兒科抗感染的經(jīng)驗(yàn)治療及其反思課件

兒科抗感染的治療及其反思

抗感染即抗病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體和真菌抗感染的經(jīng)驗(yàn)治療前要考慮的問題

醫(yī)生用藥如用兵－要有預(yù)案－心中有數(shù)患病的臆斷可能的微生物藥物的選擇藥物劑量與療程病人經(jīng)濟(jì)狀況臨床感染的多米諾骨牌現(xiàn)象肺炎鏈球菌病毒感染大腸桿菌ESBLs+肺炎鏈球菌病毒感染念珠菌大腸桿菌ESBLs+肺炎鏈球菌病毒感染曲霉菌念珠菌大腸桿菌ESBLs+肺炎鏈球菌病毒感染一、兒科常見病毒感染的治療

兒科常見病毒感染的患病率與檢出率病毒患病率檢出率鼻病毒（RNA病毒）26.3%38.1%副流感病毒（RNA病毒）18.0%26.0%流感病毒甲（RNA病毒）14.5%15.8%流感病毒乙（RNA病毒）9.1%8.8%呼吸道合胞病毒（RNA病毒)7.3%4.1%腺病毒（DNA病毒）10.7%6.9%CMV（DNA病毒）5.6%5.6%EBV（DNA病毒）3.5%3.5%10、1989HCV肝炎11、1991Guanaritovirus委內(nèi)瑞拉出血熱12、1993SinNombrevirus成人呼吸道癥候群13、1993Hantaan病毒肺型綜合征14、1994Sabiavirus巴西出血熱15、1995HHV-8Kaposi肉瘤16、1997禽流感病毒H5N1香港流感17、1997Menangle病毒豬畸胎、人？18、1999SEN病毒與肝炎相關(guān)19、2001Meta肺病毒呼吸道感染20、2003SARS病毒非典性肺炎流感病毒的變異病毒名稱首發(fā)時(shí)間首發(fā)地點(diǎn)西班牙流感或豬型(H1N1)流感1918.3美國堪薩斯洲甲2(H2N2)亞型或亞洲流感1957.2中國貴州甲3(H3N2)亞型或香港流感1968.7中國香港豬型(H1N1)流感1976.5美國新澤西洲新甲1(H1N1)流感或俄羅斯流感1977.5中國遼寧H1N2亞型1988.12中國黑龍江H5N1禽流感1997.5中國香港H9N2禽流感1998.7中國廣東H3N2亞型流感

1988~2002中國7/10H7N7、H5N1禽流感2004.2美國、越南禽流感H5N1

可有可無癥狀，起病急，發(fā)熱較高，持續(xù)H9N21－7天，可有惡心、嘔吐、腹瀉，流涕，H7N7

咳嗽，頭痛，肌痛，ARDS，敗血癥，肺H7N2

出血，休克等H7N3診斷方法：M1蛋白抗原

H亞型抗原

RT-PCR亞型特異性H抗原基因病毒分離血清學(xué)：抗體4倍以上升高或IgM+抗病毒藥物抑制病毒復(fù)制過程中所需要的酶⑴抗單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（抗RNA）－病毒唑⑵抗病毒DNA多聚酶（抗皰疹病毒）－阿昔洛韋、更昔洛韋類⑶抗神經(jīng)氨酸酶（甲乙型流感）－奧司他韋（達(dá)菲）⑷核糖核酸還原酶-M2（甲型流感）

－金剛烷胺、金剛乙胺⑸唾液酸酶（甲乙型流感）－BCX1812⑹解旋酶（抗皰疹病毒）－BAY57-1293；BILS197BS⑺引物酶（抗皰疹病毒）－BAY57-1293；BILS197BS⑻HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（抗艾滋?。追蚨āR多夫定等

⑼HIV蛋白酶（抗艾滋?。晨琼f、茚地那韋等

⑽增加細(xì)胞抗病毒蛋白合成－a2b干擾素抗病毒新藥的作用機(jī)理DNA多聚酶螺旋霉、引物酶奧司他韋(達(dá)菲)：口服吸收快，生物利用度達(dá)80％，成人劑量75mg，bid，療程5天，能縮短病程1.5天。副反應(yīng)有惡心、嘔吐，但少見

責(zé)納米韋：需吸入給藥，吸入后6小時(shí)痰中平均濃度>1000ng/ml。血漿濃度低，t1/2=3～5小時(shí)。起病后36小時(shí)內(nèi)使用，10mg，bid，共5天，與對(duì)照組比較，病情輕，病程縮短1.25天。副作用少，未發(fā)現(xiàn)耐藥株帕拉米韋：二期臨床剛做完，正在做三期臨床實(shí)驗(yàn)⑵、RSV感染的治療

病毒唑（利巴韋林、三氮唑核苷）：是唯一有效的抗RSV藥物。以20mg/ml霧化間斷吸入，12h.d，療程3～7天，可緩解癥狀病毒唑

3mg／kg，iv，1～1.5h達(dá)峰，血藥濃度1～2mg／L，t1/2=20h，不能透過血腦屏障

RSV－IGIV：2g/kg.d，有預(yù)防作用

人源RSV單克隆抗體（Palivizumab）：能中和病毒表面F糖蛋白，阻止病毒融入細(xì)胞，15mg/kg.d，有預(yù)防作用

⑷、CMV病毒感染的治療

更昔洛韋：⑴、口服吸收率（生物利用度）平均只有6％，所以需靜脈用藥⑵、對(duì)病毒DNA聚合酶的親合力高于正常細(xì)胞15％，因此療效高、毒副作用小。直接摻入病毒DNA，終止病毒DNA鏈的延長⑶、活化的GCV在感染細(xì)胞內(nèi)的濃度比阿昔洛韋高10倍，并能在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在數(shù)天⑷、t1/2＝3～4小時(shí)，在細(xì)胞內(nèi)>20h，幾乎不在體內(nèi)代謝，90％從小便排出，腎損害者應(yīng)減量

⑸、治療CMV方案：誘導(dǎo)治療為5mg/kg，q12h×2周；維持治療為10mg/kg，1周3次×3個(gè)月⑸、EB病毒感染的治療

EB病毒感染性疾?。◥盒阅[瘤除外）傳染性單核細(xì)胞增多癥連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征病毒相關(guān)的嗜血細(xì)胞綜合征慢性活動(dòng)性EB病毒感染口腔毛狀粘膜白斑病更昔洛韋治療傳染性單核細(xì)胞增多癥，有很好的效果，3天即可退熱。10mg/kg.d，7～10天1療程乙肝的雞尾酒療法第一方案：拉米夫定＋a干擾素第二方案：拉米夫定＋阿地福韋（adefovir，1995)

拉米夫定＋恩替卡韋(Abacavir,1998)第三方案：拉米夫定＋a1胸腺肽

a干擾素＋a1胸腺肽

拉米夫定＋a干擾素＋乙肝免疫球蛋白＋乙肝疫苗第四方案：拉米夫定與a干擾素交替使用，先用拉米夫定5～8個(gè)月后停用，后用a干擾素1～2個(gè)月后停用，繼用a干擾素兩藥合用可抑制變異(2003.11.27.)⑺、丙型肝炎的治療

重組a-2b干擾素＋病毒唑膠囊＝Rebetron，已獲美國FDA許可用于治療慢性丙型肝炎，現(xiàn)已在90多個(gè)國家廣泛使用。已被列入我國基本用藥目錄⑻

病毒性出血熱在病毒病中，還有死亡率很高的流行性出血熱席卷我國24個(gè)省市、自治區(qū)；肺型流行性出血熱在美國的流行，引起美國政府的極大重視

1976年在非洲扎伊爾埃博拉（Ebola）病毒流行，600多人感染發(fā)病，400多人死亡；在這種病毒銷聲滅跡之后近20年，又發(fā)生了一次流行，共有315人發(fā)病，244人死亡，病死率高達(dá)77%。現(xiàn)在可能已波及亞洲Hantaan病毒、委內(nèi)瑞拉出血熱、巴西出血熱、埃博拉

、馬爾堡病毒性出血熱，登革熱等，在反生物恐怖中還具有重要性

治療用病毒唑靜滴⑽

病毒性腦炎

全球大約有100余種病毒可致腦炎、腦膜炎和腦膜腦炎蟲媒病毒、庖疹病毒、腸道病毒（EV71型）、副黏病毒、風(fēng)疹病毒、彈狀病毒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、沙粒病毒、EB病毒等治療：如果考慮為DNA病毒，可使用阿昔洛韋、更昔洛韋如果考慮為RNA病毒，可使用IFN-a和IVIG，因?yàn)椴《具虿荒芡高^腦膜皰疹病毒的難治性與劑量相關(guān)HSV-I潛伏于三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)HSV-II潛伏在骶尾神經(jīng)節(jié)男性平均復(fù)發(fā)12次/年，女性7次/年阿昔洛韋治療的保護(hù)率（不復(fù)發(fā)）每日服藥200mg，一年內(nèi)的保護(hù)率僅為28.6%√每日服藥400mg，一年內(nèi)的保護(hù)率可上升至92.9%每日服藥600mg，一年內(nèi)的保護(hù)率可上升至100%EBV的難治性與機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞毒T細(xì)胞反應(yīng)

EBV感染的B細(xì)胞在體內(nèi)受到細(xì)胞毒T細(xì)胞（反應(yīng)）的控制：復(fù)制性感染時(shí)，受感染的B細(xì)胞表面帶有大量的病毒抗原，被細(xì)胞毒T細(xì)胞識(shí)別、殺傷，感染呈自限性經(jīng)過（傳單）潛伏性感染時(shí)，受染上皮細(xì)胞、B細(xì)胞表面病毒抗原表達(dá)很少，不足以激活T細(xì)胞，感染呈持續(xù)狀態(tài)其它防御機(jī)制

中和抗體的產(chǎn)生,細(xì)胞因子諸如干擾素，自然殺傷細(xì)胞和抗體依賴的、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性乙型肝炎的難治性免疫耐受期肝功能正常

大三陽陽性免疫清除期轉(zhuǎn)氨酶升高

兩對(duì)半陰性病毒殘留整合期轉(zhuǎn)氨酶升高大小三陽陽性免疫耐受期最難治，因?yàn)槊庖呒?xì)胞處于“睡眠”狀態(tài)。治療必須包括抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、治療性疫苗三結(jié)合。小結(jié)一、兒科目前治療常見病所使用的抗病毒藥物很有限：如金剛烷胺、金剛乙胺、奧司他韋(達(dá)菲)、三氮唑核苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、拉米呋啶、重組a-2b干擾素等二、中藥靜脈滴注以慎重為好（皂甙、過敏、微粒、細(xì)胞毒），榮康－新魚腥草素鈉注射液、風(fēng)舒（腫節(jié)風(fēng)注射液）說明書上并無抗病毒字樣三、病毒病難治的原因各不相同，具體情況具體分析二、普通細(xì)菌感染的治療

診斷多憑經(jīng)驗(yàn)泛用抗生素多偶爾不辨方向常常貽害自己抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的目的針對(duì)病原菌選用抗生素、確定劑量和療程達(dá)到控制感染的目的防止不良反應(yīng)的發(fā)生支持和免疫治療先經(jīng)驗(yàn)治療，后病原學(xué)治療

幾乎所有的病人都要經(jīng)歷一個(gè)經(jīng)驗(yàn)治療的階段病原學(xué)治療階段經(jīng)驗(yàn)治療是醫(yī)生智慧的結(jié)晶和積累因而是不可代替的、可貴的

全自動(dòng)血培養(yǎng)儀細(xì)菌陽性報(bào)警時(shí)間在48h內(nèi)在2250份標(biāo)本中出現(xiàn)陽性報(bào)警111株，G+桿菌需90.72h，葡萄菌需50.6h，其它細(xì)菌P95均在48h內(nèi)一旦細(xì)菌病原明確即應(yīng)進(jìn)行病原治療，這是合理使用抗菌藥物的最好依據(jù)血培養(yǎng)陽性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生素；19.44%繼用原抗生素。證明Bact/Alert-30全自動(dòng)血培養(yǎng)儀結(jié)果快速、可靠，如果60~72h未出現(xiàn)陽性報(bào)警，應(yīng)排除敗血癥。

⒈根據(jù)病原菌的有關(guān)資料考慮經(jīng)驗(yàn)治療

是社區(qū)感染還是院內(nèi)感染？是G＋菌感染還是G－菌感染？感染的部位？是耐藥菌株還是敏感菌株感染？是單一菌感染還是混合感染？有無新細(xì)菌感染的可能性？

社區(qū)感染或院內(nèi)感染

G＋菌多見于社區(qū)、年長兒、營養(yǎng)好、急性、呼吸道、輕、中癥感染

G－菌多見于院內(nèi)、新生兒、營養(yǎng)不良、慢性、泌尿系統(tǒng)感染、重度感染社區(qū)感染常見的細(xì)菌有肺炎鏈球菌19.6%流感嗜血桿菌50.6%卡他莫拉菌9.98%金葡菌MSSA9.98%-溶血鏈球菌9.81%2003年150例CAP病原分布不同部位的感染情況

咽炎的病原依次為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、-溶血鏈球菌扁桃體炎的病原依次為金葡菌MSSA、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌中耳炎的病原依次為金葡菌MSSA、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌

2003年66例咽炎的病原分布2003年20例扁桃體炎的病原分布2003年10例中耳炎的病原分布院內(nèi)感染的情況分析常見細(xì)菌：3849株／2004年，G-菌占59.2%，G+菌占40.8%大腸埃希菌13.8%陰溝腸桿菌8.3%肺炎克雷伯菌9.2%其它克雷白菌4.6%銅綠假單胞菌3.3%鮑氏不動(dòng)桿菌4.2%（部分為全耐藥性0409）混合感染（8～40％，平均26.6％）：病毒＋細(xì)菌；細(xì)菌＋真菌；細(xì)菌＋非典型微生物不要忘了新發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌感染的可能性年代細(xì)菌名稱引起的疾病1977LegionellaLegionnaires’病嗜肺1977Campylobacterjejun全球腸道病病原1981產(chǎn)毒性金葡菌細(xì)菌中毒休克綜合征1982E.coliO157:H7出血性腸炎、尿毒癥1982BorreliaburgdorferiLyme病1983Helicobacterpylori胃、十二指腸潰瘍1992霍亂弧菌O139霍亂新菌株1992Bartonellahenselae貓抓病82003年流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的產(chǎn)酶率菌株名稱總菌數(shù)產(chǎn)酶株%流感嗜血桿菌309289.1卡他莫拉菌615386.9耐青霉素肺炎鏈球菌耐藥率耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌耐藥率國家或地區(qū)名稱耐藥%中國香港80中國臺(tái)灣90.5中國83.3日本78韓國86南非3-19南歐20-30阿奇霉素對(duì)社區(qū)呼吸道感染的耐藥率對(duì)肺炎鏈球菌的耐藥率為82.5％對(duì)金葡菌的耐藥率為57.4％對(duì)β溶血性鏈球菌的耐藥率為88.3％對(duì)流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性⒉注意用藥方法和效果用藥方法：了解“時(shí)間依賴性”抗生素還是“濃度依賴性”抗生素及其特點(diǎn)用藥效果：注意血清藥物濃度是否高于MIC的時(shí)間％(％T>MIC值)“時(shí)間依賴性”抗生素的特點(diǎn)98765432104×MIC范圍：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑定義：當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加特點(diǎn)：無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌1234567h1×MIC2×MIC3×MIC濃度（ug/ml）“濃度依賴性”抗生素的特點(diǎn)98765432108-10×MIC范圍：氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素定義：當(dāng)血藥濃度超過MIC甚至達(dá)到8～10×MIC時(shí)，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)特點(diǎn)：有較長的抗生素后效應(yīng)，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時(shí)間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性1234567h

氨基糖苷類為濃度依賴性抗生素一日給藥一次，＝一日2～3次靜點(diǎn)療效

而且耳、腎毒性也有所減輕

因?yàn)槟I臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量較小有關(guān)123456789101112hMIC抗生素血藥濃度血清藥物濃度高于MIC的時(shí)間％(％T>MIC值)％T>MIC值時(shí)間段，是衡量時(shí)間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，也是最好的療效預(yù)測參數(shù)β－內(nèi)酰胺類抗生素的％T>MIC至少在40％～50％時(shí)，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細(xì)菌耐藥性％T>MIC值

Craig,etal,1992

時(shí)間（h）MICMAC0.3MIC0.1MIC24濃度（ug/ml）重視抗生素后效應(yīng)“抗生素后效應(yīng)”（PostAntibioticEffect,PAE）：是指細(xì)菌與抗生素在短暫接觸后，當(dāng)藥物被清除以后，細(xì)菌生長仍然受到一定時(shí)間抑制的現(xiàn)象它是評(píng)價(jià)新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計(jì)臨床給藥方案的參考依據(jù)這一現(xiàn)象早在1946年即被Parker等發(fā)現(xiàn)，但到70年代才由McDonald、Vogelman與Craig等提出了抗生素后效應(yīng)這一理論并對(duì)此現(xiàn)象下了定義。近10年來人們對(duì)PAE進(jìn)行了深入地研究和探討PAE的理論意義：>MIC值的時(shí)間＋PAE的持續(xù)時(shí)間＝延長的給藥間隔時(shí)間。在不影響療效的情況下，可以減少藥物劑量和藥物不良反應(yīng)

注：根據(jù)實(shí)驗(yàn)組細(xì)菌菌落形成單位(cfu)增加一個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí)(lg)所需時(shí)間(T)與對(duì)照組cfu增加1lg所需時(shí)間(C)的差值來表示，則PAE(h)=T-C。而在體內(nèi)研究時(shí)，還需減去血藥濃度超過最低MIC的時(shí)間(M)，即PAE(h)=T-C-M。青霉素類的PAE為1.4h頭孢唑林的PAE為1.2h～4.5h頭孢哌酮的PAE為4.6h頭孢曲松的PAE為5h頭孢孟多的PAE為3.9h卡那霉素的PAE為2.7h慶大霉素的PAE為3.5～4.6h妥布霉素的PAE為2.7～6.5h

氟喹酮類抗菌藥物的PAE為1～2h，如果血藥濃度為6mg／ml

時(shí)，各藥的PAE可持續(xù)2～5h，各藥對(duì)大腸桿菌的PAE比對(duì)金葡菌長①多種抗生素對(duì)相同的細(xì)菌具有不同的PAE

②同一種抗生素對(duì)不同的細(xì)菌具有不同的PAE

③PAE的長短與藥物濃度呈依賴關(guān)系藥物半衰期藥物PAE藥物MIC血清藥物濃度高于MIC的時(shí)間％(％T>MIC值)％T>MIC值給藥劑量給藥時(shí)間

⒊

不用或慎用容易引起糾紛的藥物氨基糖苷類氯霉素小兒耳聾，6歲以下禁用，6歲以上慎用

四環(huán)素牙齒黃染，兒科不用

氟喹酮類骨質(zhì)破壞、肌腱炎和肌腱斷裂，兒科慎用

磺胺類藥物小嬰兒慎用或不用萬一要用一定要家長簽字

⒋自我約束某些抗生素的應(yīng)用

大環(huán)內(nèi)酯類易引起耐藥，故主要用于支原體、衣原體、幽門螺桿菌、軍團(tuán)菌、L型細(xì)菌的感染阿奇霉素不要單獨(dú)用于治療支原體、衣原體感染

林可霉素或克林霉素主要用于厭氧菌和骨髓感染

萬古霉素和替可拉寧，只用于MRSA、MRSE

利福霉素類的利福平和利福定，只用于結(jié)核菌感染和MRSA

⒌提倡將口服抗生素用于一線輕癥病例

盡量避免治療創(chuàng)傷，與國際接軌

目前上市的有10數(shù)種，常用的有：羥氨芐、頭孢羥氨芐（力欣奇）、頭孢克羅（?？虅冢?、鹽酸頭孢他美酯膠囊（力欣美）、頭孢地尼等

新開發(fā)的口服抗生素：增強(qiáng)了抗革蘭陰性菌和陽性菌的抗菌活性，尤其對(duì)金葡菌敏感株

增強(qiáng)了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率

組織滲透性好、半衰期有所延長、達(dá)峰時(shí)間縮短⒍盡量作到規(guī)范治療（避免復(fù)發(fā)）如：幽門螺桿菌感染力邁先＋力欣奇＋甲硝唑，療程1個(gè)月（未用奧美拉唑、法莫替丁、膠體次枸掾酸鉍等制酸劑？）

結(jié)核?。ɡＦ?、雷米風(fēng)、鏈霉素、乙胺丁醇等）

3～4種藥×2月，2種藥×4月或更長金葡菌感染（MRSA、MSSA）

療程不短于4周⒎憑經(jīng)驗(yàn)使用抗生素

對(duì)輕癥病人，采用窄譜、升階梯治療

對(duì)重癥病人，采用廣譜、廣覆蓋、降階梯治療

如無必要盡量不用激素

只有這樣才能達(dá)到最大殺菌（抑菌）效應(yīng)，并盡量減少毒副反應(yīng)和二重感染（真菌）⒏憑經(jīng)驗(yàn)聯(lián)用抗生素經(jīng)驗(yàn)告訴我們下列情況可以聯(lián)合用藥⑴病因不明的嚴(yán)重感染⑵單一抗生素不能控制的混合感染⑶針對(duì)耐藥菌株或?yàn)楸苊猱a(chǎn)生耐藥菌株者⑷聯(lián)合用藥使毒性較大的藥物得以減量者⒐注意細(xì)菌耐藥問題（是人類與自然斗爭永恒的課題）60年代出現(xiàn)鏈球菌和萄球菌耐藥70年代革蘭陰性菌綠濃桿菌耐藥80年代革蘭陽性菌耐藥①革蘭陰性菌中ESBLs問題②腸球菌、葡萄球菌耐萬古霉素的問題③其他菌耐藥問題細(xì)菌耐藥的歷史90年代后面臨的三大問題耐甲氧西林金葡萄、腸球菌和耐甲氧西林肺炎鏈球菌的增加抗生素耐藥菌增多的原因

醫(yī)生：無明顯指征用藥；預(yù)防性用藥；大劑量使用廣譜抗生素；療程過長；多種聯(lián)用；頻繁更換品種；局部用藥過多等家屬：抗生素“越新越好”，“越貴越好”，“越高級(jí)越好”，“久病成良醫(yī)”，否則就扯皮動(dòng)植物：濫用抗生素，我國一年生產(chǎn)600～700噸喹諾酮類抗生素，其中一半以上用于養(yǎng)殖業(yè)

細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的類別

⑴固有耐藥（intrinsicresistance）由染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥性如：腸道陰性桿菌對(duì)青霉素

鏈球菌屬對(duì)慶大霉素

嗜麥芽假單胞菌對(duì)碳青霉烯類

克雷白肺炎桿菌對(duì)氨芐青霉素⑵獲得耐藥（acquiredresistance）通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異獲得耐藥性

⑴細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的水解酶，改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活⑵細(xì)菌能阻止抗生素進(jìn)入細(xì)菌或?qū)⑵淇焖俦贸觯档涂股卦诰w內(nèi)的積聚改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入增加外流，使進(jìn)入菌體內(nèi)抗生素迅速外流⑶藥物作用的細(xì)菌靶位發(fā)生改變，使細(xì)菌對(duì)該抗生素不再敏感，但仍能發(fā)揮其正常生理功能⑷細(xì)菌產(chǎn)生了新的靶蛋白（分述如下）細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的機(jī)理⑴、細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的酶β-內(nèi)酰胺酶的分類絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶金屬β-內(nèi)酰胺酶

B組β-內(nèi)酰胺酶

（碳青霉烯酶）

[IMP-1]

A組β-內(nèi)酰胺酶（青霉素、超廣譜酶）[ESBLs]D組β-內(nèi)酰胺酶（苯唑西林酶）［甲氧西林酶］C組β-內(nèi)酰胺酶（頭孢菌素酶）[AmpC]

A組：ESBLs由質(zhì)粒介導(dǎo)包括TEM-1、2和SHV-1的變異體等8個(gè)亞型等TEM＝從一個(gè)病人的大腸桿菌中分離到的耐藥酶63種SHV＝硫化氫抑制劑酶41種OXA＝苯唑青霉素水解酶12種CTX-M=17種141種PSE＝假單胞菌相關(guān)酶主要由肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌屬和沙門菌屬產(chǎn)生

關(guān)于β－內(nèi)酰胺酶：迄今為止報(bào)道的已超過300種ESBLs能使大多數(shù)青霉素、第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類（安曲南）水解，失去抗菌活性

酶抑制劑可抑制ESBLs碳青霉烯類抑制ESBLs

ESBLs可將耐藥質(zhì)?？梢赞D(zhuǎn)化、傳導(dǎo)、整合、易位、轉(zhuǎn)座等方式傳播給其它細(xì)菌，從而導(dǎo)致多種細(xì)菌都產(chǎn)生耐藥性

C組：AmpC型酶有兩種介導(dǎo)物：

⑴由染色體介導(dǎo)的AmpC型酶－由陰溝桿菌、綠膿桿菌、枸櫞酸桿菌和沙雷氏菌等產(chǎn)生

⑵由質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC型酶－由肺炎克雷伯和大腸桿菌產(chǎn)生AmpC型酶的產(chǎn)生有兩種方式：一種是在誘導(dǎo)劑存在時(shí)暫時(shí)高水平產(chǎn)生，當(dāng)誘導(dǎo)劑不存在時(shí)，酶的產(chǎn)量隨之下降另一種是染色體基因發(fā)生突變，酶便可持續(xù)穩(wěn)定高水平產(chǎn)生

AmpC型酶能使廣譜頭孢菌素、廣譜青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性AmpC型酶不能被β－內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制（克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦）由這種耐藥菌引起的感染，病死率很高

AmpC型酶可被第四代頭孢菌素抑制D組：耐甲氧西林酶由苯唑西林誘導(dǎo)

萬古霉素可控制B組：碳青霉烯酶由碳青霉烯類抗生素誘導(dǎo)

不用β－內(nèi)酰胺類抗生素，改用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

克拉維酸和舒巴坦對(duì)β－內(nèi)烯胺酶的抑制作用遺傳學(xué)基礎(chǔ)新老分類病原菌克拉維酸/舒巴坦

RichmondandSykesAmblerBuch-Jacoby

197319901995

染色體Ⅰ

AmpC

I

腸桿菌屬綠－－染色體ⅡB碳青霉烯酶III變形桿菌＋＋

質(zhì)粒ⅢA（TEM〕II

大腸桿菌＋＋

質(zhì)粒ⅢA（SHV〕II

克雷伯桿菌＋＋

染色體ⅣAII

克雷伯桿菌＋＋

質(zhì)粒ⅤD甲氧西林酶

II

大腸桿菌－＋

質(zhì)粒ⅤD甲氧西林酶

II

綠膿桿菌－＋

染色體－IV類桿菌－＋

質(zhì)粒－IV鏈球菌－＋

非β-內(nèi)酰胺酶：氯霉素：乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶氨基糖苷類：純化酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、腺苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶氟喹酮類：DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞基、B亞基大環(huán)內(nèi)酯類：乙酰轉(zhuǎn)移酶⑵、細(xì)菌阻止抗生素進(jìn)入或?qū)⑵浔贸?/p>

β－內(nèi)酰胺類、氟喹酮類和氨基苷類抗生素通過膜孔蛋白進(jìn)入G-細(xì)菌，而抗亞胺培南、氟喹酮類和氨基苷類的綠膿桿菌，因缺乏特異性D2膜孔蛋白使其不能穿透細(xì)菌而具有耐藥性大環(huán)類脂類和四環(huán)素的機(jī)制是通過耗能的轉(zhuǎn)移泵以增加抗生素外流量

紅霉素耐藥的肺炎鏈球菌的編碼基因常規(guī)檢測方法-mefA（mefE基因編碼）基因突變介導(dǎo)膜外泵機(jī)制，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，對(duì)林可霉素敏感＝外泵（在美國占2／3，在歐洲占1／3，29.1%）-ermB/A（ermAM基因編碼）兩種甲基化酶基因突變介導(dǎo)核糖體甲基化，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和林可和鏈陽霉素B均耐藥＝核糖體甲基化（在美國占1／3，在歐洲占2／3，70.9%）我國與歐洲類似

肺炎鏈球菌耐紅霉素機(jī)制⑶、藥物作用的靶位發(fā)生改變

抗生素干擾細(xì)菌胞壁肽聚糖的合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，腸球菌因?yàn)榘诤铣擅概cβ－內(nèi)酰胺類抗生素的親和性低下所以具有先天耐藥性。細(xì)菌DNA的改變，改變了胞壁合成酶，而致耐藥

⑷、細(xì)菌產(chǎn)生了新的靶蛋白

PBPs存在于細(xì)菌細(xì)胞的質(zhì)膜中PBPs按分子量的不同可分為5種(PBP1－5)，通過變異每種又有若干亞型，目前已知的有PBP1A、1BPBP2A、2B、2XPBP3A、3B

藥物與PBPs親和性下降，產(chǎn)生高度耐藥菌株，如PBP1A、PBP2B、PBP2X的基因排序已經(jīng)證明1～3個(gè)位點(diǎn)基因變異，造成PBPs結(jié)構(gòu)變化，使β內(nèi)酰胺類抗生素不易與其結(jié)合肺炎鏈球菌對(duì)頭孢菌素、青霉素及碳青霉烯類耐藥性的產(chǎn)生分別是因?yàn)镻BP2X及PBP2B的變異所引起MRSA產(chǎn)生的PBP2A幾乎使所有的β內(nèi)酰胺類抗生素都耐藥臨床醫(yī)師在臨床工作中無法了解這種變異，只有通過藥敏實(shí)驗(yàn)了解敏感菌、中度敏感菌和耐藥菌，MIC90的值可間接反映抗生素與PBPs的親和性

綠膿桿菌的耐藥機(jī)制外膜通透性下降（OprD缺損）產(chǎn)生藥物滅活酶—β-內(nèi)酰胺酶排出泵的亢進(jìn)（OprM過度表達(dá)）PBPs的變異綠膿桿菌的耐藥機(jī)制＜菌體外膜通透性模式圖＞OprD2OprMMexAMexBPBPsβ-內(nèi)酰胺酶肽聚糖層細(xì)胞膜外膜堿性氨基酸碳青霉烯類碳青霉烯類?進(jìn)不去外泵10.對(duì)抗生素耐藥菌的對(duì)策

β-內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶金屬β-內(nèi)酰胺酶HNOCCHCH2OHH2OZnZnOHHβ-內(nèi)酰胺酶的分類絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶金屬β-內(nèi)酰胺酶

B組β-內(nèi)酰胺酶

（碳青霉烯酶）

[IMP-1]

A組β-內(nèi)酰胺酶（青霉素、超廣譜酶）[ESBLs]D組β-內(nèi)酰胺酶（苯唑西林酶）［甲氧西林酶］C組β-內(nèi)酰胺酶（頭孢菌素酶）[AmpC]⑴、應(yīng)用酶抑制劑復(fù)合抗生素或頭霉素類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑〔抑制ESBLs〕：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs

Syn2190、Ro48-1220

主要抑制I型AmpC型酶

酶抑制劑都具有β－內(nèi)酰胺環(huán)，可以與β－內(nèi)酰胺酶競爭性結(jié)合，但不具有抗菌活性應(yīng)用酶抑制劑復(fù)合抗生素或頭霉素類

絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶ESBLs頭霉素類克拉維酸抑制舒巴坦ESBLS他唑巴坦碳青霉烯類HNOCCHCH2OH頭霉素類：頭孢美唑、頭孢替坦特點(diǎn)：頭孢烯母核第7位碳上有甲氧基對(duì)酶穩(wěn)定，抗菌譜與抗菌活性與頭孢菌素相似舒巴坦/氨芐西林＝先瑞司安、舒氨西林、優(yōu)立新、強(qiáng)力安必仙、舒敵、舒氨新、舒他西林、青坦威克拉維酸/阿莫西林＝力百丁、愛美丁、安奇、安滅菌、艾克兒、奧格門丁、元欣、博美欣舒巴坦/阿莫西林＝威奇達(dá)克拉維酸/替卡西林＝特美丁、泰美丁舒巴坦/頭孢哌酮＝舒普深、鈴蘭欣、利君哌舒、先強(qiáng)、可倍、鋒派新、先普舒巴坦/哌拉西林＝特滅舒巴坦/頭孢塞肟鈉＝卓立佳舒巴坦/頭孢哌酮＝冷生舒復(fù)、可塞舒

Syn2190是單環(huán)類β內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)I型酶作用強(qiáng)，是他唑巴坦的220-850倍Syn2190/頭孢他定聯(lián)用，對(duì)耐頭孢他定的銅綠假單胞菌的體外活性比單用頭孢他定強(qiáng)2-16倍

Ro48-1220為烯基青霉烷砜對(duì)I型酶即（AmpC型酶）的抑制作用強(qiáng)于他巴唑15倍，并有較好的ESBLs抑制作用

⑵、選用碳青霉烯類抗生素對(duì)ESBL產(chǎn)生菌和AmpC酶產(chǎn)生菌有良好的抗菌作用

第一代有亞胺培南(Imipenem)和帕尼培南(Penipenem)，需與去氫肽酶抑制劑合用第二代有美羅培南(Meropenem)和百阿培南(Biapenem)，可以單獨(dú)使用，在兒科應(yīng)用，美平比泰能好

丁胺卡那不能與美平或泰能合用，因?yàn)橛修卓棺饔?/p>

其特點(diǎn)有：

①抗菌譜廣：對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有抗菌活性，對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)菌也有殺滅作用②抗菌力強(qiáng)：對(duì)大腸桿菌的作用點(diǎn)主要是PBP2，能使細(xì)菌很快變成球形而破壞死亡，因而內(nèi)毒素釋放少，對(duì)革蘭陽性菌的作用點(diǎn)主要是PBP1和PBP2

③MIC與MBC接近

④對(duì)革蘭陰性菌有PAE

⑤酶穩(wěn)定性強(qiáng)：對(duì)ESBL

穩(wěn)定，并有抑制作用

⑥極易誘導(dǎo)真菌感染：如白色鏈株菌、光滑鏈株菌、煙曲霉菌等⑶、應(yīng)用第四代頭孢菌素

（對(duì)AmpC型酶有效）絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶AmpC頭孢吡肟頭孢匹羅HNOCCHCH2OH第四代頭孢菌素：頭孢吡肟“馬斯平”、頭孢匹羅，它可以很快地穿透革蘭陰性桿菌外膜的微孔通道，使細(xì)菌的胞內(nèi)藥物濃度高。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)C-7位上側(cè)鏈的不同，可以將其分為兩個(gè)亞類

即5－氨基－2－噻唑亞類(頭孢吡肟)和5－噻唑－2－氨基亞類(頭孢匹羅)它們有以下特點(diǎn)：①穿透力強(qiáng)：頭孢吡肟具有兩性離子，頭孢環(huán)第4位上帶負(fù)電荷，第3位上的4價(jià)氮上具有一個(gè)帶正電荷的亞基。它比僅帶負(fù)電荷的其他頭孢菌素，如頭孢噻肟和頭孢他啶，能更快地穿透革蘭陰性桿菌外膜的微孔通道，使細(xì)菌的胞內(nèi)很快地形成更高的藥物濃度

②抗菌活性強(qiáng)：對(duì)細(xì)菌的PBP3親和力大，對(duì)PBP2有更高的親和力，因革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁中PBP2較其它PBPs少，PBP2靶位上只要有較少的抗生素分子就能達(dá)到飽和，所以抗菌活性強(qiáng)③不易誘導(dǎo)耐藥：細(xì)菌對(duì)三代頭孢菌素只需經(jīng)過一次突變，便可產(chǎn)生的耐藥性，而對(duì)第四代頭孢菌素需要經(jīng)過多次突變產(chǎn)生耐藥。因其不易誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生，故在治療上可維持其敏感性④對(duì)AmpC酶有效，對(duì)ESBLs療效不確定，對(duì)AmpC酶的親和力低，能夠避免在細(xì)菌的胞質(zhì)內(nèi)被水解

可以靜注和肌注，肌注比頭孢三嗪具有更好的耐受性頭孢吡肟與氨基糖苷類有協(xié)同作用

對(duì)照研究顯示，頭孢吡肟與丁胺卡那合用在抗綠膿桿菌時(shí)有協(xié)同作用

⑷、應(yīng)用萬古霉素抑制甲氧西林酶絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶—甲氧西林酶HNOCCHCH2OH萬古霉素利福平替可拉寧抑制耐萬古霉素的MRSA

2002年7月在美國的一位住院患者身上分離出世界上第一株真正耐萬古霉素的金葡菌。由此提醒臨床醫(yī)師一定要重視細(xì)菌耐藥性監(jiān)測，合理使用抗生素對(duì)耐萬古霉素的金葡菌—可使用磷霉素、利福平、替可拉寧、夫西地酸納（立思丁）BartleyJ.FirstcaseofMRSAidentifiedinMichigen.InfectCntrolHospEpidemiol.2002,23(8):480.

⑸、金屬β-內(nèi)酰胺酶的對(duì)策金屬β-內(nèi)酰胺酶由碳?xì)涿瓜╊愓T導(dǎo)產(chǎn)生不能再用β內(nèi)酰類抗生素改用其他抗生素H2OZnZnOHH⑹、對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌的對(duì)策敏感肺炎鏈球菌（PSSP)MIC<0.06mg/L中度或低度耐藥肺鏈(PISP)MIC0.12－1mg/L，發(fā)生率11～14％耐藥肺炎鏈球菌（PRSP)MIC>2mg/L，發(fā)生率10－40％敏感株選用PG、頭孢羥氨芐、一二代頭孢、大環(huán)、林可類耐藥株加大PG劑量、三四代頭孢上述均無療效為耐甲氧西林肺鏈，用萬古、惡唑烷酮類（linzolid)鏈陽霉素類（streptogramins）肺炎鏈球菌耐青霉素、紅霉素的相關(guān)基因肺炎鏈球菌(sp)耐青霉素的基因?yàn)閜bp2B

無突變sp對(duì)β內(nèi)酰胺類敏感性依次為3代頭孢、2代頭孢、青霉素

有突變sp對(duì)β內(nèi)酰胺類耐藥性依次排序?yàn)榍嗝顾亍?代頭孢、3代頭孢

突變株均為點(diǎn)突變，可分為A、B、C、D4各類型，A突變率高，A、D突變對(duì)青霉素、2代頭孢耐藥；B突變僅對(duì)青霉素耐藥SP耐紅霉素的基因?yàn)閑rm和mef，sp中存在ermA和ermB2種甲基化酶基因，可致大環(huán)、林可、鏈陽B耐藥

mefA基因?yàn)橹鲃?dòng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，是陽性菌3種外排耐藥機(jī)制之一讓耐藥抗生素“休養(yǎng)生息”。循環(huán)使用抗生素的概念又重新活躍起來，其依據(jù)是恢復(fù)調(diào)節(jié)基因發(fā)生突變理論，有人推薦，在經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)重的全身感染時(shí)，β－內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)循環(huán)使用，即先用酶抑制劑復(fù)合藥，然后停下來換用三或四代頭孢菌素，停下來再換用碳青霉烯類抗生素，再回到使用第三或四代頭孢菌素，如此依次循環(huán)

美國芝加哥一所教學(xué)醫(yī)院，由于醫(yī)院制定了一套控制抗生素使用的對(duì)策，10年來，第三代代頭孢菌素一直保持了較高的抗菌活性，延遲了耐藥性的發(fā)展。本院也制訂了一套循環(huán)使用抗生素的方法，起到了一定作用

⑺、循環(huán)使用抗生素以保持其高抗菌活性循環(huán)使用抗生素以保持其高抗菌活性讓耐藥抗生素“休養(yǎng)生息”恢復(fù)調(diào)節(jié)基因發(fā)生突變理論β－內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)循環(huán)使用停下來換用三或四代頭孢菌素碳青霉烯類抗生素酶抑制劑復(fù)合藥01.52.03.0h第一折點(diǎn)第二折點(diǎn)MICmg/L876543210⑻、在容許范圍內(nèi)加大劑量，抬高M(jìn)IC的折點(diǎn)在容許范圍內(nèi)加大β內(nèi)酰胺類抗生素的劑量，這樣可以盡可能地消耗掉β內(nèi)酰胺酶，以保證抗生素的作用許多口服抗生素對(duì)肺炎鏈球菌折點(diǎn)改變了NCCLS2000年的版本公布：由于臨床實(shí)踐證明許多口服抗生素對(duì)中度耐青霉素的肺炎球菌是有效的，將它們對(duì)肺炎球菌的折點(diǎn)值升高了即敏感率升高一個(gè)檔次

⑼、聯(lián)合用藥

單一抗生素自然耐藥變異率為10-8

聯(lián)用時(shí)的細(xì)菌耐藥變異率為

10-8×10-8＝10-16

在10-16的情況下細(xì)菌幾乎不出現(xiàn)耐藥⑽、特別提醒

⑴頭孢菌素在CSF中占同期血濃度，頭孢呋辛17％～88％，頭孢他啶20％～40％，頭孢曲松1.5％～9％，所有的β內(nèi)酰酶抑制劑復(fù)方均未獲任何國家有關(guān)部門批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染⑵頭孢菌素類對(duì)葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶具有酶穩(wěn)定性⑶氨曲南對(duì)G＋菌無抗菌活性，對(duì)病原菌未明的嚴(yán)重感染，必須與抗G＋菌藥聯(lián)合應(yīng)用⑷慶大霉素主要損害前庭神經(jīng)，有時(shí)前庭神經(jīng)和耳蝸神經(jīng)損害的癥狀亦可同時(shí)出現(xiàn)，阿米卡星主要損害耳蝸神經(jīng)，出現(xiàn)聽力障礙⑸對(duì)肺炎鏈球菌具有強(qiáng)大抗菌作用者為莫西沙星、加替沙星⑹克拉維酸，舒巴坦，三唑巴坦3種酶抑制劑中，以舒巴坦，三唑巴坦覆蓋面廣臨床常用的抗耐藥菌的對(duì)策（小結(jié)）產(chǎn)青霉素酶—新青霉素II、鄰氯青霉素類、頭孢菌素產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶—碳青霉烯類、酶抑制劑復(fù)合型抗生素（克拉維酸，舒巴坦，三唑巴坦）或頭霉素類抗生素產(chǎn)AmpC型酶—四代頭孢菌素、新型酶抑制劑（Syn2190，Ro48-1220）

復(fù)合型抗生素產(chǎn)碳青霉烯金屬酶—不用β－內(nèi)酰胺類抗生素，改用其他抗生素產(chǎn)耐甲氧西林酶—萬古霉素、利福平、替可拉寧（壁霉素）產(chǎn)耐萬古霉素酶—磷霉素、利福平、替可拉寧、夫西地酸納（立思?。┊a(chǎn)乙酰轉(zhuǎn)移酶—改換抗生素類別嗜麥芽窄食單胞菌--它對(duì)β－內(nèi)酰胺類、氟喹酮類、氨基糖苷類耐藥，對(duì)泰能（亞胺培南）天然耐藥。治療首選復(fù)方新諾明，早期、足量及聯(lián)合用藥

雖然目前抗生素面臨眾多的耐藥挑戰(zhàn)，但我們不能喪失信心。應(yīng)該在細(xì)菌室的幫助下，合理地有針對(duì)性用藥，有可能保持優(yōu)秀抗生素長盛不衰

三、支原體、衣原體感染的治療診斷僅靠抗體是支衣就治療治則必用阿奇愈否無法清楚支原體、衣原體感染支原體、衣原體感染占小兒肺炎的15%-20%流行每3－4年流行一次，年齡越來越小潛伏期可達(dá)2－3周表現(xiàn)為咽炎、鼻炎、氣管炎、和毛細(xì)支氣管炎癥狀常出現(xiàn)發(fā)熱、先干咳后嗆咳、頭痛、畏寒、全身不適、明顯疲乏、食欲不振等受累器官有心、肝、關(guān)節(jié)、腎、腦膜、血液肺炎支原體特點(diǎn)與支原體性肺炎病原學(xué)生長緩慢，高度多形性，無運(yùn)動(dòng)能力的原核細(xì)胞型微生物缺少一般細(xì)菌所固有的細(xì)胞壁，由三層蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成的膜樣結(jié)構(gòu)包繞肺炎肺炎支原體感染在全球范圍內(nèi)均存在，終年可以發(fā)生，沒有明顯的季節(jié)性兒童和年輕人易于感染通過飛沫吸入在人和人之間傳播

歐洲的臨床研究顯示，在CAP住

院患者中非典型 病原菌的發(fā)病率

是第2、4、5位MarkWoodhead,CAPGuidelines-AnLntermationalComparison,Chest1998;113:183s-187s051015202530肺炎鏈球菌肺炎衣原體病毒肺炎支原體嗜肺軍團(tuán)菌流感嗜血桿菌革蘭陰性腸肝菌等鸚鵡熱衣原體伯氏考克斯體金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌其它發(fā)病率(%)10個(gè)歐洲國家26個(gè)前瞻性研究5961位CAP住院患者>30％

支原體在呼吸道感染中的地位流行病學(xué)資料肺炎支原體感染的臨床表現(xiàn)肺炎支原體黏附宿主肺部上皮細(xì)胞干擾細(xì)胞RNA以及蛋白質(zhì)合成引起廣泛性上皮細(xì)胞損傷支原體的特性

支原體屬暗細(xì)菌門，柔膜綱，支原體目，支原體科(I、II)，支原體屬(I、II)支原體廣泛寄居于自然界，迄今已發(fā)現(xiàn)的支原體有60余種自人體已分離13種，其中8種較常見目前肯定對(duì)人致病的支原體有3種，即肺炎支原體、解脲支原體及人型支原體

支原體大小接近于病毒能在無活性細(xì)胞的培養(yǎng)基上繁殖，含DNA和RNA缺乏細(xì)胞壁，對(duì)抑制蛋白合成的抗生素敏感支原體在細(xì)胞外寄生，很少侵入血液及組織內(nèi)緊密地粘附于易感宿主細(xì)胞膜的受體上可逃避粘膜纖毛的清除作用及吞嗜細(xì)胞的吞嗜作用支原體與宿主細(xì)胞膜具有相似的抗原成分，能逃避宿主的免疫監(jiān)視，形成長時(shí)間寄居MP可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生非特異的IgM及IgG抗體可引起宿主細(xì)胞膜抗原結(jié)構(gòu)的改變，產(chǎn)生自身抗體支原體具有膜抗原及胞漿抗原膜抗原由菌體脂肪構(gòu)成，為糖脂類胞漿抗原也含有脂類MP的另一重要抗原是P1蛋白衣原體屬的生存周期1BlanchardTJ,MabeyDC.BJCP.1994;48:201-5.2MandellGL,etal(eds)Principlesandpracticeofinfectiousdiseases4thedition,1995ChurchillLivingstone.

EB

EB

EB

EB

EB

EB

EB

EB

EBRBRB敏感宿主細(xì)胞黏附受體介導(dǎo)的胞飲作用抑制溶酶體融合原體重組并逐漸增多形成始體EB—原體RB—網(wǎng)狀體（始體）氨基酸由宿主細(xì)胞提供能量二分裂方式繁殖

細(xì)胞溶解紅霉素阿奇霉素支原體肺炎衣原體的特點(diǎn)和衣原體肺炎病原學(xué)專性胞內(nèi)寄生，革蘭染色陰性的桿狀菌具有感染性原體以及具有繁殖能力的網(wǎng)狀體在真核宿主細(xì)胞內(nèi)，形成膜包裹的空泡，由宿主提供能量以及核酸合成進(jìn)行繁殖肺炎無論是免疫功能正常還是有免疫功能不全的人均可發(fā)生呼吸道感染老年患者以及具有心肺基礎(chǔ)疾病的患者更易發(fā)生嚴(yán)重感染常與其他病原體一起形成混合感染支原體、衣原體感染的診斷方法

⑴冷凝集試驗(yàn)：除肺炎支原體外，還可見于肝病、傳單和腺病毒感染，故為非特異性反應(yīng)，只能作篩選參考指標(biāo)⑵肺炎支原體培養(yǎng)：由于生長緩慢，需時(shí)2－3周，對(duì)診斷幫助不大血清學(xué)檢查：特異敏感性不很理想，如果免疫功能低下，抗體產(chǎn)生不足，會(huì)造成檢測失敗。⑶DNA探針雜交技術(shù)：提高了特異性和敏感性，但操作復(fù)雜，需防放射污染⑷PCR法：試驗(yàn)時(shí)間短，高特異性和敏感性；PCR-MP-DNA特異性強(qiáng)，敏感性高，無交叉免疫反應(yīng)，需時(shí)8－10小時(shí)，可早期診斷，操作復(fù)雜，需用同位素，限制了使用。FQ-PCR技術(shù)，應(yīng)用了PCR技術(shù)的DNA高效擴(kuò)增、高特異性的探針和定量分析的光譜技術(shù)，可供早期診斷和判斷療效用，但對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求條件高⑸活體觀察技術(shù)：應(yīng)用多媒體計(jì)算機(jī)技術(shù)和超高放大技術(shù)及數(shù)字化圖像系統(tǒng)，有高清晰的分辨率，可見細(xì)胞或包涵體內(nèi)泳動(dòng)活躍的支原體，10分鐘即可作出診斷支原體、衣原體感染的治療

因?yàn)橹гw在細(xì)胞外寄生，故紅霉素、克拉霉素為首選藥物，該藥使用廣泛，療效肯定。對(duì)消除MPP的癥狀和體征效果明顯，但消除MP的效果不理想，似不能消除MP的寄居

紅霉素、克拉霉素靜脈滴注10～15天，然后口服阿奇霉素，學(xué)齡前兒童服3天，停4天，學(xué)齡兒童服3天，停7天，共3次，為1療程紅霉素：常用劑量為30mg~50mg/(kg.d)療程一般主張不少于10－15天，停藥過早易于復(fù)發(fā)靜脈注射紅霉素乳糖酸鹽300mg，4min的血藥濃度平均為40.9μg/ml，6h后為0.32μg/ml，2h后為2.6μg/ml如每12h連續(xù)靜脈滴注紅霉素乳糖酸鹽1g，則8h后的血藥濃度可維持于4~6μg/ml痰中藥物平均濃度2.6(0.9~8.4)μg/ml克拉霉素：吸收后在肝內(nèi)代謝，產(chǎn)生14-羥代謝產(chǎn)物，與克拉霉素具有協(xié)同作用吸收迅速，約2h后達(dá)血藥峰濃度，12h后肺、扁桃體和中耳濃度高于血清濃度，所測得的組織濃度為2.6mg/kgt1/2為5~6h蛋白結(jié)合率為42%~70%生物利用率為55%劑量為7.5mg/kg.d療程一般為7~14天

羅紅霉素：吸收迅速，約2h后達(dá)血藥峰濃度，于12h內(nèi)超過大多數(shù)敏感菌的MICt1/2為12h，小兒可達(dá)19~21h蛋白結(jié)合率為85%~95%，分布容積為0.44L/kg生物利用率為72%~96%粒細(xì)胞內(nèi)濃度與細(xì)胞外區(qū)比例為19劑量為7.5mg/kg.d

療程一般為7~14天阿奇霉素：口服后2~3h達(dá)血藥峰濃度生物利用率為37%組織濃度高于血藥濃度約50倍t1/2為68h服藥24h后巨嗜細(xì)胞內(nèi)阿奇霉素濃度是紅霉素的26倍在中性粒細(xì)胞內(nèi)為紅霉素的10倍劑量為10mg/kg.d，每日一次，連服3日后停用有效藥物濃度可以維持10日10日后可繼續(xù)重復(fù)上述治療

關(guān)于阿奇霉素靜脈滴注問題

因培康－注射用阿奇霉素使用說明書上注意事項(xiàng)中指出：兒童或16歲以下患者使用本品的安全性尚未建立（江蘇金絲利藥業(yè)有限公司）安美欽－注射用乳糖酸阿奇霉素說明書對(duì)于兒童使用沒提一個(gè)字（浙江震元制藥有限公司）希舒美仿制品分子式C38H72N2O12·2H2OC38H72N2O12分子量785.03749.00半衰期48-96小時(shí)35-48小時(shí)達(dá)峰時(shí)間2-3小時(shí)2.5-3.6小時(shí)茶堿三唑侖與茶堿無相互作用對(duì)三唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響能提高茶堿在血藥中的濃度通過減少三唑侖的降解，而使三唑侖的藥理作用增強(qiáng)關(guān)于阿奇霉素不同品種的問題藥理學(xué)的差異（根據(jù)藥品說明書）希舒美對(duì)肝內(nèi)細(xì)胞色素P450無顯著影響，不影響其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。不會(huì)因誘導(dǎo)肝內(nèi)細(xì)胞色素P450或通過形成細(xì)胞色素代謝復(fù)合物而失去活性希舒美與西咪替丁，茚地那韋，西地那非，咪達(dá)唑侖等藥物都無藥物相關(guān)作用四、真菌感染的治療誤診病例較多涂片法很少用治療并不困難藥品價(jià)格昂貴真菌肺炎胸片深部真菌病根據(jù)病原菌的致病力可分為致病性真菌和條件致病性真菌

致病性真菌本身具有致病性，包括組織漿胞菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌和孢子絲菌等，此類真菌所致感染多呈地區(qū)流行

條件致病性真菌有念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、毛霉屬、放線菌屬、奴卡菌屬等，此類真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸后或免疫功能低下者易感染各種念珠菌感染所占的比例深部真菌感染于感染部位的關(guān)系肺部真菌感染（念、曲、隱、組織、球孢子菌）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（隱、念、曲）消化道真菌感染（念）泌尿系真菌感染（念、曲）皮膚真菌感染（著色、孢子絲、足分支菌）心血管系統(tǒng)真菌感染（念、曲）骨骼關(guān)節(jié)真菌感染（放線菌、孢子絲菌皮膚外型眼、耳、鼻（念、曲、毛）治療原則

⑴應(yīng)首先在感染部位采取標(biāo)本進(jìn)行涂片檢查及培養(yǎng)，找到病原真菌時(shí)方可確診。自無菌部位采取的標(biāo)本培養(yǎng)陽性者為疑似病例⑵根據(jù)感染部位、病原菌種類選擇用藥。在病原真菌未明確前,可參考常見的病原真菌給予經(jīng)驗(yàn)治療；明確病原菌后，可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效和藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整給藥⑶療程需較長，一般為6～12周或更長⑷嚴(yán)重感染的治療應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用的抗真菌藥物，并應(yīng)靜脈給藥，以增強(qiáng)療效并延緩耐藥菌株的產(chǎn)生⑸在應(yīng)用抗真菌藥物的同時(shí)，應(yīng)積極治療可能存在的基礎(chǔ)疾病，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能⑹有指征時(shí)需進(jìn)行外科手術(shù)治療

抗真菌藥物的分類及作用機(jī)理

⑴多烯類抗真菌藥：兩性霉素B脂質(zhì)體，靜脈滴注毒性仍大，吸入治療毒性較小

①

兩性霉素B脂質(zhì)體劑型(AmBisome)，是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成，在歐洲已用多年，在美國可能即將上市②

兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)，商品名Abelcet，是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成，近年來已在美國應(yīng)用③

兩性霉素B膠樣分散(ABCD)，商品名為Amphocil和Amphotec，是用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹，現(xiàn)正在歐洲和美國應(yīng)用

作用機(jī)制:與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，增加細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸等重要物質(zhì)外漏

⑵嘧啶類抗真菌藥：氟胞嘧啶，抗真菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥，需與兩性霉素B脂質(zhì)體合用，通過真菌細(xì)胞的參透酶系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換為尿嘧啶，替代尿膜頂進(jìn)入真菌的DNA中，從而阻斷其合成

⑶吡咯