn)、、報(bào)警限、、行動(dòng)限、、合格限取樣設(shè)備的的校驗(yàn)書面的程序序北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制環(huán)境監(jiān)測(cè)-II塵埃粒子數(shù)數(shù)壓差換氣次數(shù)過濾器的完整性溫度／濕度環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)數(shù)據(jù)趨勢(shì)分分析北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制純化水系系統(tǒng)／WFI系系統(tǒng)水系統(tǒng)的的特殊性性源水的級(jí)級(jí)別水系統(tǒng)的的設(shè)計(jì)、、建造：：管路，，材質(zhì)、、支路、、閥門用于不同同操作的的水質(zhì)區(qū)區(qū)別水質(zhì)監(jiān)測(cè)測(cè)系統(tǒng)工藝用水水取樣SOP檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)水系統(tǒng)的的污染：：內(nèi)毒素素、微生生物、有有機(jī)物、、無機(jī)物物清洗消毒毒程序和和頻率日常計(jì)劃劃性的維維護(hù)保養(yǎng)養(yǎng)北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制水系統(tǒng)的的驗(yàn)證設(shè)計(jì)確認(rèn)認(rèn)安裝確認(rèn)認(rèn)操作確認(rèn)認(rèn)性能確認(rèn)認(rèn)水系統(tǒng)驗(yàn)驗(yàn)證包括括三個(gè)階階段：不不同階段段不同的的取樣頻頻率第一階段段：2-4周，，建立SOP。。每天每每點(diǎn)取樣樣第二階段段：4周周，確認(rèn)認(rèn)SOP。同第第一階段段第三階段段：1年年，確認(rèn)認(rèn)水系統(tǒng)統(tǒng)運(yùn)行的的穩(wěn)定性性及季節(jié)節(jié)變化的的影響。。每周取取樣北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制無菌藥品品生產(chǎn)用用的物料料／組分分處理環(huán)境境起始物料料／密封封件／包包裝容器器物料生物物／內(nèi)毒毒素負(fù)荷荷量的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)及控控制保留時(shí)間間的控制制容器及密密封件的的完整性性北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制工藝過程程最小的污污染沒有不適適合的物物料e.g.活的微生物盡量少的的活動(dòng)人員移動(dòng)動(dòng)溫度和濕度水源和系統(tǒng)監(jiān)測(cè)記錄采取的行行動(dòng)北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制工藝過程程生物負(fù)荷荷量的確確定原材料工藝過程程中的物物料LVP:除菌過濾濾前的料料液密封的容容器:壓力是否否會(huì)泄掉掉組分、物料和和容器纖維的產(chǎn)生清洗后避免再次次受到污污染狀態(tài)識(shí)別在無菌區(qū)內(nèi)內(nèi)進(jìn)行使使用時(shí)滅滅菌處理理通過除菌菌過濾器器的氣體體北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制工藝藝過過程程驗(yàn)證證新工工藝藝再驗(yàn)驗(yàn)證證：周周期期性性和和變變更更后后無菌菌工藝:無菌培培養(yǎng)基基分裝裝(“肉湯分分裝””)模擬實(shí)實(shí)際的操作作適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)養(yǎng)基足夠數(shù)數(shù)量的的單位位包裝裝接受限限度調(diào)查再驗(yàn)證證：周期期性和和變更更后北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制無菌工工藝驗(yàn)驗(yàn)證為了保保證無無菌產(chǎn)產(chǎn)品的的無菌菌性，，所有有的除除菌、、無菌菌分裝裝及密密封操操作必必須進(jìn)進(jìn)行適適當(dāng)?shù)牡尿?yàn)證證培養(yǎng)基基的選選擇驗(yàn)證的的頻率率試驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證運(yùn)行的頻頻率和批量運(yùn)行時(shí)間線速度環(huán)境條件驗(yàn)證失敗再驗(yàn)證北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制無菌工藝驗(yàn)證證FDA檢查查涉及到的問問題簡(jiǎn)要描述無菌菌工藝驗(yàn)證的的程序，包括括關(guān)鍵步驟的的環(huán)境監(jiān)測(cè)審查監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)據(jù)應(yīng)有書面的程程序來描述無無菌工藝驗(yàn)證證無菌驗(yàn)證是使使用培養(yǎng)基還還是其他的介介質(zhì)報(bào)告培養(yǎng)基分分裝的運(yùn)行批批次數(shù)量、批批量、使用的的培養(yǎng)基、培培養(yǎng)溫度、可可允許的去染染水平、失敗敗時(shí)采取的措措施周期性再驗(yàn)證證的數(shù)據(jù)審查培養(yǎng)基驗(yàn)驗(yàn)證的結(jié)果北京賽諾國(guó)康康醫(yī)藥科技有有限公司無菌藥品制造造過程控制無菌工藝驗(yàn)證證FDA檢查查涉及到的問問題發(fā)生不合格時(shí)時(shí)的處理程序序培養(yǎng)基分裝是是否用于所有有的班次，是是否所有的相相關(guān)人員都參參加公司司的的那那個(gè)個(gè)系系統(tǒng)統(tǒng)保保證證所所有有人人都都參參加加了了這這個(gè)個(gè)驗(yàn)驗(yàn)證證是否否采采用用了了最最差差條條件件進(jìn)進(jìn)行行驗(yàn)驗(yàn)證證哪種種型型號(hào)號(hào)的的容容器器被被用用來來進(jìn)進(jìn)行行驗(yàn)驗(yàn)證證GPT試試驗(yàn)驗(yàn)的的情情況況GPT試試驗(yàn)驗(yàn)使使用用的的微微生生物物是是否否和和環(huán)環(huán)境境監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)分分離離出出的的微微生生物物是是同同一一種種北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制工藝藝過過程程時(shí)間間間隔隔:組分分，容容器器，，設(shè)設(shè)備備清洗洗，干干燥燥和和滅滅菌菌滅菌菌和使使用用時(shí)間間限度度和和經(jīng)經(jīng)過過驗(yàn)驗(yàn)證證的的貯貯存存條條件件時(shí)間間間隔隔:產(chǎn)品品準(zhǔn)準(zhǔn)備備制備備和和滅滅菌菌時(shí)間間盡可可能能短短每種種產(chǎn)產(chǎn)品品的最最長(zhǎng)長(zhǎng)時(shí)時(shí)間間北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制生產(chǎn)產(chǎn)最最后后階階段段驗(yàn)證證的密密封封工工藝藝檢查查完整整性性（如適適用用））真真空空度度的的保保持持和和檢檢查查注射射用用產(chǎn)品:單個(gè)檢檢查照明和背景景視力檢檢查休息驗(yàn)證北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制滅菌菌滅菌方方法熱滅菌菌射線滅滅菌氣體滅滅菌化學(xué)滅滅菌物理方方法除除菌驗(yàn)證所有的工藝藝過程程非藥典典的方方法非水或油油狀的的溶液液適宜性性和有有效性性負(fù)載的分隔隔負(fù)載的類型型產(chǎn)品的的類型型滅菌的的目的的北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制滅菌菌生物指指示劑劑已滅菌菌和沒有有滅菌菌產(chǎn)品品的不不同標(biāo)示Autoclave記錄北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制熱滅滅菌菌每個(gè)循循環(huán)進(jìn)行記記錄,e.g.時(shí)間和溫度度應(yīng)進(jìn)行行驗(yàn)證證最冷冷點(diǎn)獨(dú)立的的溫度度探頭頭指示劑劑加熱階階段每種確確定的的負(fù)載載冷卻階階段沒有污污染產(chǎn)產(chǎn)生容器泄泄漏北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制濕熱滅滅菌溫度、、時(shí)間間和壓壓力監(jiān)監(jiān)測(cè)記錄器器和控控制儀儀相互互獨(dú)立立獨(dú)立的的指示示劑排水和和泄漏漏測(cè)試試空氣的的除去去蒸汽的的穿透透和蒸蒸汽的的質(zhì)量量負(fù)載的的所有有位置置：接接觸時(shí)時(shí)間，，溫度度過度滅滅菌培養(yǎng)基基滅菌菌用蒸蒸汽滅滅菌柜柜的特特殊性性北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制蒸汽滅滅菌驗(yàn)驗(yàn)證安裝確確認(rèn)操作確確認(rèn)：：空載載熱分分布性能確確認(rèn)：：滿載載熱分分布，，滿載載熱穿穿透生物指指示劑劑KAYE驗(yàn)驗(yàn)證儀儀的使使用；；熱電電偶的的校驗(yàn)驗(yàn)；驗(yàn)證方方法驗(yàn)證結(jié)結(jié)果判判斷設(shè)備管管道的的滅菌菌驗(yàn)證證再驗(yàn)證證F0值的使使用及及意義義存存活活概率率（無無菌保保證水水平））北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制蒸汽滅滅菌柜柜驗(yàn)證證安裝確確認(rèn)：：說明明書、、備品品備件件、公公用工工程系系統(tǒng)（（飽和和純蒸蒸汽的的供應(yīng)應(yīng)壓力力及流流量））等；；夾套套、保保溫層層、蒸蒸汽疏疏水器器；溫溫度控控制系系統(tǒng)；；透氣氣過濾濾器；；儀器器儀表表；熱熱電偶偶入口口通道道操作確確認(rèn)：：安全全裝置置設(shè)定定；控控制系系統(tǒng)的的確認(rèn)認(rèn)；泄泄漏試試驗(yàn)；；透氣氣過濾濾器完完整型型測(cè)試試空載熱熱分布布：目目的是是證明明整個(gè)個(gè)滅菌菌器中中溫度度的均均勻性性及滅滅菌介介質(zhì)的的穩(wěn)定定性。。連續(xù)續(xù)進(jìn)行行三次次。通通常選選擇時(shí)時(shí)間最最長(zhǎng)的的滅菌菌參數(shù)數(shù)熱分布布確定定最冷冷點(diǎn)，，應(yīng)重重復(fù)出出現(xiàn)；；溫度壓壓力指指示儀儀表與與熱電電偶溫溫度數(shù)數(shù)據(jù)的的差距距；同一時(shí)時(shí)間腔腔內(nèi)的的各點(diǎn)點(diǎn)的溫溫差；；熱電偶偶布置置位置置的選選擇北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥藥品制制造過過程控控制蒸汽滅滅菌柜柜驗(yàn)證證性能確確認(rèn)：：滿載載熱分分布，，裝載載量應(yīng)應(yīng)固定定，不不同負(fù)負(fù)載分分別進(jìn)進(jìn)行，，連續(xù)續(xù)執(zhí)行行三次次；確定系系統(tǒng)的的最冷冷點(diǎn)；；冷點(diǎn)點(diǎn)應(yīng)重重復(fù)出出現(xiàn)；；滿載生生物挑挑戰(zhàn)性性試驗(yàn)驗(yàn)；ATCC7953；；生物指指示劑劑含菌菌量要要求；；生物物指示示劑的的培養(yǎng)養(yǎng)及培培養(yǎng)時(shí)時(shí)間；；生物指指示劑劑的空空白對(duì)對(duì)照生物指指示劑劑的結(jié)結(jié)果判判斷系統(tǒng)的的再驗(yàn)驗(yàn)證：：驗(yàn)證證頻率率及驗(yàn)驗(yàn)證方方法驗(yàn)證時(shí)時(shí)記錄錄的管管制；；冷空氣氣排除除階段段、升升溫階階段、、保溫溫（壓壓）階階段、、冷卻卻階段段北京賽賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科科技有有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制蒸汽滅菌菌柜驗(yàn)證證幾個(gè)需要要注意的的地方滅菌器的的幾何中中心位置置及幾個(gè)個(gè)角必須須表示出出來溫度探頭頭必須懸懸掛，不不能接觸觸到任何何固體表表面滿載熱分分布時(shí)熱熱電偶位位置必須須與空腔腔試驗(yàn)相相同滅菌內(nèi)容容器中熱熱電偶應(yīng)應(yīng)放置在在上中下下三個(gè)位位置負(fù)載熱分分布驗(yàn)證證以前應(yīng)應(yīng)首先確確認(rèn)負(fù)載載的最大大和最小小批量滅菌時(shí)間間及滅菌菌溫度對(duì)對(duì)被滅菌菌物品本本身和微微生物數(shù)數(shù)量的影影響生物指示示劑的數(shù)數(shù)據(jù)是滅滅菌效果果的最終終證明北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制設(shè)備管道道滅菌驗(yàn)驗(yàn)證驗(yàn)證方法法與蒸汽汽滅菌柜柜基本相相同缺少滿載載熱分布布管道的滅滅菌生物指示示劑的安安裝方法法設(shè)備滅菌菌驗(yàn)證后后的處置置員工操作作與設(shè)備備滅菌效效果的影影響其他方面面與蒸汽汽滅菌柜柜驗(yàn)證相相同北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制蒸汽滅菌菌FDA關(guān)注的的內(nèi)容滅菌器的的生產(chǎn)商商、滅菌菌器容積積滅菌劑的的名稱（（蒸汽，，過熱水水）夾套的溫溫度和壓壓力使用的呼呼吸器的的類型（（是否是是疏水性性，濾殼殼是否被被加熱））完整性性測(cè)試頻頻率循環(huán)控制制方法（（手動(dòng)、、自控））監(jiān)測(cè)及控控制探頭頭的類型型控制器的的校驗(yàn)，，是否與與NIST一致致Autoclave是是否安安裝蒸汽汽散發(fā)器器（多于于一個(gè)蒸蒸汽進(jìn)口口時(shí)）滅菌過程程控制參參數(shù)（時(shí)時(shí)間、溫溫度、壓壓力、壓壓力衰減減速率））冷點(diǎn)是否否被監(jiān)控控其他的特特征（空空氣質(zhì)量量、水質(zhì)質(zhì)量、警警報(bào)）是否蒸汽汽滅菌后后直接對(duì)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)進(jìn)行放行行北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制干熱滅菌菌待滅菌物物品的清清洗區(qū)域域環(huán)境要要求滅菌腔內(nèi)空氣氣應(yīng)保持持循環(huán)和和正壓經(jīng)過過濾的空空氣滅菌溫度和時(shí)時(shí)間必須須進(jìn)行記記錄如溫度適當(dāng)，可可以除去去熱原驗(yàn)證(使用內(nèi)毒素指指示劑進(jìn)進(jìn)行挑戰(zhàn)戰(zhàn)性測(cè)試試)北京賽諾諾國(guó)康醫(yī)醫(yī)藥科技技有限公公司無菌藥品品制造過過程控制制干熱熱滅滅菌菌驗(yàn)驗(yàn)證證安裝裝確確認(rèn)認(rèn)操作作確確認(rèn)認(rèn)：：空空載載熱熱分分布布性能能確確認(rèn)認(rèn)：：滿滿載載熱熱分分布布，，滿滿載載熱熱穿穿透透生物物／／內(nèi)內(nèi)毒毒素素指指示示劑劑驗(yàn)證證方方法法驗(yàn)證證結(jié)結(jié)果果判判斷斷再驗(yàn)驗(yàn)證證北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制干熱熱滅滅菌菌（（去去熱熱原原））驗(yàn)驗(yàn)證證安裝裝確確認(rèn)認(rèn)：：電電氣氣控控制制；；HVAC；；進(jìn)進(jìn)風(fēng)風(fēng)／／空空氣氣級(jí)級(jí)別別／／通通風(fēng)風(fēng)／／防防止止空空氣氣倒倒流流的的方方法法；；門門封封條條；；儀儀器器儀儀表表；；風(fēng)風(fēng)門門的的完完整整性性；；潤(rùn)潤(rùn)滑滑劑劑；；風(fēng)風(fēng)機(jī)機(jī)；；過過濾濾器器；；風(fēng)風(fēng)扇扇操作作確確認(rèn)認(rèn)：：溫溫度度傳傳感感器器、、記記錄錄儀儀及及傳傳感感器器應(yīng)應(yīng)經(jīng)經(jīng)過過校校準(zhǔn)準(zhǔn)；；計(jì)計(jì)時(shí)時(shí)器器；；安安全全聯(lián)聯(lián)鎖鎖裝裝置置；；風(fēng)風(fēng)機(jī)機(jī)；；皮皮帶帶；；空腔溫度分布布測(cè)試，溫度度分布的均一一性性能確認(rèn)：滿滿載熱穿透測(cè)測(cè)試；生物指指示劑（枯草草黑色變種桿桿菌）、或內(nèi)內(nèi)毒素指示劑劑（50000內(nèi)毒素單單位以上）挑挑戰(zhàn)性測(cè)試結(jié)果判定：：滅菌效果果生物負(fù)荷荷量降低6log，，內(nèi)毒素負(fù)負(fù)荷降低3log。。北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制熱原原使用哪種方方法：干熱熱法、超濾濾法、蒸餾餾法、化學(xué)學(xué)處理、吸吸附法、沖沖洗法方法應(yīng)經(jīng)過過驗(yàn)證使用WFI最最后的的清洗哪種材料需需要除去熱熱原：原材材料、包裝裝用容器、、無菌產(chǎn)品品接觸表面面、生產(chǎn)設(shè)設(shè)備、藥品品內(nèi)毒素水平平如何確定定？兔法＆＆LAL是否所有的的除熱原方方法均能達(dá)達(dá)到3log降北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制射線滅菌FDA檢查查涉及到的的問題射線滅菌器器的檢查應(yīng)應(yīng)作為該產(chǎn)產(chǎn)品檢查的的一部分應(yīng)有下列數(shù)數(shù)據(jù)：滅菌菌器的生產(chǎn)產(chǎn)商、射線線類型（beta,gamma)、放放射源、劑劑量計(jì)的類類型、負(fù)載載內(nèi)劑量的的分布射線滅菌的的地址和名名稱滅菌參數(shù)：：間歇批次次（滅菌時(shí)時(shí)間），連連續(xù)批次（（傳送速度度），劑量量速率（Mard/hr)，，劑量速率率的均一性性、總劑量量（可接受受的最大、、最?。?、溫度源強(qiáng)發(fā)生變變化時(shí)，如如何調(diào)整滅滅菌的時(shí)間間多長(zhǎng)時(shí)間做做一次劑量量分布圖每一個(gè)參數(shù)數(shù)是否被監(jiān)監(jiān)測(cè)是否根據(jù)生生物指示劑劑或劑量計(jì)計(jì)的指示值值確定產(chǎn)品品的放行北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制射線滅菌（（輻射滅菌菌）更多的適用用于醫(yī)療器器械的滅菌菌處理FDA承認(rèn)γ射線的可可靠性優(yōu)良良，對(duì)環(huán)氧氧乙烷氣相相滅菌劑的的安全性存存在疑問適合于對(duì)熱敏感的的產(chǎn)品和物物料確認(rèn)方法對(duì)于物物料的適宜宜性紫外射線滅菌是是不可接受受的服務(wù)合同劑量的計(jì)量量劑量計(jì)定量測(cè)量數(shù)量,位置和校驗(yàn)生物指示劑劑變色卡片北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制射線滅菌批記錄驗(yàn)證包裝的密度防止混淆:已照射和未未照射的物物料劑量:預(yù)先確定的時(shí)間范圍圍照射源強(qiáng)度度的變化紫外滅菌的的適用范圍圍被委托單位位是生產(chǎn)商商管理范圍圍的延伸，，應(yīng)很好的的執(zhí)行cGMP和質(zhì)量控制制規(guī)程北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制射線滅菌驗(yàn)驗(yàn)證FDA檢查涉及及到問題劑量設(shè)定，，是否對(duì)每每種物料設(shè)設(shè)定了最小小的照射劑劑量使用那種方方法建立滅滅菌劑量產(chǎn)品負(fù)載模模式，每一一種產(chǎn)品應(yīng)應(yīng)建立劑量分布圖圖循環(huán)時(shí)間設(shè)設(shè)定以保證證最小滅菌菌劑量的滿滿足如果使用生生物指示劑劑：指示劑劑的類型、、來源、微微生物的濃濃度、D值值、劑量計(jì)如何何使用北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制射線滅菌驗(yàn)驗(yàn)證安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)生物指示劑劑的使用再驗(yàn)證（更更換產(chǎn)品、、輻射源改改進(jìn)、重新新安裝）北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制射線滅菌驗(yàn)驗(yàn)證滅菌驗(yàn)證應(yīng)應(yīng)包括：保證輻射后后產(chǎn)品的安安全性且不不影響使用用確定適當(dāng)?shù)牡妮椛鋭┝苛浚员ＷC證所需要的的滅菌程度度能穩(wěn)定的的得到保證證確立輻射器器內(nèi)的輻射射循環(huán)，以以保證預(yù)定定的輻射劑劑量能得到到穩(wěn)定的輸輸出鈷60通常常用作輻射射源2.5Mrad是對(duì)對(duì)任何產(chǎn)品品都適用的的標(biāo)準(zhǔn)滅菌菌劑量首先應(yīng)確認(rèn)認(rèn)產(chǎn)品是否否適和進(jìn)行行輻射處理理，最小劑劑量應(yīng)保證證滅菌要求求，超過最最大劑量可可能會(huì)引起起產(chǎn)品性能能的變化北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制環(huán)氧乙烷氣氣體滅菌只有在其他方法法均不適合合時(shí)才可以以使用氣體對(duì)產(chǎn)品的的的影響抽排氣(特定的時(shí)間限度度）直接和微生物進(jìn)進(jìn)行接觸包裝材料的性質(zhì)和數(shù)數(shù)量溫濕度的保持每一個(gè)循環(huán)環(huán)進(jìn)行監(jiān)測(cè)時(shí)間，壓力溫度，濕度氣體濃度北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制環(huán)氧乙烷氣氣體滅菌滅菌后的貯存通風(fēng)確定殘留氣體的的限度驗(yàn)證過的工藝過程程安全性和毒性方方面北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制環(huán)氧乙烷氣氣體滅菌FDA檢查查內(nèi)容滅菌器生產(chǎn)產(chǎn)商，內(nèi)部部容積滅菌氣體的的比例組成成滅菌氣體的的分析結(jié)果果及COA涉及到產(chǎn)品品時(shí)滅菌設(shè)設(shè)備的識(shí)別別生物指示劑劑滅菌循環(huán)參參數(shù)（真空空度、時(shí)間間、溫濕度度、操作壓壓力、氣體體濃度、風(fēng)風(fēng)扇的使用用等）參數(shù)如何監(jiān)監(jiān)測(cè)控制規(guī)定濃濃度的滅菌菌氣體進(jìn)入入腔室的方方法殘留水平，，如何確保保，標(biāo)準(zhǔn)北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制環(huán)氧乙烷氣氣體滅菌驗(yàn)驗(yàn)證安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)驗(yàn)證文件應(yīng)應(yīng)包括：空空腔溫度分分布研究、、空腔滅菌菌氣體分布布研究、空空腔相對(duì)濕濕度研究、、熱／滅菌菌器體穿透透研究、使使用的溫濕濕度及滅菌菌氣體濃度度測(cè)量系統(tǒng)統(tǒng)、設(shè)備的的校驗(yàn)（使使用前和使使用后）、、驗(yàn)證中生生物指示劑劑的使用（（類型、來來源、微生生物濃度））每種負(fù)載應(yīng)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證證是否直接根根據(jù)生物指指示劑判斷斷滅菌的有有效性其他類型的的氣體滅菌菌（甲醛、、過氧乙酸酸等）北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制化學(xué)滅菌其他滅菌方方法的有效效補(bǔ)充滅菌劑的輸輸送、滅菌菌劑的無菌菌性使用的滅菌菌劑、濃度度和暴露時(shí)時(shí)間滅菌后的最最終漂洗最終漂洗水水的標(biāo)準(zhǔn)或或空氣質(zhì)量量如何防止滅滅菌后，使使用前再次次受到污染染書面的程序序性規(guī)定使用的微生生物挑戰(zhàn)性性的類型及及結(jié)果滅菌劑的殘殘留北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制過濾除菌系系統(tǒng)FDA檢查問題題提供所有下下面有關(guān)除除菌過濾器器的信息：：類型、生生產(chǎn)商、介介質(zhì)、公稱稱孔徑、操操作壓力、、流速過濾器的裝裝配壓力在在用前和使使用后是否否進(jìn)行測(cè)試試使用過程中中的壓力完整性測(cè)試試的類型過濾器完整整性測(cè)試失失敗時(shí)的處處理辦法，，如何進(jìn)行行調(diào)查北京賽諾國(guó)國(guó)康醫(yī)藥科科技有限公公司無菌藥品制制造過程控控制過濾除菌系系統(tǒng)FDA檢查問題題在過去幾年年有多少過過濾器完整整性失敗的的情況使用單組過過濾器還是是多組對(duì)每一種過過濾介質(zhì)是是否執(zhí)行了了細(xì)菌挑戰(zhàn)戰(zhàn)性試驗(yàn)如何對(duì)過濾濾器進(jìn)行滅滅菌，滅菌菌工藝是否否被驗(yàn)證？？過濾器是否否重復(fù)滅菌菌或重復(fù)使使用，程序序是否被驗(yàn)驗(yàn)證？在批批次次生生產(chǎn)產(chǎn)中中過過濾濾器器是是否否被被更更換換？？更更換換頻頻率率是是否否經(jīng)經(jīng)過過驗(yàn)驗(yàn)證證？？北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制過濾濾除除菌菌無菌菌容容器器之之前前通常常0.22μμm孔徑徑或更更小小可以以除掉掉細(xì)細(xì)菌菌和和霉霉菌菌對(duì)于于病毒毒和和支支原原體體沒沒有有效效果果雙層層過過濾濾或二二級(jí)級(jí)過過濾濾沒有有纖維維脫脫落落或或使使用用石石棉棉過過濾濾器器濾芯芯完完整整性性測(cè)測(cè)試試，測(cè)測(cè)試試方方法法過濾濾時(shí)時(shí)間間和壓壓力力的的變變化化應(yīng)應(yīng)被被驗(yàn)驗(yàn)證證有效效的的預(yù)預(yù)過過濾濾系系統(tǒng)統(tǒng)北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制過濾濾除除菌菌使用用的長(zhǎng)長(zhǎng)度度一個(gè)個(gè)工工作作日日（WHO），，一一個(gè)個(gè)單單獨(dú)獨(dú)批批次次（（FDA，EU）或者者經(jīng)過過驗(yàn)驗(yàn)證證FDA或EU規(guī)定定，，每每批批料料液液后后過過濾濾器器應(yīng)應(yīng)進(jìn)進(jìn)行行更更換換過濾濾器器和產(chǎn)產(chǎn)品品的的相相互互作作用用成分分變化化物質(zhì)質(zhì)的的釋釋出出過濾濾效效率率過濾濾效效果果與與被被處處理理料料液液的的關(guān)關(guān)系系除菌菌過過濾濾器器的的使使用用環(huán)環(huán)境境及及更更換換北京京賽賽諾諾國(guó)國(guó)康康醫(yī)醫(yī)藥藥科科技技有有限限公公司司無菌菌藥藥品品制制造造過過程程控控制制過濾濾工工藝藝的的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)所要要求求的的流流量量最小小的的合合格格流流量量所要要求求的的壓壓降降可接接受受的的最最小小壓壓降