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cancergenetics

腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)

從遺傳學(xué)的角度，研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的一門的分支學(xué)科。腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制腫瘤的染色體異常腫瘤發(fā)生的遺傳易感性遺傳性癌前病變與腫瘤遺傳性腫瘤第一節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象腫瘤的家族聚集現(xiàn)象一個(gè)家系在幾代中有多個(gè)成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤。癌家族(cancerfamily)Warthin（1931）首報(bào)G家族，后Hause（1936）、Lynch（1971）相繼研究確認(rèn)（一）腫瘤的家族聚集現(xiàn)象7代842個(gè)成員95名癌患者，113個(gè)癌48人結(jié)腸癌，18人子宮內(nèi)膜癌;19人40歲前,13人多發(fā);72名雙親之一為患;男：女=47：48

Lynch癌家族綜合征（二）遺傳性惡性腫瘤1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblstomaRB)兒童中一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，1/21000-1/10000，4歲前發(fā)病臨床表現(xiàn)：早期眼底灰白色腫塊；后期腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，瞳孔呈黃色光反射被發(fā)現(xiàn)-“貓眼”。1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB)

遺傳型（25%)：雙側(cè)；發(fā)病早，一歲半前發(fā)病

RB基因是一種抑癌基因，定位13p14.3RB蛋白與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，抑制細(xì)胞周期調(diào)控G1向S期轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞增值。非遺傳型（75%）單側(cè)；發(fā)病晚，兩歲以后發(fā)病遺傳型RBRBRBrbrbrb生殖細(xì)胞突變體細(xì)胞突變非遺傳型RBRB體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變RBrbrbrb發(fā)生機(jī)制二次突變學(xué)說（分子水平）2、腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，WT為一種抑癌基因。遺傳性惡性腫瘤38%為遺傳性，3/4為4歲前發(fā)病，90%20歲前發(fā)病Del(11)(p11)（三）遺傳性癌前病變（AD）

一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precanceriouslesion），AD。又稱為家族性性腺瘤樣息肉肉癥，在人群群中的發(fā)病率率為1：100000。表現(xiàn)為青少少年時(shí)結(jié)腸和和直腸已有多多發(fā)性息肉，，90％未經(jīng)治療的的患者將死于于結(jié)腸癌。APC的基因現(xiàn)定位位于5q21。1、家族性結(jié)腸腸息肉綜合征征（AD）（familialpolyposiscoli,FPC）家族性結(jié)腸息息肉綜合征家家系譜IV123II12345I12III12345神經(jīng)纖維瘤(抑癌基因)遺傳性癌前病病變（AD）基底細(xì)胞痣（（膜受體）神經(jīng)纖維肉瘤瘤、纖維肉瘤瘤、鱗癌基底細(xì)胞癌四、腫瘤的遺遺傳易感性腫瘤的發(fā)生特定的易感基基因外界環(huán)境因素素腫瘤發(fā)生的遺遺傳易感性染色體脆性部部位與腫瘤染色體不穩(wěn)定定綜合癥與腫腫瘤免疫缺陷與腫腫瘤環(huán)境中致癌劑劑與腫瘤（一）染色體體脆性部位與與腫瘤①罕見型脆性部部位5-嗅脫氧尿苷10q25遠(yuǎn)霉素敏感脆脆性部位16q2217p12特點(diǎn)：表達(dá)率率較高（13%），呈孟德爾遺傳傳葉酸敏感的脆脆性部位（如如圖）②普通型脆性部部位特點(diǎn)：存在于于一般人，表表達(dá)率（1%）部位較多（71個(gè)）3p144q316q2611p1316q23染色體脆性與與惡性腫瘤的的關(guān)系罕見型脆性部部位的表達(dá)可可能為染色體體重排提供了了條件例如惡性性淋巴瘤瘤的脆性性部位12q13，表達(dá)率率13%t（12；14）（q13;q32)普通型脆脆性部位位可作為為惡性腫腫瘤的縱縱容部位位例如：Wilms瘤是del(11)(p13p14)（二）染染色體不不穩(wěn)定綜綜合征與與腫瘤概念：一一些疾病病或綜合合征，由由于其DNA修復(fù)缺陷陷而致染色體不不穩(wěn)定，易發(fā)生生斷裂或或重排。。在此基基礎(chǔ)上易易患白血病或或其他惡惡性腫瘤瘤（AR）。1、Bloom綜合征（（BS)臨床癥狀狀身體矮小小，面部部露于日日光部位位出現(xiàn)紅紅斑皮疹疹，紅斑斑呈蝴蝶蝶狀---毛細(xì)血管管擴(kuò)張。。患者有有免疫功功能缺陷陷，30歲左右常常患白血病或或其他惡惡性腫瘤瘤。Bloom綜合征（（BS)細(xì)胞遺傳傳學(xué)改變變1、姐妹染染色體交交換率高高（SCE）2、染色體體斷裂和和重排、、染色單單體型交交換、四射體3、間期細(xì)胞胞內(nèi)出現(xiàn)現(xiàn)多個(gè)雙雙微體Bloom綜合征（（BS)分子遺傳傳學(xué)改變變1、基因定定位于15q26.1，編碼159KD蛋白-blm3、blm蛋白缺失失DNA解鏈酶的的活性2、基因突突變的類類型：點(diǎn)點(diǎn)突變、、缺失、、插入此病屬AR2、Fanconi貧血（Fanconianemia，F(xiàn)A）發(fā)病率為為1/350000全血細(xì)胞胞減少常伴有骨骨骼畸形形、腦損損傷、心心臟和胃胃腸道病病變易患白血血病、鱗鱗癌（皮皮膚粘膜膜交界處處）基因編碼碼蛋白與與DNA修復(fù)有關(guān)關(guān)（核酸酸外切酶酶）3、共濟(jì)失失調(diào)毛細(xì)細(xì)血管擴(kuò)擴(kuò)張癥（（AR）進(jìn)行性小小腦宮濟(jì)濟(jì)失調(diào)常常、眼球球不能隨隨意運(yùn)動(dòng)動(dòng)、眼和和面部皮皮膚的毛毛細(xì)血管管擴(kuò)張；；免疫力力低下，，易患T細(xì)胞白血血腫瘤發(fā)病病率比正正常人高高100倍野生型FA基因功能能：DNA修復(fù)有關(guān)關(guān)；抑制制細(xì)胞凋凋亡；參參與免疫疫反應(yīng)；；介導(dǎo)細(xì)細(xì)胞多胰胰島素的的反應(yīng)；；阻止基基因重排排等。染色體自自發(fā)斷裂裂率增高高:白血病14q12，inv(7)4、著色色性干皮皮?。▁erodermapigmentosum，XP）主要病變變?yōu)槠つw膚色素沉沉積，伴伴有發(fā)育育不良，，生長(zhǎng)遲遲緩，智智力低下下等（紫外線敏敏感）易患皮膚膚癌、黑黑色素瘤瘤、肉瘤瘤等惡性性腫瘤，，致死性性病變。。DNA切除修復(fù)復(fù)功能缺缺陷（核核酸內(nèi)切切酶）（三）免免疫缺陷陷與腫瘤瘤人體的免免疫系統(tǒng)統(tǒng)T細(xì)胞的免免疫監(jiān)視視殺滅新發(fā)發(fā)生惡性性細(xì)胞腫瘤發(fā)生的的始動(dòng)遺傳物質(zhì)改改變惡性細(xì)胞腫瘤1）遺傳性免免疫缺陷與與腫瘤嚴(yán)重聯(lián)合免免疫缺陷癥癥：AD胸腺小。缺缺少T細(xì)胞和B細(xì)胞,不能形成抗抗體，易感感染腺苷脫氨酶酶（ADA)缺乏20q12-q13.1臨床表現(xiàn)：：病因：2）獲得性免免疫缺陷與與腫瘤獲得性免疫疫缺陷綜合合征（AIDS)或艾滋病臨床表現(xiàn)：：艾滋病病毒毒感染生殖疾患及及腫瘤病因：患者免疫功功能缺陷細(xì)胞趨化因因子受體5基因突變（（32個(gè)堿基缺失失）產(chǎn)生無(wú)功能能蛋白抗AIDS（有利突變））（四）環(huán)境境因子的代代謝與腫瘤瘤腫瘤的發(fā)生生特定的易感感基因外界環(huán)境因因素（環(huán)境因子）特定的易感感基因環(huán)境因子代代謝腫瘤（一）芳烴烴羥化酶（（AHH）代謝與腫腫瘤環(huán)境因子的的代謝與腫腫瘤多環(huán)芳烴（（吸煙）AHH氧化活性致癌劑劑(肺癌)(二)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）解毒作用AHH與GST協(xié)同，肺癌癌風(fēng)險(xiǎn)增高高40倍（多態(tài)）第二節(jié)染染色體異常與與腫瘤1914年Boveri提出腫瘤染染色體理論論：腫瘤細(xì)胞來來源于正常常細(xì)胞，染染色體畸變變是引起正常細(xì)細(xì)胞向惡性性細(xì)胞轉(zhuǎn)化化的主要原原因。1、細(xì)胞內(nèi)染色色體改變引引起細(xì)胞非非正常增殖殖2、腫瘤細(xì)胞均均可看到染染色體異常常一、腫瘤的的染色體異異常-單克隆起源源干系（stemline)：在一個(gè)腫瘤瘤的細(xì)胞群群體中，占占主導(dǎo)地位位的克隆就就構(gòu)成其干干系。眾數(shù)（modal)：干系的染染色體數(shù)目目。旁系(sideline)：除干系以外外，還存在在一些非主主導(dǎo)的克隆隆1.腫瘤染色體體數(shù)目異常常多為非整倍改變，超、亞二倍倍體。實(shí)體瘤染色色體數(shù)目為為二倍體或或三倍體、、四倍體之之間；癌胸、腹水水中轉(zhuǎn)移的的癌細(xì)胞中中可見六倍倍體、八倍倍體。如：胃癌46，XX（XY）+846，XX（XY）+8，+92.腫瘤染色體體結(jié)構(gòu)異常常標(biāo)記染色體體：在腫瘤的發(fā)發(fā)生發(fā)展過過中，由于于腫瘤細(xì)胞胞的增殖失失控等原因因，導(dǎo)致細(xì)細(xì)胞有絲分分裂異常并并產(chǎn)生部分分染色體斷斷裂與重接接，形成結(jié)構(gòu)特殊的的染色體。。部分標(biāo)記染染色體能夠夠在腫瘤細(xì)細(xì)胞中穩(wěn)定遺傳，稱為特異性標(biāo)記記染色體，，是非隨機(jī)事件件，與腫瘤的的惡性程度度及轉(zhuǎn)移能能力密切相相關(guān)特異性標(biāo)記記染色體①Ph染色體諾維爾和亨亨格福德在在美國(guó)費(fèi)城城從CML患者的細(xì)胞胞中發(fā)現(xiàn)比G組還小的近近端染色體體1971澳瑞爾登熒熒光顯帶法法22q大段缺失后后剩余部分分1973羅利t（9；22）(q34;q11)德克雷思首首次發(fā)現(xiàn)融合基因ABL-BCR1Ph染色體致病病的分子機(jī)機(jī)制：Igλc-ablc-cis融合基因bcr9c-ablIgλbcrc-cis229q22q1234567891014151920C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）1b1a2345678910111-112-11210kD蛋白Ph染色體的臨床意義：：①95%的CML是Ph陽(yáng)性診斷依依據(jù)②根據(jù)Ph的有無(wú)，可可區(qū)別其它它血液病③可做愈后參參考②14q+染色體是Burkitt淋巴瘤的特特異染色體體75%患者有14q+t(8;14)(q24;q32)形成14q+8q-③實(shí)體瘤染色色體丟失肺癌del(3)(p14p23)抑癌基因PTPG丟失非特異性染染色體肺癌中1p-、6q-胃癌中1p-、7q-原發(fā)染色體體改變并非非腫瘤發(fā)生生的始動(dòng)因因素，而是是致癌因子子直接作用用的結(jié)果，，是非隨機(jī)的，相對(duì)單單一的；繼發(fā)染色體改變變是癌變過過程中細(xì)胞胞分裂紊亂亂的產(chǎn)物，，是隨機(jī)的，多樣的，，增生優(yōu)勢(shì)勢(shì)后變?yōu)榉欠请S機(jī)的染色體改變變導(dǎo)致基因的的激活、失失活、轉(zhuǎn)錄錄調(diào)節(jié)異常常、擴(kuò)增、、缺失改變變，使細(xì)胞胞癌變，故故是細(xì)胞癌癌變的重要要環(huán)節(jié)；二、染色體體異常在腫腫瘤發(fā)生中中的作用一、癌基因因二、抑癌基基因三、轉(zhuǎn)移抑抑制基因第三節(jié)腫腫瘤發(fā)生生的分子學(xué)學(xué)機(jī)制四、腫瘤的的多步驟損損傷學(xué)說一、癌基因因（oncogene)學(xué)說1.定義：能引起細(xì)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化的基因因。2.癌基因的發(fā)發(fā)現(xiàn)1910Rous發(fā)現(xiàn)，雞肉肉瘤的無(wú)細(xì)細(xì)胞抽提液液，注入健健康雞身上上引起肉瘤瘤RSV。1970Baltimore和Temin發(fā)現(xiàn)病毒感感染宿主細(xì)細(xì)胞，RNA逆轉(zhuǎn)錄出DNA,整合基因組組。Dresberg證明v-src是位于RSV基因組一端端的一個(gè)RNA片斷1971Martin細(xì)胞的惡性性轉(zhuǎn)化為RSV基因組中的的一個(gè)特定定基因相關(guān)關(guān)，即病毒癌基因因v-onc，命名為v-src。1076年Bishop：用v-src的cDNA為探針，與與正常雞細(xì)細(xì)胞雜交，，證實(shí)雞細(xì)細(xì)胞基因組組有與v-src同源的序列列提出細(xì)胞胞癌基因或或原癌基因因C-SRC。細(xì)胞癌基基因或原原癌基因因的提出出定義：細(xì)胞癌基基因(cellularoncogene,c-onc)或原癌基基因是動(dòng)物和和人類的的正常細(xì)細(xì)胞中所所具有的的與病毒毒癌基因因順序大大致相同同的DNA片段，具具有潛在在的細(xì)胞胞轉(zhuǎn)化基基因。3.細(xì)胞癌基基因的分分類與功功能生長(zhǎng)因子子生長(zhǎng)因子子受體蛋白激酶酶SRC核內(nèi)轉(zhuǎn)錄錄因子SISINT2HSTERBB1FMSKITERBA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)蛋白R(shí)ASPIMMYCJUNFOS4.細(xì)胞癌基基因的作作用在發(fā)育過過程中一一定時(shí)間間、一定定地點(diǎn)、、一定組組織中定定量地表表達(dá)，產(chǎn)產(chǎn)生生命命活動(dòng)中中所必需需的蛋白白質(zhì)，促促進(jìn)生長(zhǎng)長(zhǎng)發(fā)育。。在機(jī)體生生長(zhǎng)發(fā)育育過程完完成后，，多處于于封閉狀狀態(tài)，即即不表達(dá)達(dá)或低表表達(dá)。一一旦在錯(cuò)錯(cuò)誤時(shí)間間、不恰恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)點(diǎn)、不適適量地表表達(dá)，導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞胞惡性轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化。5.細(xì)胞癌基基因的激激活點(diǎn)突變膀胱癌HRAS癌基因12位密碼子子GGC變GTC甘氨酸為為纈氨酸酸啟動(dòng)子的的插入基因擴(kuò)增增染色體易易位或重重排二、抑癌癌基因（（tumorsuppressorgene）----抗癌基因因（anti-oncogene）概念：是人類正正常細(xì)胞胞中所具具有的一一類基因因，對(duì)細(xì)細(xì)胞增殖殖分化有有調(diào)節(jié)作作用。一一對(duì)抑癌癌基因均均喪失功功能或活活性后，，形成隱隱性純合合狀態(tài)才才失去抑抑制腫瘤瘤發(fā)生的的作用。。1.抑癌基因因的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)1971Harris發(fā)現(xiàn)①小鼠惡性性腫瘤細(xì)細(xì)胞正常小鼠鼠細(xì)胞不形成腫腫瘤融合雜種種細(xì)胞雜種細(xì)胞胞染色體體丟失出現(xiàn)腫瘤瘤特征②人宮頸癌癌Hela細(xì)胞株正常成纖纖維細(xì)胞胞融合雜種種細(xì)胞抑制癌的的發(fā)生正?；蛞蚪M有抑抑制腫瘤瘤形成的的基因2.幾種抑癌癌基因及及功能1）視網(wǎng)膜膜母細(xì)胞胞癌基因因（RB)細(xì)胞水平平：患者都有有13號(hào)染色體體大小不不等的缺缺失，重重疊部分分為13q141988RB基因逆轉(zhuǎn)錄病病毒為載載體導(dǎo)入視網(wǎng)網(wǎng)膜母系系胞瘤細(xì)細(xì)胞系中中抑制腫瘤瘤證明抑癌癌基因作作用長(zhǎng)200kb,27個(gè)外顯子子，mRNA長(zhǎng)4.7kb，928個(gè)氨基酸酸，是一一種能與與DNA結(jié)合的磷磷酸化蛋蛋白質(zhì)，，另外，，GGAAGTGA元件對(duì)P53的作用敏敏感。RB基因1986完成RB基因的測(cè)測(cè)序:RB基因功能能：RB蛋白質(zhì)去去磷酸化化時(shí)，與與細(xì)胞內(nèi)內(nèi)轉(zhuǎn)錄因因子E2F相結(jié)合，，使細(xì)胞胞停止轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄，細(xì)細(xì)胞不能能通過G1其控制點(diǎn)點(diǎn)