組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件

11組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6、自己選擇的路、跪著也要把它走完。17、一般情況下)不想三年以后的事，只想現在的事?，F在有成就，以后才能更輝煌。18、敢于向黑暗宣戰(zhàn)的人，心里必須充滿光明。19、學習的關鍵--重復。20、懦弱的人只會裹足不前，莽撞的人只能引為燒身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。11組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6、自己選擇的路、跪著也要把它走完。17、一般情況下)不想三年以后的事，只想現在的事。現在有成就，以后才能更輝煌。18、敢于向黑暗宣戰(zhàn)的人，心里必須充滿光明。19、學習的關鍵--重復。20、懦弱的人只會裹足不前，莽撞的人只能引為燒身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。2021/4/150012021/4/15第十一章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯嶩istamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs3組胺Histamine組胺的生理作用組胺的結構組胺的生物合成組胺的存在和釋放組胺受體語文是文化的載體，是最具人文性的學科，因為課文是文質兼美的，學生是生動活潑的，老師也是最具人文色彩的。理想的語文教學應該飛揚著激情，燃燒著思想，閃爍著青春，充盈著情思。在語文課上，要讓學生登堂入室，漸入佳境；要讓學生盡情地釋放他們的所思所感。這就需要一個良好的教學氛圍，那么，如何給學生創(chuàng)設―個這樣的環(huán)境呢?需要教師多方面的素質，需要教師掌握恰當的方法。一、語文教師要熱愛生活。正直高尚生活是語文教育的家園。所謂的人文性，所謂的精神追求，如果離開了現實的生活，拋棄了平淡、苦悶、壓抑、無奈、欣喜，便成了遠離人間煙火的空中樓閣。語文的存在是要從紛繁平淡的生活中發(fā)現美、創(chuàng)造美、體驗美，就是使學生在真實的生命體驗中向往著生命的輝煌。既然要引領學生去體驗，教師首先要做一個熱愛生活的人。能從平淡無奇的生活中發(fā)現生活的豐富多彩，能欣賞自己建立的自信人生觀，能發(fā)現別人的美，欣賞別人的美，做一個正直豁達的人，還能欣賞自然界一切生命，塑造開放的心靈。通俗地說，語文教師要做一個魅力四射的人，讓學生欣賞語文教師，熱愛語文教學，帶他們在語文的海洋里自由遨游。二、語文教師要關心學生，平等呵護做一個好的語文教師，首先必須擁有一顆愛學生的心，必須走進學生的心里。這種愛是近乎天然的本能，要富有人情味，要有仁慈寬容的博大胸懷。這種愛不是人為做作裝出來的，不是表面的“平易近人”，不是無原則的放縱。這種愛“潤物細無聲”“無聲勝有聲”。教師要做到讓學生“親其師”，然后“信其道”，就必須首先關心呵護學生，得到學生的情感認同。只有教師與學生之間充滿愛的接觸與交流，學生才有抒發(fā)自己感受、暢談自己想法的欲望，我們的語文課堂才會真正地活躍起來。作為語文教師，還要注意平等地面對每一個學生。不能只把愛停留在少數人身上，不能把語文課看成是幾個學生表演的舞臺，具體地說，提問不能總叫成績好的同學，不能總讓朗讀有感情的學生去朗讀，而是要認真傾聽所有學生的體會、感受和心聲，讓每一個學生都有說、想、表現的機會，讓所有的學生都覺得語文課有他們的一席之地，他們是獨立的，他們可以有不同的審美感受，不一樣的情感體會，在這里他們的一切都可以受到尊重，這一點看似是對教師的苛刻要求，其實，這是形成良好的教學氛圍不可或缺的條件。三、語文教師要具有足夠的語文知識，重視積累與學習總之，―個語文教師卻必須懂得什么是閱讀的能力、閱讀能力的構成因素、閱讀能力形成發(fā)展的階段與規(guī)律、閱讀的方式、方法、類型等，因為語文教師要告訴學生怎樣去感悟。2007年筆者寫了一篇《學做郵票》教學設計，獲得了江蘇省教學設計二等獎，并在同年發(fā)表。時隔多年，再次教到此內容時，突然又有了新的感悟。曾聽說，寫文章要悟。我漸漸感受到它的真實性，雖然我所謂的“成”提起來恐會貽笑大方，然面對教育，每次自省，就是一種提升，于是奮筆疾書，于我，又將是一個新的開始。筆者原先的設計以欣賞郵票做引，意在調動學生的審美熱情，為教學《學做郵票》做鋪墊。然后通過對設計郵票圖案、設計郵票面值、組合郵票三方面的探究來達到本課的技術要求。最后結合生活經驗，將知識拓展開來，讓學生通過自己動手制作加深對郵票文化的印象，激發(fā)對郵票文化的興趣，可謂是從生活中提取素材，再從作品中回歸生活。七年后，筆者開始嘗試單元化教學設計的研究，帶著整體教學的眼光再翻開這篇教學設計，總感覺它缺少了點什么，果然，在幾堂課下來后，問題逐漸暴露出來。先看整體教學框架，為做郵票而做郵票，沒有思維含量；課與課之間沒有承前，更無啟后，缺乏整體性和連貫性；設計流程過于強調教師的指導，忽略了作為主體的學生，而且教程也有教條之嫌。面對郵票這一作品，教師到底要教什么？這是一個“魚”和“漁”的問題，更是一個為教而教還是為學而教的問題，重新審視教學，我們需要再思考。筆者的做法是由末探本，從“郵票”這一本體出發(fā)，引領學生走近郵票，追溯郵票的歷史根源，感受郵票文化帶來的思想沖擊?！褡犯菰?，探尋郵票背后的秘密郵票的題材、郵票標識、郵票的收集和收藏、郵票的欣賞、郵票的故事……正本清源，格調自會高雅，學生對郵票的理解則會更上一層樓，學習才能興趣盎然，學生才能真正由知識的被動接受者轉變成主動探究者。1.郵票即文化通過某張具體的郵票，我們可以了解蘊含其中的文化及歷史。筆者在開展《學做郵票》教學前，先調查了學生對郵票的認識，明確了需要讓學生了解郵票設計到發(fā)行的整個過程，如郵票怎么誕生的、郵票票面標識的意義、郵費的使用等。筆者希望通過一系列與郵票相關的知識的熏陶，學生能走近郵票，走進這段文化，成為文化的學習者，進而演變?yōu)閭鞒姓摺?.文化浸潤郵票一套郵票就是一段歷史。有了一定的文化積淀，再來“俯瞰”郵票，我們看到的就不僅僅是表面化的郵票實物，還包含了郵票的內在韻味。如果說認識郵票文化是由末探本，那么再感知郵票，就是由源及流，這必然是一個全新的境界。當時很流行的福娃郵票，其文化底蘊因為北京申奧印發(fā)的大量資料而廣為流傳，學生無論是模仿還是獨立制作，都會不自覺地帶上自己對這一文化的理解，因而做出來的作品就會飽含生氣。上頁圖1是國家發(fā)行的實體郵票，上頁圖2是學生制作的電子郵票，相信大家也能感受到學生作品中不輸實體郵票的靈性。一幅作品，如果離開了對文化的理解，那就容易流于形式，作品也會缺乏深度。因此教師在教學過程中要充分體現主導作用，靈動地穿插郵票的知識，滲透一定的學識底蘊和美學知識在其中，讓學生適當地了解郵票的相關知識，以提高他們解讀作品的能力?！穹佃睔w真，賦予郵票獨特的魅力國家發(fā)行的實體郵票，或許有它的嚴肅性，但是教師在這個基礎上引導學生制作的電子郵票，是否能夠體現出一些學生的特點呢？1.方寸之間容萬物既然它能容，那么我們就可以嘗試各種樣式的電子郵票。在被郵票文化熏陶的前提下，用欣賞的心態(tài)去創(chuàng)作，無關大小，無關樣式。這是一種放，但是區(qū)別于亂放，這是一種返璞歸真的放，一種建立在領悟了郵票魅力意義上的放，它是一種思想層面的解放，是一種創(chuàng)造力的培養(yǎng)。2.創(chuàng)作需要靈魂缺少了思想精髓的郵票，虛有其表罷了。我們需要將自己的思想和精神通過作品表達出來，能夠感染他人，才能充分發(fā)揮作品的價值。●再思考《學做郵票》只是一個個例，但筆者對小學信息技術主題式教學課程有了更深的了解。這次的再思考，讓我獲得了與平時課堂教學不一樣的體悟。1.整體教學的串聯，更顯宏觀大氣通過主題的介入，將一堂課衍生成一個系列的整合課，學生就可以從知識的初步認知慢慢過渡到對主題文化的了解，制作作品時就能水到渠成。這樣一個過程，既是一種文化的熏陶，也是一種技術的衍生，更能讓教學回歸生活，回歸本真。從源及流的思維方式，讓教師對整個單元教學有了一個宏觀的掌控，也讓學生的學習增加了底氣，這樣的課堂顯得尤為大氣。2.主體意識的覺醒，教育回歸本真學習的主體是學生，但是我們的教學卻往往只是讓學生模仿教師的技術，這種停留在有樣學樣基礎上的學習是一種低效、低思想的學習狀態(tài)。通過主題課程的引領，可以激起學生自主學習的欲望，將他們引導到自主思考、自主學習、自主創(chuàng)作的道路上來。3.擺脫課程的束縛，煥發(fā)強大生命力如果僅僅是一堂課，那么很難容納下如此大的信息量。但當教師將信息課程通過主題整合到其他課程中時，它就重新煥發(fā)出了強大的生命力。另外，教師完全可以通過綜合實踐課程，將衍生出來的課程納入地方性課程的范疇，這樣既充實了課程資源，也拓展了課程內容。教師不再忙忙碌碌地趕計劃，走進度，教師可以慢下腳步，欣賞屬于我們課程的風景。4.知識技能的提升，優(yōu)化特色課程有了一個主題目標，教師的教學就有了方向，學生的學習也有了目標，在達成主題目標的過程中，我們可以自由收放，讓學生在框架中充分施展自己的本領，從盲人摸象式的學習變成整體把握下的知識建構，這個過程是技能提升的過程，也是知識不斷豐富內化的過程。5.追根溯源的快樂，體悟思想精髓管中窺豹，可見一斑，可是當我們從一“斑”慢慢地追溯到它的全部，形成一個整體，再回歸一“斑”的時候，我們已經達到看山不是山、看水不是水的境界了。這是一種縱觀棋局的快樂，更是一種掌控課程的快樂，這是作為學習主體所擁有的前所未有的自主性。一課未必一課，甚至課未必像課，但一定要有思想，給予學生跳一跳的機會，給學生思維廣度與深度的發(fā)展提供可能。由末探本，由源及流，當我們找到課程的源頭，再由源及流，教學就變得更容易、更精彩了，這就是主題式課程教學帶來的魅力。11組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6、自己選擇的路、跪1組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件2組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件3組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件4組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件5Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineHistidine組氨酸6Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineH組胺的存在和釋放存在于肥大細胞中組胺釋放進入細胞間液當機體受到如毒素、水解酶、食物及化學物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應時肥大細胞的細胞膜改變,釋放介質，引起過敏反應7組胺的存在和釋放存在于肥大細胞中7組胺受體受體組織作用H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌收縮毛細血管松弛大腦失眠（喚醒）H2胃酸分泌導氣管和血管平滑肌松弛心臟正性變時和變力免疫活性細胞抑制細胞功能H3腦抑制組胺的合成與釋放肺抑制組胺的合成與釋放以及神經元的收縮8組胺受體受體組織作用抗組胺藥物分類組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥色甘酸鈉

受體拮抗劑

組胺H1受體拮抗劑抗過敏藥組胺H2受體拮抗劑抗?jié)兯?抗組胺藥物分類組胺酸脫羧酶抑制劑9

第一節(jié)

抗過敏藥（AntiallergicDrugs）

第一節(jié)

抗過敏藥（AntiallergicDrug10本節(jié)要點H1受體拮抗劑的類型及特點重點藥物馬來酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥11本節(jié)要點H1受體拮抗劑的類型及特點11抗過敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球變態(tài)反應性疾病發(fā)病率成倍增長，世界變態(tài)反應組織（WAO）指出，全球變態(tài)反應患病率高達22%美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20％-40％，已成為美國第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％-20％英國1/3的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應，1/5的人患有花粉癥；1/5的學齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應有關的皮膚病，特別是濕疹。在中國，過敏性鼻炎的患者接近1.5億，過敏性哮喘的患者接近2000萬，世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀重點研究和預防的疾病”。12抗過敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球哌羅克生Piperoxan早期經典的抗組胺藥物1933年在研究抗瘧作用時，發(fā)現哌羅克生對支氣管痙攣有保護作用開始H1受體拮抗劑研究13哌羅克生Piperoxan早期經典的抗組胺藥物13電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類

14電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類14組胺H1受體拮抗劑分類

乙二胺類

曲吡那敏；哌嗪類

西替利嗪；氨基醚類

苯海拉明；

丙胺類

氯苯那敏；

三環(huán)類

氯雷他定；哌啶類咪唑斯汀15組胺H1受體拮抗劑分類乙二胺類曲吡那敏；一、乙二胺類H1受體拮抗劑基本結構：Ar,Ar’可為苯基、取代苯基或雜環(huán)R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。16一、乙二胺類H1受體拮抗劑基本結構：16作用特點：抗組胺作用弱于其他結構類型具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。一、乙二胺類H1受體拮抗劑17作用特點：一、乙二胺類H1受體拮抗劑17

乙二胺類代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基18乙二胺類代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡

見效快，效果強，而且作用時間長，非鎮(zhèn)靜Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺類代表藥物乙二胺結構環(huán)化成哌嗪環(huán)19見效快，效果強，而且作用時間長，非鎮(zhèn)靜Cetirizine二、氨基醚類H1受體拮抗劑

基本結構：在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到和基團是電子等排體，得到氨基醚類活性化合物，而產生抗組胺作用20二、氨基醚類H1受體拮抗劑

基本結構：20氨基醚類代表藥物苯海拉明

抗過敏藥,對抗組織胺引起的毛細血管擴張和通透性增加。也用于暈動病的治療有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分讓我夜里睡的香？21氨基醚類代表藥物苯海拉明苯海拉明Diphen氯馬斯汀

非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨基醚類代表藥物22氯馬斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨三、丙胺類H1受體拮抗劑基本結構：運用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結構中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結構的化合物。23三、丙胺類H1受體拮抗劑基本結構：23三、丙胺類H1受體拮抗劑作用特點：丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所增加，抗組胺作用很強，作用時間也長。與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產生嗜睡現象較輕。

24三、丙胺類H1受體拮抗劑作用特點：24丙胺類代表藥

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）幾何異構體，反＝1000順阿伐斯?。ˋcrivastine）非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥25丙胺類代表藥

氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽S-構型（右旋）的活性比消旋體約強二倍撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate撲爾敏氯苯吡胺化學名：26馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙馬來酸氯苯那敏代謝：

吸收迅速而完全排泄緩慢

作用持久極性代謝物

–N-去一甲基

–N-去二甲基

–N-氧化物

27馬來酸氯苯那敏代謝：

27馬來酸氯苯那敏作用：

作用較強，用量少，副作用小用于過敏性疾病

–鼻炎，皮膚粘膜的過敏

–蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱

–接觸性皮炎

–藥物和食物引起的過敏性疾病副作用為嗜睡，口渴和多尿等。28馬來酸氯苯那敏作用：

28馬來酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反應Leuckart反應Cl氯化縮合縮合成鹽29馬來酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反應LeuckarSandmeyer反應重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴30Sandmeyer反應重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到Leuckart反應醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得伯胺，除甲酸銨外，反應也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺

DMF醛酮的還原胺化

31Leuckart反應醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得伯胺，N,四、三環(huán)類化合物

基本結構將雙芳烷基類化合物的二個苯環(huán)用適當的基團連接在一起，則可以得到三環(huán)類化合物連接基團可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個原子，也可以是二個原子的短鏈。32四、三環(huán)類化合物基本結構32四、三環(huán)類化合物

作用特點：較強的H1受體拮抗作用并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用適用于過敏性疾病

–蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它33四、三環(huán)類化合物作用特點：33異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶Cyproheptadine三環(huán)類化合物代表藥34異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯三環(huán)類化合物代表藥鹽酸賽庚啶其鹽酸鹽含1.5個結晶水作用強于馬來酸氯苯那敏并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。35三環(huán)類化合物代表藥其鹽酸鹽含1.5個結晶水35H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥36H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑36H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑易于通過血腦屏障進入中樞脂溶性較高產生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用選擇性不夠強呈現出抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用馬來酸氯苯那敏鹽酸賽庚啶37H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑馬來酸氯苯那敏

非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑難以通過血腦屏障進入中樞引入親水性基團克服鎮(zhèn)靜作用西替利嗪對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用氯雷他定H1受體拮抗劑的發(fā)展

38非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑H1受體拮抗劑的發(fā)展

38第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過敏藥市場主要份額由UCB的西替利嗪和先靈葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占據。西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國亦占有壓倒性優(yōu)勢39第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過敏藥市場主要份額由39氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司非鎮(zhèn)靜性長效三環(huán)類抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥40氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司為強效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別：用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結構，此變化被認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥41氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應

環(huán)合

去甲基同時酰胺化

42氯雷他定合成醇解烷基化脫醇格氏反應環(huán)合去甲基同時酰氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應

環(huán)合

去甲基同時酰胺化

地氯雷他定43氯雷他定合成醇解烷基化脫醇格氏反應環(huán)合去甲基同時酰2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進行取代選擇性作用于H1受體作用強持久第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥不易透過血腦屏障對M膽堿受體和5-HT受體的作用極小第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥鹽酸西替利嗪

442-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸鹽酸西替利嗪合成45鹽酸西替利嗪合成45哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥46哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥46已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時可致嚴重的心臟病因心臟毒性撤消（息斯敏）47已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，FDA支持楊森公司撤消息斯敏的決定2002年SFDA要求生產企業(yè)嚴密觀察和監(jiān)測該藥品的不良反應，提示臨床注意合理使用2007年3月9日SFDA注銷了該品種的批準文號?，F在，在市面上購買的息斯敏已經不是以阿司咪唑為主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。48已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公第三代抗組胺藥非索非那定

特非那定代謝物羧酸特非那定左旋西替利嗪

西替利嗪的單一光學異構體

地氯雷他定

氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定

去甲基阿司咪唑阿司咪唑代謝物49第三代抗組胺藥非索非那定49非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結

氯馬斯?。ò被杨悾┌⒎ニ雇。ū奉悾┪魈胬海ㄟ哙侯悾┞壤姿ǎㄈh(huán)類）第三代抗組胺藥50非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結

氯馬斯?。ò被杨悾?0抗組胺藥構效關系Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．NR1R2一般為叔胺，也可為環(huán)的一部分X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)51抗組胺藥構效關系Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有抗組胺藥構效關系n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為50～60nm兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。大多數H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構體。不同異構體之間的活性和毒副作用都有差異52抗組胺藥構效關系52案例討論在考試前的星期五，學生小王因對磺胺類抗菌藥過敏，發(fā)生皮疹。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥，他還有有很多功課必須在周末復習，下列抗過敏藥哪個最適合小王的需要？并指出藥物結構特征。53案例討論在考試前的星期五，學生小王因對磺胺類抗菌藥過敏，發(fā)生ABDC氯雷他定異丙嗪馬來酸氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論54ABDC氯雷他定異丙嗪馬來酸氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論54第二節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）第二節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）55

消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍。 56消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人口中粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖攻擊因子57粘膜、粘液防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖各類抗胃潰瘍藥物抗微生物藥物

加強保護因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥粘膜保護藥58各類抗胃潰瘍藥物抗微生物藥物加強保護因子的藥物抑制攻擊因子一．抗酸藥各類抗胃潰瘍藥物59一．抗酸藥各類抗胃潰瘍藥物59質子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃酸分泌藥各類抗胃潰瘍藥物哌侖西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奧美拉唑丙谷胺60質子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃硫糖鋁三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀各類抗胃潰瘍藥物61硫糖鋁三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀各類抗胃潰瘍藥物61四．抗微生物藥物各類抗胃潰瘍藥物1982年發(fā)現幽門寄生的螺桿菌找到大多數慢性十二指腸及胃潰瘍的病因

2005年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎

62四．抗微生物藥物各類抗胃潰瘍藥物2005年的諾貝爾生理學和醫(yī)本節(jié)要點重點藥物

-西咪替丁

結構、性質、作用

-雷尼替丁結構、性質、作用

-奧美拉唑

作用機制、前藥、合成熟悉抗?jié)兯幍姆诸愓莆誋2受體拮抗劑的構效關系了解H2受體拮抗劑的發(fā)展過程63本節(jié)要點重點藥物63一、H2受體拮抗劑

H2-ReceptorAntagonist發(fā)展分類典型藥物構效關系64一、H2受體拮抗劑

H2-ReceptorAntagon組胺（H2）受體拮抗劑的發(fā)現

合理藥物設計Rationaldrugdesign組胺（H2）受體拮抗劑的發(fā)現合理藥物設計65組胺的研究早在1920年以前，人們發(fā)現在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌后來發(fā)現組胺是胃內壁的主要成分從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。66組胺的研究早在1920年以前，人們發(fā)現在狗身上注射組胺能刺激抗組胺藥物

H1受體拮抗劑抗過敏疾病但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用

H2受體可能在胃壁細胞存在與胃酸分泌有關組胺的研究67抗組胺藥物組胺的研究67

開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物681964年，以藥物學家Black博士為首的研究小組,開始保留部分改變部分組胺的結構改造從組胺的結構改造出發(fā)–因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用69保留部分改變部分69假想的H2受體拮抗劑70假想的H2受體拮抗劑70發(fā)現微弱作用的拮抗劑胍基四年研究200多個組胺衍生物

發(fā)現胍基組胺有抗H2受體作用證實了設想71發(fā)現微弱作用的拮抗劑胍基四年研究200多個組胺衍生物71

第一個H2受體拮抗劑

側鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較胍基組胺強100倍，且選擇性好口服無效布立馬胺（burimamide）72

第一個H2受體拮抗劑

側鏈增長為四碳原子布立馬胺（bur

布立馬胺（咪丁硫脲）的構效分析

布立馬胺咪唑環(huán)的pka為7.25（37℃），比組胺的咪唑環(huán)的pka（pka5.80）大，離子化傾向較大通過側鏈的變化，使布立馬胺的咪唑環(huán)pka值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性布立馬胺（burimamide）73

布立馬胺（咪丁硫脲）的構效分析

布立馬胺咪唑環(huán)的pka得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

側鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上甲基位阻大，限制了側鏈的自由旋轉74得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

側鏈次甲基換成甲硫咪脲（甲硫米特）證實了設想

體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個有效的抑制劑體內試驗：對抗組胺引起的胃酸分泌作用，強5倍75甲硫咪脲（甲硫米特）證實了設想

體外抑制胃酸分泌的作用比布立甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃

在初步的臨床研究中，觀察到

–腎損傷和粒細胞缺乏癥試驗被迫終止甲硫米特所產生的粒細胞減少的原因最終歸結于分子結構中硫脲基團轉向于非硫脲結構的H2受體拮抗劑的研究

硫脲基團76甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃

在初步的臨床研究中，觀察到

得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求西咪替丁甲硫米特77得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基西咪替丁甲硫1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

19787819641966西咪替丁的成功第一個H2受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物79西咪替丁的成功第一個H2受體拮抗劑藥物79西咪替丁項目負責人的感受

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會非常努力地想得到一個結果，如果你提出反面意見，他們會拼了老命跟你辯到底。”

1988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎

80西咪替丁項目負責人的感受80合理藥物設計RationalDrugDesign在生理病理知識基礎上提出相對合理的假說，來設計藥物的化學結構傳統(tǒng)的篩選方法：西咪替丁可能的原子組合達三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年“Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.”81合理藥物設計RationalDrugDesign“The雷尼替丁的發(fā)現

Me-tooDrug

Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性1983年上市，第二個上市的H2受體拮抗劑

雷尼替丁西咪替丁82雷尼替丁的發(fā)現Me-tooDrug

Glaxo公司亦步噻唑類的發(fā)現1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市83噻唑類的發(fā)現1986年法莫替丁上市83典型藥物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受體拮抗劑咪唑類

84典型藥物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美化學名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍性質：1）咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH～102）氰胍：中性，強酸條件下pH1高溫100加熱2小時，氰基失去3）代謝：S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化對細胞色素P450有抑制作用

西咪替丁

Cimetidine1251234典型藥物85化學名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)副作用與雌激素受體有親和作用

長期應用可產生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失1251234

西咪替丁

Cimetidine典型藥物86治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)1251234西咪

西咪替丁合成分析典型藥物87典型藥物87西咪替丁的合成路線8888晶型問題:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多種晶型，這些不同晶型的產品物理常數不同。從有機溶劑中可得A型晶，其藥檢質量，生物利用度及療效最佳，它的mp.139～l44℃。生產中用水結晶可降低成本，但產品為混晶型。Mp.136～l44℃，影響質量和療效。89晶型問題:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多種晶型，這些不同晶呋喃類雷尼替丁Ranitidine

N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

性質：

1）潮解后色變深。2）反式；順式無活性3）在注射用含氨基酸的營養(yǎng)液中，置室溫24小時內保持穩(wěn)定。

4）代謝：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。第二個上市的H2受體拮抗劑典型藥物90呋喃類雷尼替丁RanitidineN‘-甲基-N-[2-[雷尼替丁Ranitidine

為競爭性H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強度約為西咪替丁的5~8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點。副作用較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小典型藥物91雷尼替丁Ranitidine為競爭性H2受體拮抗劑，抑制胃雷尼替丁的合成Mannich反應92雷尼替丁的合成Mannich反應92

法莫替丁

Famotidine噻唑類噻唑環(huán)氨磺酰脒基胍基

尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的側鏈和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁Ranitidine

Me-tooDrug

典型藥物93法莫替丁Famotidine噻唑類噻唑環(huán)氨磺酰脒MeToo藥物：通常是指基于已經發(fā)現的藥物的結構骨架，通過取代基團或側鏈的變化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。MeToo

Drug94MeToo藥物：通常是指基于已經發(fā)現的藥物的結構骨架，通過

盡管“MeToo”這個詞的原義帶有諷刺的意義，但時至今日，包括西方在內的大制藥公司仍然經常采用這種策略，他們也稱之為快速跟進（fast-follower）策略。據統(tǒng)計，在1975~1994年的20年間共上市的1061個新藥中，“MeToo”藥物就占了76%?？梢娦滤幍哪７滦詣?chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。MeToo

Drug95盡管“MeToo”這個詞的原義帶有諷刺的意H2受體拮抗劑的構效關系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元雜環(huán)脒脲基團96H2受體拮抗劑的構效關系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元H2受體拮抗劑的構效關系1、堿性或堿性基團取代的芳雜環(huán)為活性必要基團；和受體產生離子鍵相互作用2、具有平面極性“脒脲基團”，可與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用3、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫為佳。97H2受體拮抗劑的構效關系1、堿性或堿性基團取代的芳雜環(huán)為活性二、質子泵抑制劑

Protonpumpinhibitors二、質子泵抑制劑

Protonpumpinhibitor98質子泵抑制劑的作用特點質子泵即H+/K+-ATP酶1、作用面廣2、作用最強3、作用專一，選擇性高，副作用較小99質子泵抑制劑的作用特點質子泵即H+/K+-ATP酶99奧美拉唑Omeprazole

洛塞克，奧克第一個上市的質子泵抑制劑典型藥物100奧美拉唑Omeprazole

洛塞克，奧克典型藥物10

5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)亞磺?；瘜W結構特點：

苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯結的亞磺?；鶚嫵?/p>

奧美拉唑Omeprazole

典型藥物101 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶苯并咪唑，弱酸性吡啶環(huán)，弱堿性性質：具有弱堿性和弱酸性水溶液中不穩(wěn)定，對強酸也不穩(wěn)定，應低溫避光保存。遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊

奧美拉唑Omeprazole

典型藥物102苯并咪唑，弱酸性吡啶環(huán)，弱堿性性質：奧美拉唑Omepr左旋體有活性，藥用外消旋體。SROR'S-異構體伊索拉唑，又名埃索美拉唑硫上兩個烴基不同時，硫有手性，亞砜具光學活性103左旋體有活性，藥用外消旋體。SROR'S-異構體硫上兩個烴基作用機制奧美拉唑本身是無活性的前藥，在胃壁細胞的酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，經重排轉化為磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巰基形成共價連結，抑制該酶的活性。該復合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內源性巰基化合物還原，再經重排轉化后，在肝臟經氧化再轉化為奧美拉唑。該過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（Omeprazalecycle）或前藥循環(huán)（Prodrugcycle）。典型藥物104作用機制奧美拉唑本身是無活性的前藥，在胃壁細胞的酸性環(huán)境中不105105奧美拉唑臨床應用：

三聯：次枸櫞酸鉍+甲硝唑+阿莫西林（克拉霉素）根治率73％～94％四聯：奧美拉唑＋三聯根治率96.4％～98.1％ 臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。治愈率高于H2受體拮抗劑典型藥物106奧美拉唑臨床應用：典型藥物106奧美拉唑的合成逆合成分析107奧美拉唑的合成逆合成分析107中間體（Ⅰ）的制備：

奧美拉唑的合成（Ⅰ）108中間體（Ⅰ）的制備：奧美拉唑的合成（Ⅰ）108中間體（Ⅱ）的制備：（Ⅱ）奧美拉唑的合成109中間體（Ⅱ）的制備：（Ⅱ）奧美拉唑的合成109中間體（Ⅰ）和（Ⅱ）的縮合：奧美拉唑的合成110中間體（Ⅰ）和（Ⅱ）的縮合：奧美拉唑的合成110其它質子泵抑制劑具有三個部分蘭索拉唑潘妥拉唑吡啶環(huán)亞磺?；讲⑦溥颦h(huán)111其它質子泵抑制劑具有三個部分蘭索拉唑潘妥拉唑吡啶環(huán)亞磺酰基苯

質子泵抑制劑的缺陷

不宜長期連續(xù)使用–長期抑制胃酸分泌導致高胃泌素血癥–可能在胃體中引起內分泌細胞的增生，形成類癌希望得到可逆的質子泵抑制劑–非共價鍵的結合112

質子泵抑制劑的缺陷

不宜長期連續(xù)使用112抗胃潰瘍藥物小結重點藥物–西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑H2受體拮抗劑質子泵抑制劑合理藥物設計抗?jié)兯幬锏念悇e113抗胃潰瘍藥物小結重點藥物1131、H1受體拮抗劑主要有哪幾大結構類型？各舉一例。2、寫出鹽酸西替利嗪、氯雷他定的結構，分析其中樞鎮(zhèn)靜副作用小的原因。3、什么是奧美拉唑循環(huán)（Omeprazalecycle）或前藥循環(huán)（Prodrugcycle）？奧美拉唑的合成？思考題1141、H1受體拮抗劑主要有哪幾大結構類型？各舉一例。思考題114、在BritishPharmacopoeia2009中鹽酸雷尼替丁的條目下，記載了一些雷尼替丁的雜質，如下。試從藥物合成路線出發(fā)，說明這些雜質可能的來源。（1）（2）（3）（4）1154、在BritishPharmacopoeia2009中抗組胺藥物分類組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥色甘酸鈉

受體拮抗劑

組胺H1受體拮抗劑抗過敏藥組胺H2受體拮抗劑抗?jié)兯?16抗組胺藥物分類組胺酸脫羧酶抑制劑116Thankyou！117Thankyou！117

1、最靈繁的人也看不見自己的背脊?！侵?/p>

2、最困難的事情就是認識自己?！ＥD

3、有勇氣承擔命運這才是英雄好漢?！谌?/p>

4、與肝膽人共事，無字句處讀書?！芏鱽?/p>

5、閱讀使人充實，會談使人敏捷，寫作使人精確?！喔?/p>

1、最靈繁的人也看不見自己的背脊?！侵?/p>

2、最困11811組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6、自己選擇的路、跪著也要把它走完。17、一般情況下)不想三年以后的事，只想現在的事?，F在有成就，以后才能更輝煌。18、敢于向黑暗宣戰(zhàn)的人，心里必須充滿光明。19、學習的關鍵--重復。20、懦弱的人只會裹足不前，莽撞的人只能引為燒身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。11組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?1組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6、自己選擇的路、跪著也要把它走完。17、一般情況下)不想三年以后的事，只想現在的事。現在有成就，以后才能更輝煌。18、敢于向黑暗宣戰(zhàn)的人，心里必須充滿光明。19、學習的關鍵--重復。20、懦弱的人只會裹足不前，莽撞的人只能引為燒身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。2021/4/150012021/4/15第十一章組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯嶩istamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs3組胺Histamine組胺的生理作用組胺的結構組胺的生物合成組胺的存在和釋放組胺受體語文是文化的載體，是最具人文性的學科，因為課文是文質兼美的，學生是生動活潑的，老師也是最具人文色彩的。理想的語文教學應該飛揚著激情，燃燒著思想，閃爍著青春，充盈著情思。在語文課上，要讓學生登堂入室，漸入佳境；要讓學生盡情地釋放他們的所思所感。這就需要一個良好的教學氛圍，那么，如何給學生創(chuàng)設―個這樣的環(huán)境呢?需要教師多方面的素質，需要教師掌握恰當的方法。一、語文教師要熱愛生活。正直高尚生活是語文教育的家園。所謂的人文性，所謂的精神追求，如果離開了現實的生活，拋棄了平淡、苦悶、壓抑、無奈、欣喜，便成了遠離人間煙火的空中樓閣。語文的存在是要從紛繁平淡的生活中發(fā)現美、創(chuàng)造美、體驗美，就是使學生在真實的生命體驗中向往著生命的輝煌。既然要引領學生去體驗，教師首先要做一個熱愛生活的人。能從平淡無奇的生活中發(fā)現生活的豐富多彩，能欣賞自己建立的自信人生觀，能發(fā)現別人的美，欣賞別人的美，做一個正直豁達的人，還能欣賞自然界一切生命，塑造開放的心靈。通俗地說，語文教師要做一個魅力四射的人，讓學生欣賞語文教師，熱愛語文教學，帶他們在語文的海洋里自由遨游。二、語文教師要關心學生，平等呵護做一個好的語文教師，首先必須擁有一顆愛學生的心，必須走進學生的心里。這種愛是近乎天然的本能，要富有人情味，要有仁慈寬容的博大胸懷。這種愛不是人為做作裝出來的，不是表面的“平易近人”，不是無原則的放縱。這種愛“潤物細無聲”“無聲勝有聲”。教師要做到讓學生“親其師”，然后“信其道”，就必須首先關心呵護學生，得到學生的情感認同。只有教師與學生之間充滿愛的接觸與交流，學生才有抒發(fā)自己感受、暢談自己想法的欲望，我們的語文課堂才會真正地活躍起來。作為語文教師，還要注意平等地面對每一個學生。不能只把愛停留在少數人身上，不能把語文課看成是幾個學生表演的舞臺，具體地說，提問不能總叫成績好的同學，不能總讓朗讀有感情的學生去朗讀，而是要認真傾聽所有學生的體會、感受和心聲，讓每一個學生都有說、想、表現的機會，讓所有的學生都覺得語文課有他們的一席之地，他們是獨立的，他們可以有不同的審美感受，不一樣的情感體會，在這里他們的一切都可以受到尊重，這一點看似是對教師的苛刻要求，其實，這是形成良好的教學氛圍不可或缺的條件。三、語文教師要具有足夠的語文知識，重視積累與學習總之，―個語文教師卻必須懂得什么是閱讀的能力、閱讀能力的構成因素、閱讀能力形成發(fā)展的階段與規(guī)律、閱讀的方式、方法、類型等，因為語文教師要告訴學生怎樣去感悟。2007年筆者寫了一篇《學做郵票》教學設計，獲得了江蘇省教學設計二等獎，并在同年發(fā)表。時隔多年，再次教到此內容時，突然又有了新的感悟。曾聽說，寫文章要悟。我漸漸感受到它的真實性，雖然我所謂的“成”提起來恐會貽笑大方，然面對教育，每次自省，就是一種提升，于是奮筆疾書，于我，又將是一個新的開始。筆者原先的設計以欣賞郵票做引，意在調動學生的審美熱情，為教學《學做郵票》做鋪墊。然后通過對設計郵票圖案、設計郵票面值、組合郵票三方面的探究來達到本課的技術要求。最后結合生活經驗，將知識拓展開來，讓學生通過自己動手制作加深對郵票文化的印象，激發(fā)對郵票文化的興趣，可謂是從生活中提取素材，再從作品中回歸生活。七年后，筆者開始嘗試單元化教學設計的研究，帶著整體教學的眼光再翻開這篇教學設計，總感覺它缺少了點什么，果然，在幾堂課下來后，問題逐漸暴露出來。先看整體教學框架，為做郵票而做郵票，沒有思維含量；課與課之間沒有承前，更無啟后，缺乏整體性和連貫性；設計流程過于強調教師的指導，忽略了作為主體的學生，而且教程也有教條之嫌。面對郵票這一作品，教師到底要教什么？這是一個“魚”和“漁”的問題，更是一個為教而教還是為學而教的問題，重新審視教學，我們需要再思考。筆者的做法是由末探本，從“郵票”這一本體出發(fā)，引領學生走近郵票，追溯郵票的歷史根源，感受郵票文化帶來的思想沖擊?！褡犯菰矗綄む]票背后的秘密郵票的題材、郵票標識、郵票的收集和收藏、郵票的欣賞、郵票的故事……正本清源，格調自會高雅，學生對郵票的理解則會更上一層樓，學習才能興趣盎然，學生才能真正由知識的被動接受者轉變成主動探究者。1.郵票即文化通過某張具體的郵票，我們可以了解蘊含其中的文化及歷史。筆者在開展《學做郵票》教學前，先調查了學生對郵票的認識，明確了需要讓學生了解郵票設計到發(fā)行的整個過程，如郵票怎么誕生的、郵票票面標識的意義、郵費的使用等。筆者希望通過一系列與郵票相關的知識的熏陶，學生能走近郵票，走進這段文化，成為文化的學習者，進而演變?yōu)閭鞒姓摺?.文化浸潤郵票一套郵票就是一段歷史。有了一定的文化積淀，再來“俯瞰”郵票，我們看到的就不僅僅是表面化的郵票實物，還包含了郵票的內在韻味。如果說認識郵票文化是由末探本，那么再感知郵票，就是由源及流，這必然是一個全新的境界。當時很流行的福娃郵票，其文化底蘊因為北京申奧印發(fā)的大量資料而廣為流傳，學生無論是模仿還是獨立制作，都會不自覺地帶上自己對這一文化的理解，因而做出來的作品就會飽含生氣。上頁圖1是國家發(fā)行的實體郵票，上頁圖2是學生制作的電子郵票，相信大家也能感受到學生作品中不輸實體郵票的靈性。一幅作品，如果離開了對文化的理解，那就容易流于形式，作品也會缺乏深度。因此教師在教學過程中要充分體現主導作用，靈動地穿插郵票的知識，滲透一定的學識底蘊和美學知識在其中，讓學生適當地了解郵票的相關知識，以提高他們解讀作品的能力?！穹佃睔w真，賦予郵票獨特的魅力國家發(fā)行的實體郵票，或許有它的嚴肅性，但是教師在這個基礎上引導學生制作的電子郵票，是否能夠體現出一些學生的特點呢？1.方寸之間容萬物既然它能容，那么我們就可以嘗試各種樣式的電子郵票。在被郵票文化熏陶的前提下，用欣賞的心態(tài)去創(chuàng)作，無關大小，無關樣式。這是一種放，但是區(qū)別于亂放，這是一種返璞歸真的放，一種建立在領悟了郵票魅力意義上的放，它是一種思想層面的解放，是一種創(chuàng)造力的培養(yǎng)。2.創(chuàng)作需要靈魂缺少了思想精髓的郵票，虛有其表罷了。我們需要將自己的思想和精神通過作品表達出來，能夠感染他人，才能充分發(fā)揮作品的價值?！裨偎伎肌秾W做郵票》只是一個個例，但筆者對小學信息技術主題式教學課程有了更深的了解。這次的再思考，讓我獲得了與平時課堂教學不一樣的體悟。1.整體教學的串聯，更顯宏觀大氣通過主題的介入，將一堂課衍生成一個系列的整合課，學生就可以從知識的初步認知慢慢過渡到對主題文化的了解，制作作品時就能水到渠成。這樣一個過程，既是一種文化的熏陶，也是一種技術的衍生，更能讓教學回歸生活，回歸本真。從源及流的思維方式，讓教師對整個單元教學有了一個宏觀的掌控，也讓學生的學習增加了底氣，這樣的課堂顯得尤為大氣。2.主體意識的覺醒，教育回歸本真學習的主體是學生，但是我們的教學卻往往只是讓學生模仿教師的技術，這種停留在有樣學樣基礎上的學習是一種低效、低思想的學習狀態(tài)。通過主題課程的引領，可以激起學生自主學習的欲望，將他們引導到自主思考、自主學習、自主創(chuàng)作的道路上來。3.擺脫課程的束縛，煥發(fā)強大生命力如果僅僅是一堂課，那么很難容納下如此大的信息量。但當教師將信息課程通過主題整合到其他課程中時，它就重新煥發(fā)出了強大的生命力。另外，教師完全可以通過綜合實踐課程，將衍生出來的課程納入地方性課程的范疇，這樣既充實了課程資源，也拓展了課程內容。教師不再忙忙碌碌地趕計劃，走進度，教師可以慢下腳步，欣賞屬于我們課程的風景。4.知識技能的提升，優(yōu)化特色課程有了一個主題目標，教師的教學就有了方向，學生的學習也有了目標，在達成主題目標的過程中，我們可以自由收放，讓學生在框架中充分施展自己的本領，從盲人摸象式的學習變成整體把握下的知識建構，這個過程是技能提升的過程，也是知識不斷豐富內化的過程。5.追根溯源的快樂，體悟思想精髓管中窺豹，可見一斑，可是當我們從一“斑”慢慢地追溯到它的全部，形成一個整體，再回歸一“斑”的時候，我們已經達到看山不是山、看水不是水的境界了。這是一種縱觀棋局的快樂，更是一種掌控課程的快樂，這是作為學習主體所擁有的前所未有的自主性。一課未必一課，甚至課未必像課，但一定要有思想，給予學生跳一跳的機會，給學生思維廣度與深度的發(fā)展提供可能。由末探本，由源及流，當我們找到課程的源頭，再由源及流，教學就變得更容易、更精彩了，這就是主題式課程教學帶來的魅力。11組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?6、自己選擇的路、跪119組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件120組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件121組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件122組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件123Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineHistidine組氨酸124Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineH組胺的存在和釋放存在于肥大細胞中組胺釋放進入細胞間液當機體受到如毒素、水解酶、食物及化學物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應時肥大細胞的細胞膜改變,釋放介質，引起過敏反應125組胺的存在和釋放存在于肥大細胞中7組胺受體受體組織作用H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌收縮毛細血管松弛大腦失眠（喚醒）H2胃酸分泌導氣管和血管平滑肌松弛心臟正性變時和變力免疫活性細胞抑制細胞功能H3腦抑制組胺的合成與釋放肺抑制組胺的合成與釋放以及神經元的收縮126組胺受體受體組織作用抗組胺藥物分類組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥色甘酸鈉

受體拮抗劑

組胺H1受體拮抗劑抗過敏藥組胺H2受體拮抗劑抗?jié)兯?27抗組胺藥物分類組胺酸脫羧酶抑制劑9

第一節(jié)

抗過敏藥（AntiallergicDrugs）

第一節(jié)

抗過敏藥（AntiallergicDrug128本節(jié)要點H1受體拮抗劑的類型及特點重點藥物馬來酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥129本節(jié)要點H1受體拮抗劑的類型及特點11抗過敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球變態(tài)反應性疾病發(fā)病率成倍增長，世界變態(tài)反應組織（WAO）指出，全球變態(tài)反應患病率高達22%美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20％-40％，已成為美國第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％-20％英國1/3的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應，1/5的人患有花粉癥；1/5的學齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應有關的皮膚病，特別是濕疹。在中國，過敏性鼻炎的患者接近1.5億，過敏性哮喘的患者接近2000萬，世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀重點研究和預防的疾病”。130抗過敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球哌羅克生Piperoxan早期經典的抗組胺藥物1933年在研究抗瘧作用時，發(fā)現哌羅克生對支氣管痙攣有保護作用開始H1受體拮抗劑研究131哌羅克生Piperoxan早期經典的抗組胺藥物13電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類

132電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類14組胺H1受體拮抗劑分類

乙二胺類

曲吡那敏；哌嗪類

西替利嗪；氨基醚類

苯海拉明；

丙胺類

氯苯那敏；

三環(huán)類

氯雷他定；哌啶類咪唑斯汀133組胺H1受體拮抗劑分類乙二胺類曲吡那敏；一、乙二胺類H1受體拮抗劑基本結構：Ar,Ar’可為苯基、取代苯基或雜環(huán)R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。134一、乙二胺類H1受體拮抗劑基本結構：16作用特點：抗組胺作用弱于其他結構類型具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。一、乙二胺類H1受體拮抗劑135作用特點：一、乙二胺類H1受體拮抗劑17

乙二胺類代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基136乙二胺類代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡

見效快，效果強，而且作用時間長，非鎮(zhèn)靜Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺類代表藥物乙二胺結構環(huán)化成哌嗪環(huán)137見效快，效果強，而且作用時間長，非鎮(zhèn)靜Cetirizine二、氨基醚類H1受體拮抗劑

基本結構：在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到和基團是電子等排體，得到氨基醚類活性化合物，而產生抗組胺作用138二、氨基醚類H1受體拮抗劑

基本結構：20氨基醚類代表藥物苯海拉明

抗過敏藥,對抗組織胺引起的毛細血管擴張和通透性增加。也用于暈動病的治療有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分讓我夜里睡的香？139氨基醚類代表藥物苯海拉明苯海拉明Diphen氯馬斯汀

非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨基醚類代表藥物140氯馬斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨三、丙胺類H1受體拮抗劑基本結構：運用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結構中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結構的化合物。141三、丙胺類H1受體拮抗劑基本結構：23三、丙胺類H1受體拮抗劑作用特點：丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所增加，抗組胺作用很強，作用時間也長。與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產生嗜睡現象較輕。

142三、丙胺類H1受體拮抗劑作用特點：24丙胺類代表藥

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）幾何異構體，反＝1000順阿伐斯?。ˋcrivastine）非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥143丙胺類代表藥

氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽S-構型（右旋）的活性比消旋體約強二倍撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate撲爾敏氯苯吡胺化學名：144馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙馬來酸氯苯那敏代謝：

吸收迅速而完全排泄緩慢

作用持久極性代謝物

–N-去一甲基

–N-去二甲基

–N-氧化物

145馬來酸氯苯那敏代謝：

27馬來酸氯苯那敏作用：

作用較強，用量少，副作用小用于過敏性疾病

–鼻炎，皮膚粘膜的過敏

–蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱

–接觸性皮炎

–藥物和食物引起的過敏性疾病副作用為嗜睡，口渴和多尿等。146馬來酸氯苯那敏作用：

28馬來酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反應Leuckart反應Cl氯化縮合縮合成鹽147馬來酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反應LeuckarSandmeyer反應重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴148Sandmeyer反應重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到Leuckart反應醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得伯胺，除甲酸銨外，反應也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺

DMF醛酮的還原胺化

149Leuckart反應醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得伯胺，N,四、三環(huán)類化合物

基本結構將雙芳烷基類化合物的二個苯環(huán)用適當的基團連接在一起，則可以得到三環(huán)類化合物連接基團可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個原子，也可以是二個原子的短鏈。150四、三環(huán)類化合物基本結構32四、三環(huán)類化合物

作用特點：較強的H1受體拮抗作用并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用適用于過敏性疾病

–蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它151四、三環(huán)類化合物作用特點：33異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶Cyproheptadine三環(huán)類化合物代表藥152異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯三環(huán)類化合物代表藥鹽酸賽庚啶其鹽酸鹽含1.5個結晶水作用強于馬來酸氯苯那敏并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。153三環(huán)類化合物代表藥其鹽酸鹽含1.5個結晶水35H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥154H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑36H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑易于通過血腦屏障進入中樞脂溶性較高產生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用選擇性不夠強呈現出抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用馬來酸氯苯那敏鹽酸賽庚啶155H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑馬來酸氯苯那敏

非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑難以通過血腦屏障進入中樞引入親水性基團克服鎮(zhèn)靜作用西替利嗪對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用氯雷他定H1受體拮抗劑的發(fā)展

156非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑H1受體拮抗劑的發(fā)展

38第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過敏藥市場主要份額由UCB的西替利嗪和先靈葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占據。西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國亦占有壓倒性優(yōu)勢157第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過敏藥市場主要份額由39氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司非鎮(zhèn)靜性長效三環(huán)類抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥158氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司為強效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別：用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結構，此變化被認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥159氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應

環(huán)合

去甲基同時酰胺化

160氯雷他定合成醇解烷基化脫醇格氏反應環(huán)合去甲基同時酰氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應

環(huán)合

去甲基同時酰胺化

地氯雷他定161氯雷他定合成醇解烷基化脫醇格氏反應環(huán)合去甲基同時酰2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進行取代選擇性作用于H1受體作用強持久第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥不易透過血腦屏障對M膽堿受體和5-HT受體的作用極小第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥鹽酸西替利嗪

1622-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸鹽酸西替利嗪合成163鹽酸西替利嗪合成45哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥164哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥46已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時可致嚴重的心臟病因心臟毒性撤消（息斯敏）165已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，FDA支持楊森公司撤消息斯敏的