抗生素藥效學與臨床應用課件

抗菌藥PK/PD研究與臨床用藥方案

中山大學藥學院

1醫(yī)學PPT抗菌藥PK/PD研究與臨床用藥方案

中山大學藥學院1抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學感染抗感染（免役）不良反應體內(nèi)處置抗菌藥、細菌、人體相關示意圖2醫(yī)學PPT抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學感染抗感染（免役）不良選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生3醫(yī)學PPT選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎疾病藥物原因不適當給藥途徑給藥劑量不當選擇藥物不當藥物失活微生物相關的原因病原確立錯誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足4醫(yī)學PPT抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因藥物原因微生物相關的原因抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究

PK/PD—藥代條件下的藥效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC5醫(yī)學PPT抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究5醫(yī)學PPT6醫(yī)學PPT6醫(yī)學PPT抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究PK/PD關系曲線7醫(yī)學PPT抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究PK/PD關系曲線7醫(yī)學PP抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B8醫(yī)學PPT抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究抗菌藥物的PK/PD分類抗三種抗生素-綠膿桿菌9醫(yī)學PPT三種抗生素-綠膿桿菌9醫(yī)學PPT頭孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲120min10醫(yī)學PPT頭孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲1PK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：最有效地清除細菌最大程度地減少不良反應避免細菌發(fā)生耐藥性方便用藥11醫(yī)學PPTPK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：11醫(yī)學P藥動學/藥效學參數(shù)與抗菌效力（動物模型）參數(shù) 藥物 高于MIC時間 青、頭孢、碳青烯、氨曲、大環(huán)、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 峰值/MIC 四環(huán)、萬古、鏈陽

氨基糖苷、氟喹酮

12醫(yī)學PPT藥動學/藥效學參數(shù)與抗菌效力（動物模型）參數(shù)

第一大類：

時間依賴殺菌作用（持續(xù)后效應------無或輕、中度）-內(nèi)酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）、四環(huán)在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數(shù)13醫(yī)學PPT第一大類：13醫(yī)學PPTΒ-內(nèi)酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240頭孢克洛500mgtid1.0052160640頭孢克肟400mgtid0.205480320頭孢丙烯500mgtid0.2582245826頭孢呋辛500mgtid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.510018014醫(yī)學PPTΒ-內(nèi)酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程P氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)24hAUC/MIC與療效相關對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大類：氨基糖苷類15醫(yī)學PPT氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥第二大類：氨基糖苷類15醫(yī)學P氨基糖苷類耳腎毒性腎小管對氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍類的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類16醫(yī)學PPT氨基糖苷類耳腎毒性氨基糖苷類16醫(yī)學PPT低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥氨基糖苷類17醫(yī)學PPT氨基糖苷類17醫(yī)學PPT氨基糖苷類藥物每日一次給藥理論依據(jù)充分臨床療效不變或更好毒副反應少更具經(jīng)濟學價值氨基糖苷類18醫(yī)學PPT氨基糖苷類藥物每日一次給藥氨基糖苷類18醫(yī)學PPT氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：環(huán)丙沙星耐藥菌，MIC<4ug/ml氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)19醫(yī)學PPT氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）AUC2MPC新概念現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念20醫(yī)學PPTMPC新概念現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突變＜MIC無效，亦無突變Timepost-administration21醫(yī)學PPTMutantSelectionWindowMPCMICSMPC和突變選擇窗藥效學理論的延伸對臨床治療和防止耐藥以及新藥開發(fā)具有重要意義目前尚在體外試驗和理論探索階段，需要在活體和臨床病人中進一步證實22醫(yī)學PPTMPC和突變選擇窗藥效學理論的延伸22醫(yī)學PPTthanks23醫(yī)學PPTthanks23醫(yī)學PPT抗菌藥PK/PD研究與臨床用藥方案

中山大學藥學院

24醫(yī)學PPT抗菌藥PK/PD研究與臨床用藥方案

中山大學藥學院1抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學感染抗感染（免役）不良反應體內(nèi)處置抗菌藥、細菌、人體相關示意圖25醫(yī)學PPT抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學感染抗感染（免役）不良選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生26醫(yī)學PPT選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎疾病藥物原因不適當給藥途徑給藥劑量不當選擇藥物不當藥物失活微生物相關的原因病原確立錯誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足27醫(yī)學PPT抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因藥物原因微生物相關的原因抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究

PK/PD—藥代條件下的藥效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC28醫(yī)學PPT抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究5醫(yī)學PPT29醫(yī)學PPT6醫(yī)學PPT抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究PK/PD關系曲線30醫(yī)學PPT抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究PK/PD關系曲線7醫(yī)學PP抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B31醫(yī)學PPT抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究抗菌藥物的PK/PD分類抗三種抗生素-綠膿桿菌32醫(yī)學PPT三種抗生素-綠膿桿菌9醫(yī)學PPT頭孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲120min33醫(yī)學PPT頭孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲1PK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：最有效地清除細菌最大程度地減少不良反應避免細菌發(fā)生耐藥性方便用藥34醫(yī)學PPTPK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：11醫(yī)學P藥動學/藥效學參數(shù)與抗菌效力（動物模型）參數(shù) 藥物 高于MIC時間 青、頭孢、碳青烯、氨曲、大環(huán)、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 峰值/MIC 四環(huán)、萬古、鏈陽

氨基糖苷、氟喹酮

35醫(yī)學PPT藥動學/藥效學參數(shù)與抗菌效力（動物模型）參數(shù)

第一大類：

時間依賴殺菌作用（持續(xù)后效應------無或輕、中度）-內(nèi)酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）、四環(huán)在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數(shù)36醫(yī)學PPT第一大類：13醫(yī)學PPTΒ-內(nèi)酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240頭孢克洛500mgtid1.0052160640頭孢克肟400mgtid0.205480320頭孢丙烯500mgtid0.2582245826頭孢呋辛500mgtid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.510018037醫(yī)學PPTΒ-內(nèi)酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程P氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)24hAUC/MIC與療效相關對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大類：氨基糖苷類38醫(yī)學PPT氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥第二大類：氨基糖苷類15醫(yī)學P氨基糖苷類耳腎毒性腎小管對氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍類的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類39醫(yī)學PPT氨基糖苷類耳腎毒性氨基糖苷類16醫(yī)學PPT低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥氨基糖苷類40醫(yī)學PPT氨基糖苷類17醫(yī)學PPT氨基糖苷類藥物每日一次給藥理論依據(jù)充分臨床療效不變或更好毒副反應少更具經(jīng)濟學價值氨基糖苷類41醫(yī)學PPT氨基糖苷類藥物每日一次給藥氨基糖苷類18醫(yī)學PPT氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.256