阿奇霉素在兒童上呼吸道感染治療中的應(yīng)用課件

主要內(nèi)容不斷變化的抗生素治療環(huán)境--肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥問題大環(huán)內(nèi)酯類藥物對兒童上呼吸道感染 （URI）持續(xù)有效的價值阿奇霉素在呼吸道感染指南中的位置主要內(nèi)容不斷變化的抗生素治療環(huán)境--肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥1肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題

亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的情況(4148個例)Gayetal:JID2000;182;1417-1424肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題

亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)22001-2007肺炎鏈球菌

對常用抗生素敏感性變化（%）抗生素名稱2001-20022003-20042005-20062007青霉素75.564.261.945.8阿奇霉素/紅霉素25.817.54.8/8.3頭孢克羅或頭孢丙烯83.9837088.9莫西沙星/左氧氟沙星/97.5100/88.92001-2007肺炎鏈球菌

對常用抗生素敏感性變化（%）抗3實(shí)驗(yàn)室：根據(jù)NCCLS折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，SP對大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥臨床：治療常有效（有報道用阿奇霉素治療75%以上有效）困惑：體外藥敏與臨床治療結(jié)局的不一致性如何評價SP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥現(xiàn)象是一個需要思考的問題。2000～2002年三地區(qū)SP對青霉素耐藥率2000～2002年三地區(qū)SP對紅霉素耐藥率實(shí)驗(yàn)室：根據(jù)NCCLS折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，SP對大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥4體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

--大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素)藥物動力學(xué)特征／感染組織高濃度細(xì)胞內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L阿奇霉素的組織穿透力受血清濃度驅(qū)動，更受白細(xì)胞趨化驅(qū)動阿奇霉素在有炎癥和白細(xì)胞存在時阿奇霉素濃度即會戲劇性升高白細(xì)胞趨化達(dá)感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細(xì)胞內(nèi)清除細(xì)菌阿奇霉素在吞噬細(xì)胞中濃集吞噬細(xì)胞攜帶阿奇霉素并向感染在感染部位釋放出阿奇霉素體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

--大環(huán)5濃度(g/mL)197.019.7±2.70.1泰利霉素0.161.6±0.210.0青霉素G12.054±10.54.5莫西沙星4.828.8±4.86.0左氟沙星6.224.8±4.84.0環(huán)丙沙星517.051.7±4.30.1阿奇霉素I/E比值*細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外藥物*孵育1h多形核細(xì)胞對阿奇霉素（希舒美）的攝取1MandellGL,ColemanE.AAC.2001;45:1794-8濃度(g/mL)197.019.7±2.70.1泰利6阿奇霉素濃度(g/mL)化膿性鏈球菌(皮下)肺炎鏈球菌(肺)攻擊的細(xì)菌(感染部位)32.024.016.08.02.01.00.0非感染感染RetsemaJA,Bergeron,JM,GirardD,etal.JAC.1993;31(supplE):5-16.金黃色葡萄球菌(大腿)中性粒細(xì)胞將阿奇霉素（希舒美）輸送到感染部位阿奇霉素濃度(g/mL)化膿性鏈球菌肺炎鏈球菌攻擊的細(xì)菌7不失時機(jī)的經(jīng)驗(yàn)治療（尤門診）至關(guān)重要，抗生素療法必須覆蓋所有最2AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-60氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu)5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.3Pediatrics.白細(xì)胞趨化達(dá)感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細(xì)胞內(nèi)清除細(xì)菌細(xì)菌：GAS，GCS，GGS，MC，白喉?xiàng)U菌急性中耳炎o(hù)dds率1.2004年美國兒科學(xué)會（AAP）和2007年美國家庭醫(yī)生（AFP）1-22001年美國兒科學(xué)會（AAP）指南3多形核細(xì)胞對阿奇霉素（希舒美）的攝取1Pediatrics.JAntimicrobChemother2003;52:469-472流感嗜血桿菌(含產(chǎn)酶株）、肺炎鏈球菌（PSSP）、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、和金黃色葡萄球菌（MSSA）ClinInfectDis，2002，35:1345-1352仿制品說明書：口服在飯前1小時或飯后2小時各抗生素類似，相互間差異<0.希舒美500mg,每日一次，連服3天2001;108(3):798-808急性中耳炎o(hù)dds率1.希舒美高濃度、長時間持續(xù)存在于呼吸道組織及肺泡巨嗜細(xì)胞中1阿奇霉素（希舒美）具有卓越的組織穿透性FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(SupplA):73-82.時間(h)平均濃度(μg/ml或μg/g)210.752.53.53.53.531220.750.64722.5181721.505101520251224487296痰液支氣管黏液上皮內(nèi)液肺泡巨噬細(xì)胞不失時機(jī)的經(jīng)驗(yàn)治療（尤門診）至關(guān)重要，抗生素療法必須覆蓋所有8阿奇霉素（希舒美）在靶組織中具有高而持久的有效藥物濃度，確保病原菌的清除扁桃體前列腺子宮頸血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團(tuán)菌MIC90希舒美500mg,每日一次，連服3天TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)阿奇霉素（希舒美）在靶組織中具有高而持久的有效藥物濃度，確保96005101520253035404550550.030.060.120.250.51248163264>64MIC(ug/mL)百分比敏感耐藥￡治療成功(外泵機(jī)制)治療失敗?(針對修飾機(jī)制)是否應(yīng)該以治療結(jié)果來判定耐藥性???體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

--怎樣定義大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性?大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥判定點(diǎn)是否該移到這里?？阿奇霉素6005101520253035404550550.030.10體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

—臨床療效的重要性

現(xiàn)在的觀點(diǎn)：chest1999，體外藥敏的局限性及臨床療效的重要性青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP)引起的社區(qū)獲得性肺炎患者用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療取成功，表明對這些患者的治療建議不應(yīng)當(dāng)僅僅根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，而應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床實(shí)踐的結(jié)果。NCCLS每年修訂折奌判定標(biāo)準(zhǔn)主要就是根據(jù)臨床實(shí)踐----療效的總結(jié)和反饋 Chest1999;116:535-538體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

11致病菌阿奇霉素革蘭陽性菌肺炎鏈球菌(敏感)0.12-0.16

金黃色葡萄球菌(敏感)0.8-2.0革蘭陰性菌流感嗜血桿菌0.5-2.0非典型病原菌肺炎衣原體0.1-0.5肺炎支原體<0.01

軍團(tuán)菌0.5-2.0ZuckermanJMetal.InfectDisClinNorthAm.2000;14:449-462.阿奇霉素可有效覆蓋典型菌非典型菌阿奇霉素不僅能覆蓋非典型菌對于某些革蘭氏陰性菌具有較高的抗菌活性致病菌阿奇霉素革蘭陽性菌肺炎鏈球菌(敏感)0.112阿奇霉素對革蘭陽性、陰性菌具有廣譜的抗菌活性體外研究證實(shí)阿奇霉素對呼吸道常見病原體有抗菌活性對引起皮膚軟組織感染、性傳播疾病的常見病原體如沙眼衣原體、淋球菌及解脲脲原體阿奇霉素也具有抗菌活性RoteemaJ,GirardA,SchodyW,etal.spectrumandmodeofactionofazithromych(CP62993),anew15-membered-ringmacrolidswithimprovedpotencyagainstgram-negztiveorganisms.Amtimicrob.Agentschemother1987;31:1939-47.BytanderM.HallanderHO.Invitrocomparisonoftheactivityofdoxycyline.tetracycline,erythromycinandanewmacrolide,CP-62,993againstMycoplasmapneumonize,Mycoplasmahominisandureaplasmaureaslyticum.ScandJinfectDis1988;53(Suppl):12-7.流感嗜血桿菌(含產(chǎn)酶株）、肺炎鏈球菌（PSSP）、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、和金黃色葡萄球菌（MSSA）嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體阿奇霉素對革蘭陽性、陰性菌具有廣譜的抗菌活性體外研究證實(shí)阿奇13

1990至2000 3/21文獻(xiàn)資料

急性中耳炎 19個對照研究3421例

急性鼻竇炎 11個對照研究1742例

急性扁桃體咽炎 16個對照研究2447例

阿奇霉素在上呼吸道感染的療效和安全性

----與其它抗生素隨機(jī)對照研究的Meta分析

，etal

JAntimicroChemotherapyBSAC雜志，2001，48（4）：677-689

1990至2000 3/21文獻(xiàn)資料

急性中耳14臨床失敗率各抗生素類似，相互間差異<0.5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.0急性中耳炎o(hù)dds率1.12，95%CI0.81-1.54急性鼻竇炎o(hù)dds率0.91，95%CI0.60-1.39急性扁桃體咽炎o(hù)dds率1.07，95%CI0.59-1.94

中耳分離出細(xì)菌399株，細(xì)菌學(xué)清除率相互間無差異

odds率1.74，95%CI0.71-4.31阿奇霉素因副反應(yīng)中斷治療37/4870（0.8%）臨床失敗率15兒童呼吸道感染的治療策略經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素的依據(jù)?

兒童呼吸道感染的抗生素治療往往是經(jīng)驗(yàn)性的或習(xí)慣性的，正確診斷，盡可能確立病原學(xué)是合理選用抗生素的基礎(chǔ)

除個人經(jīng)驗(yàn)外，更重要的是文獻(xiàn)資料的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，選擇依據(jù)是可能病原、嚴(yán)重度、病程、患兒年齡、原先抗生素使用情況、患兒肝腎功能、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況等等

抗生素－機(jī)體－致病菌三者關(guān)系中華兒科雜志2007年2、3月:兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南兒童呼吸道感染的治療策略經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素的依據(jù)?兒16阿奇霉素治療扁桃體咽炎（tonsillopharyngitis）單純根據(jù)癥狀、體征，不足以區(qū)分不同病原，強(qiáng)調(diào)在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng)（取材于扁桃體、隱窩、咽后壁處）病原學(xué)病毒仍是主要病原，尤3歲以下，病毒性咽炎咽外癥狀明顯細(xì)菌：GAS，GCS，GGS，MC，白喉?xiàng)U菌肺炎支原體、衣原體，常合并氣管支氣管炎(中華兒科雜志1999年37卷12期748~750頁)阿奇霉素治療扁桃體咽炎（tonsillopharyngiti17阿奇霉素治療A組鏈球菌咽炎扁桃體炎

PediatrInfectDisJ

2002前瞻性、隨機(jī)、對照的多中心研究入選標(biāo)準(zhǔn)：501例年齡2-12歲急性咽炎扁桃體炎，病原GAS隨機(jī)分組：希舒美10mg/kg組(n=169)：每天1次，連續(xù)3天希舒美20mg/kg組(n=165)：每天1次，連續(xù)3天青霉素V組(n=167)：45mg/kg/天，分3次服用，連續(xù)10天療效評估在治療開始后第14天和第30天進(jìn)行臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效評估依從性評估每日記錄的卡片和所剩余的藥物重量PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303阿奇霉素治療A組鏈球菌咽炎扁桃體炎

PediatrInf18阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：治愈率第14天希舒美20mg/kg組的療效高于希舒美10mg/kg(P=0.0035)臨床治愈率（%）PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303*n=135n=139n=146阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：治愈19阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：依從性希舒美10mg/kg和20mg/kg組的依從性顯著高于青霉素V組(P<0.001)患者比例（%）PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303**n=169n=165n=167阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：依從20希舒美10mg/kg和20mg/kg組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為18.3%和23%，且多為輕中度的胃腸道反應(yīng)，不過高于青霉素組的不良反應(yīng)發(fā)生率（3%）（P<0.0001）結(jié)論3天短療程希舒美治療兒童急性咽炎、扁桃體炎的療效與10天療程的青霉素V組療效相當(dāng)希舒美組的依從性顯著高于青霉素V組(P<0.001)PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：安全性希舒美10mg/kg和20mg/kg組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，21阿奇霉素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異提高了它在胃酸中的穩(wěn)定性，因而生物利用度增加1胃腸道副反應(yīng)減輕。急性中耳炎o(hù)dds率1.5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.Tissue-directedpharmacokineticsAmJMed.單純根據(jù)癥狀、體征，不足以區(qū)分不同病原，強(qiáng)調(diào)在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng)中華兒科雜志2007年2、3月:兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南兒童呼吸道感染的治療策略CAP門診患者：一線治療藥物阿奇霉素治療中耳炎（otitismedia）5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.兒童呼吸道感染的治療策略大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥判定點(diǎn)是否該移到這里?研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.是否應(yīng)該以治療結(jié)果來判定耐藥性???阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：安全性1SchentagJJ,BallowCH.91，95%CI0.對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合β內(nèi)酰胺類藥物（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別分別為I、II級）74，95%CI0.第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似(P=0.阿奇霉素治療中耳炎（otitismedia）急性中耳炎患病的年齡高峰期6～15個月齡，兒童急性中耳炎占5歲內(nèi)小兒門診患者的30％～40％兒童急性中耳炎的細(xì)菌病原體主要為：

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌屬、克雷伯菌屬和綠膿桿菌；肺炎支原體,沙眼衣原體從中耳分離到的細(xì)菌中，產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的菌株在不斷增加，包括35%的流感桿菌，近乎80%的卡他莫拉菌和大多數(shù)的金黃色葡萄球菌和厭氧菌耐青霉素的肺炎鏈球菌也逐年增多達(dá)20%～25%(其中5%～7%高度耐藥)Pfizer提供，2005阿奇霉素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異阿奇霉素治療中耳炎（22阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——研究對象和方法隨機(jī)、雙盲研究患者入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡為6個月-12歲，有典型的急性中耳炎癥狀和體征的患者入選373名患者，隨機(jī)分組：

希舒美組（n=188）：10mg/kg，每日1次，共3天阿莫西林/克拉維酸（n=185）組：45mg/kg/天，分兩次服用，共10天在治療開始后第10天和24-28天進(jìn)行臨床療效評價臨床治愈所有急性中耳炎的癥狀或體征完全緩解改善癥狀或體征部分緩解JAntimicrobChemother

2003;52:469-472阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——研究對象和方23阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：有效率第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似(P=0.186)P=0.186有效率*（%）*包括臨床治愈率和改善率JAntimicrobChemother

2003;52:469-472n=185n=181阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論24阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：安全性研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.014)P=0.014不良反應(yīng)發(fā)生率（%）JAntimicrobChemother

2003;52:469-472n=188n=185阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：25阿奇霉素在下呼吸道感染的療效和安全性

---與其它抗生素隨機(jī)對照研究的Meta分析

JAntimicroChemotherapy2001，48（5）：691-703

1990-1999年，18個對照研究，1664例美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本阿奇霉素vs.阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素等Meta分析顯示在減少治療失敗率方面阿奇霉素在下呼吸道感染的療效和安全性

---與其它抗生素隨26阿奇霉素在指南中的位置對于所有下呼吸道感染患者：作為替代阿莫西林和四環(huán)素的推薦用藥

對輕中度COPD和CAP住院患者：與β內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合的推薦藥物

Sanford抗微生物治療指南(2006)3美國ASCAP專家組共識報告(2005)2CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物美國胸科協(xié)會/美國感染病學(xué)會(ATS/IDSA2007)1CAP門診患者：一線治療（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別I級）

對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合β內(nèi)酰胺類藥物（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別分別為I、II級）

1ClinInfectDis.2007;44:S27-S72

；2ASCAP.2005:1-86；3TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy.2006:29-30；4EurRespirJ2005;26:1138–1180;5WHO/PSM/PAR/2006;6MMWR.2006;55(RR-11):15歐洲呼吸學(xué)會(ERS2005)4《2006年性傳播疾病治療指南》的推薦用藥美國疾病預(yù)防和控制中心(CDC2006)5CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物《2006年生殖健康基本藥物目錄》中泌尿生殖系統(tǒng)感染/性傳播疾病的推薦用藥中基本用藥

世界衛(wèi)生組織（WHO）、聯(lián)合國人口基金會等聯(lián)合頒布《2006年生殖健康基本藥物目錄》6阿奇霉素在指南中的位置對于所有下呼吸道感染患者：作為替代阿莫27疾病指南名稱阿奇霉素在指南中的地位急性中耳炎2004年美國兒科學(xué)會（AAP）和2007年美國家庭醫(yī)生（AFP）1-2阿奇霉素20mg/kg，連續(xù)3天或10mg/kg第1天，繼以5mg/kg×4天，總療程5天（對青霉素過敏的患兒）1-2急性鼻竇炎2001年美國兒科學(xué)會（AAP）指南3歐洲鼻-鼻竇炎和鼻息肉治療指南（EPOS）4青霉素過敏的患兒：阿奇霉素10mg/kg第1天，繼以5mg/kg×4天，總療程為5天3青霉素過敏的病人，必須更換合適的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它們都可以作為一線治療用藥4急性鏈球菌性咽炎2006年美國兒科學(xué)會（AAP）指南5一線藥物（青霉素不過敏）大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等一線藥物（青霉素過敏）大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等阿奇霉素在兒童上呼吸道感染指南中的地位1Pediatrics.2004;113(5):1451-14652AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-603Pediatrics.2001;108(3):798-8084W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mulloletal.Rhinology2007;45(suppl20):1-139.5Pediatrics2006;117;1871-1878疾病指南名稱阿奇霉素在指南中的地位急性中耳炎2004年美國兒28細(xì)胞內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L阿奇霉素在指南中的位置第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似(P=0.阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：依從性單純根據(jù)癥狀、體征，不足以區(qū)分不同病原，強(qiáng)調(diào)在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng)仿制品說明書：口服在飯前1小時或飯后2小時JAntimicrobChemother2003;52:469-472大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等(ATS/IDSA2007)1BytanderM.阿奇霉素對某些革蘭氏陰性菌的抗菌作用增強(qiáng)，其抗菌譜包括嗜血桿菌屬和卡他莫拉菌希舒美組（n=188）：10mg/kg，每日1次，共3天JAntimicrobChemother2003;52:469-472歐洲鼻-鼻竇炎和鼻息肉治療指南（EPOS）4青霉素過敏的病人，必須更換合適的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它們都可以作為一線治療用藥42004;113(5):1451-1465阿莫西林/克拉維酸（n=185）組：45mg/kg/天，分兩次服用，共10天抗生素－機(jī)體－致病菌三者關(guān)系5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.如果要求存放6個月以上，非二水合物阿奇霉素應(yīng)存放于5oC王愛霞主編。抗菌藥物臨床合理應(yīng)用。人民衛(wèi)生出版社。2008；P116-117我國《抗菌藥物臨床合理使用》

——小兒急性上呼吸道感染的推薦用藥疾病推薦用藥急性中耳炎青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選用大環(huán)內(nèi)酯類，常用的有阿奇霉素、紅霉素等急性咽炎扁桃體炎青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選用大環(huán)內(nèi)酯類，常用的有阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素等細(xì)胞內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L王愛29

小結(jié)--阿奇霉素在兒童CARTIs中的應(yīng)用

SP,HI,MC,SA等和非典型微生物均是兒童CARTIs最常見病原,混合感染已 引起注意。

CAP病原學(xué)無法確診率可高達(dá)50％，從臨床癥狀確定病原有其局限性。不失時機(jī)的經(jīng)驗(yàn)治療（尤門診）至關(guān)重要，抗生素療法必須覆蓋所有最 常見病原菌。阿奇霉素被考慮為對兒童CARTIs最常見病原微生物均有效。阿奇霉素獨(dú)特的組織藥物動力學(xué)特征是其體內(nèi)有效抗菌活性的保證。阿奇霉素每日一次，三天療程,簡便有效；耐受性佳；依從性強(qiáng)。對小兒輕-中度CARTIs(CAP)可以單一使用阿奇霉素治療。SP高耐地區(qū)和國家，小兒CARTIs(CAP)不宜單一選用大環(huán)內(nèi)酯類治 療，可以選擇新大環(huán)內(nèi)酯類＋β內(nèi)酰胺類。Espositoetal.ClinInfectDis，2002，35:1345-1352

小結(jié)--阿奇霉素在兒童CARTIs中的應(yīng)用

SP,HI30CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO阿奇霉素CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.大環(huán)內(nèi)酯環(huán)9a位置上插入了一個甲基化的氮原子。這樣的化學(xué)修飾，顯著地改變了

物理化學(xué)、微生物學(xué)及藥物動力學(xué)特性阿奇霉素（希舒美）治療的突破---源于化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH331氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu)

提高了它在胃酸中的穩(wěn)定性，因而生物利用度增加1胃腸道副反應(yīng)減輕。在胃內(nèi)PH范圍內(nèi)，比紅霉素的穩(wěn)定性高300倍傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝受肝臟細(xì)胞色素P450酶活性的影響。不同的是，阿奇霉素給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響

阿奇霉素對某些革蘭氏陰性菌的抗菌作用增強(qiáng)，其抗菌譜包括嗜血桿菌屬和卡他莫拉菌傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素是時間依賴性抗菌藥物，故需每天多次給藥，而阿奇霉素是持續(xù)濃度依賴性抗菌藥物，且半衰期長達(dá)68小時，故只需每天一次給藥，治療療程有效縮短1SchentagJJ,BallowCH.Tissue-directedpharmacokineticsAmJMed.1991;91(3A):5S-11S2汪復(fù),張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:272-2733顧曉華，沈策。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對銅綠假單胞菌影響的研究進(jìn)展。中國結(jié)核和呼吸雜志。2006；29（3）：200-202阿奇霉素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu)1SchentagJJ,Ba32希舒美和仿制品比較的優(yōu)勢希舒美和仿制品比較的優(yōu)勢33非二水合物儲存建議非二水合物阿奇霉素在30oC下存放過長表現(xiàn)出不穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)非二水合物是吸濕性的結(jié)論。如果要求存放6個月以上，非二水合物阿奇霉素應(yīng)存放于5oC希舒美在治療兒童CARTIs中的優(yōu)勢希舒美中文說明書：與茶堿無相互作用希舒美美國說明書：與茶堿單劑靜脈注射合用，不影響茶堿血漿濃度仿制品說明書：與茶堿合用時能提高后者在血漿中的濃度，應(yīng)當(dāng)注意檢測血漿茶堿水平藥物相互作用仿制品說明書：口服在飯前1小時或飯后2小時希舒美片劑說明書：食物不影響希舒美片劑生物利用度希舒美美國說明書：阿奇霉素膠囊和食物同時服用，吸收峰值下降52％片劑和膠囊區(qū)別非二水合物儲存建議非二水合物阿奇霉素在30oC下存放過長表現(xiàn)34除個人經(jīng)驗(yàn)外，更重要的是文獻(xiàn)資料的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，選擇依據(jù)是可能病原、嚴(yán)重度、病程、患兒年齡、原先抗生素使用情況、患兒肝腎功能、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況等等TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物希舒美20mg/kg組(n=165)：每天1次，連續(xù)3天1991;91(3A):5S-11SRhinology2007;45(suppl20):1-139.肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題

亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的情況(4148個例)阿奇霉素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu)Mulloletal.美國疾病預(yù)防和控制中心(CDC2006)5研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥判定點(diǎn)是否該移到這里?1Pediatrics.攻擊的細(xì)菌(感染部位)2001;108(3):798-808一線藥物（青霉素過敏）阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：治愈率Espositoetal.嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體第4天第11天第25天除個人經(jīng)驗(yàn)外，更重要的是文獻(xiàn)資料的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，選擇依據(jù)是可能病352月后3.5月后2月后3.5月后36謝謝！謝謝！37肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題

亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的情況(4148個例)Gayetal:JID2000;182;1417-1424肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題

亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)38阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：依從性希舒美10mg/kg和20mg/kg組的依從性顯著高于青霉素V組(P<0.001)患者比例（%）PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303**n=169n=165n=167阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：依從39阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：安全性研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.014)P=0.014不良反應(yīng)發(fā)生率（%）JAntimicrobChemother

2003;52:469-472n=188n=185阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：40疾病指南名稱阿奇霉素在指南中的地位急性中耳炎2004年美國兒科學(xué)會（AAP）和2007年美國家庭醫(yī)生（AFP）1-2阿奇霉素20mg/kg，連續(xù)3天或10mg/kg第1天，繼以5mg/kg×4天，總療程5天（對青霉素過敏的患兒）1-2急性鼻竇炎2001年美國兒科學(xué)會（AAP）指南3歐洲鼻-鼻竇炎和鼻息肉治療指南（EPOS）4青霉素過敏的患兒：阿奇霉素10mg/kg第1天，繼以5mg/kg×4天，總療程為5天3青霉素過敏的病人，必須更換合適的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它們都可以作為一線治療用藥4急性鏈球菌性咽炎2006年美國兒科學(xué)會（AAP）指南5一線藥物（青霉素不過敏）大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等一線藥物（青霉素過敏）大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等阿奇霉素在兒童上呼吸道感染指南中的地位1Pediatrics.2004;113(5):1451-14652AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-603Pediatrics.2001;108(3):798-8084W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mulloletal.Rhinology2007;45(suppl20):1-139.5Pediatrics2006;117;1871-1878疾病指南名稱阿奇霉素在指南中的地位急性中耳炎2004年美國兒41氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu)

提高了它在胃酸中的穩(wěn)定性，因而生物利用度增加1胃腸道副反應(yīng)減輕。在胃內(nèi)PH范圍內(nèi)，比紅霉素的穩(wěn)定性高300倍傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝受肝臟細(xì)胞色素P450酶活性的影響。不同的是，阿奇霉素給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響

阿奇霉素對某些革蘭氏陰性菌的抗菌作用增強(qiáng)，其抗菌譜包括嗜血桿菌屬和卡他莫拉菌傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素是時間依賴性抗菌藥物，故需每天多次給藥，而阿奇霉素是持續(xù)濃度依賴性抗菌藥物，且半衰期長達(dá)68小時，故只需每天一次給藥，治療療程有效縮短1SchentagJJ,BallowCH.Tissue-directedpharmacokineticsAmJMed.1991;91(3A):5S-11S2汪復(fù),張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:272-2733顧曉華，沈策。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對銅綠假單胞菌影響的研究進(jìn)展。中國結(jié)核和呼吸雜志。2006；29（3）：200-202阿奇霉素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu)1SchentagJJ,Ba425%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.2006;55(RR-11):151993;31(supplE):5-16.第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似(P=0.SP,HI,MC,SA等和非典型微生物均是兒童CARTIs最常見病原,混合感染已1991;91(3A):5S-11SRoteemaJ,GirardA,SchodyW,etal.PediatrInfectDisJ2002;21:297-303嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝受肝臟細(xì)胞色素P450酶活性的影響。阿奇霉素在有炎癥和白細(xì)胞存在時阿奇霉素濃度即會戲劇性升高如果要求存放6個月以上，非二水合物阿奇霉素應(yīng)存放于5oC阿奇霉素不僅能覆蓋非典型菌傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝受肝臟細(xì)胞色素P450酶活性的影響。2AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-60阿奇霉素在指南中的地位研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本PediatrInfectDisJ2002;21:297-303阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：安全性InfectDisClinNorthAm.阿莫西林/克拉維酸（n=185）組：45mg/kg/天，分兩次服用，共10天抗生素－機(jī)體－致病菌三者關(guān)系2001;45:1794-8歐洲呼吸學(xué)會(ERS2005)4氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu)2001;108(3):798-808（URI）持續(xù)有效的價值2001;108(3):798-808研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本大環(huán)內(nèi)酯環(huán)9a位置上插入了一個甲基化的氮原子。多形核細(xì)胞對阿奇霉素（希舒美）的攝取CAP病原學(xué)無法確診率可高達(dá)50％，從臨床癥狀確定病原有其局限性。療，可以選擇新大環(huán)內(nèi)酯類＋β內(nèi)酰胺類。白細(xì)胞趨化達(dá)感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細(xì)胞內(nèi)清除細(xì)菌阿奇霉素在指南中的位置大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥判定點(diǎn)是否該移到這里?研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.BytanderM.PetersDHetal.希舒美和仿制品比較的優(yōu)勢5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.阿莫西林/43主要內(nèi)容不斷變化的抗生素治療環(huán)境--肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥問題大環(huán)內(nèi)酯類藥物對兒童上呼吸道感染 （URI）持續(xù)有效的價值阿奇霉素在呼吸道感染指南中的位置主要內(nèi)容不斷變化的抗生素治療環(huán)境--肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥44肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題

亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的情況(4148個例)Gayetal:JID2000;182;1417-1424肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題

亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)452001-2007肺炎鏈球菌

對常用抗生素敏感性變化（%）抗生素名稱2001-20022003-20042005-20062007青霉素75.564.261.945.8阿奇霉素/紅霉素25.817.54.8/8.3頭孢克羅或頭孢丙烯83.9837088.9莫西沙星/左氧氟沙星/97.5100/88.92001-2007肺炎鏈球菌

對常用抗生素敏感性變化（%）抗46實(shí)驗(yàn)室：根據(jù)NCCLS折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，SP對大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥臨床：治療常有效（有報道用阿奇霉素治療75%以上有效）困惑：體外藥敏與臨床治療結(jié)局的不一致性如何評價SP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥現(xiàn)象是一個需要思考的問題。2000～2002年三地區(qū)SP對青霉素耐藥率2000～2002年三地區(qū)SP對紅霉素耐藥率實(shí)驗(yàn)室：根據(jù)NCCLS折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，SP對大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥47體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

--大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素)藥物動力學(xué)特征／感染組織高濃度細(xì)胞內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L阿奇霉素的組織穿透力受血清濃度驅(qū)動，更受白細(xì)胞趨化驅(qū)動阿奇霉素在有炎癥和白細(xì)胞存在時阿奇霉素濃度即會戲劇性升高白細(xì)胞趨化達(dá)感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細(xì)胞內(nèi)清除細(xì)菌阿奇霉素在吞噬細(xì)胞中濃集吞噬細(xì)胞攜帶阿奇霉素并向感染在感染部位釋放出阿奇霉素體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

--大環(huán)48濃度(g/mL)197.019.7±2.70.1泰利霉素0.161.6±0.210.0青霉素G12.054±10.54.5莫西沙星4.828.8±4.86.0左氟沙星6.224.8±4.84.0環(huán)丙沙星517.051.7±4.30.1阿奇霉素I/E比值*細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外藥物*孵育1h多形核細(xì)胞對阿奇霉素（希舒美）的攝取1MandellGL,ColemanE.AAC.2001;45:1794-8濃度(g/mL)197.019.7±2.70.1泰利49阿奇霉素濃度(g/mL)化膿性鏈球菌(皮下)肺炎鏈球菌(肺)攻擊的細(xì)菌(感染部位)32.024.016.08.02.01.00.0非感染感染RetsemaJA,Bergeron,JM,GirardD,etal.JAC.1993;31(supplE):5-16.金黃色葡萄球菌(大腿)中性粒細(xì)胞將阿奇霉素（希舒美）輸送到感染部位阿奇霉素濃度(g/mL)化膿性鏈球菌肺炎鏈球菌攻擊的細(xì)菌50不失時機(jī)的經(jīng)驗(yàn)治療（尤門診）至關(guān)重要，抗生素療法必須覆蓋所有最2AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-60氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu)5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.3Pediatrics.白細(xì)胞趨化達(dá)感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細(xì)胞內(nèi)清除細(xì)菌細(xì)菌：GAS，GCS，GGS，MC，白喉?xiàng)U菌急性中耳炎o(hù)dds率1.2004年美國兒科學(xué)會（AAP）和2007年美國家庭醫(yī)生（AFP）1-22001年美國兒科學(xué)會（AAP）指南3多形核細(xì)胞對阿奇霉素（希舒美）的攝取1Pediatrics.JAntimicrobChemother2003;52:469-472流感嗜血桿菌(含產(chǎn)酶株）、肺炎鏈球菌（PSSP）、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、和金黃色葡萄球菌（MSSA）ClinInfectDis，2002，35:1345-1352仿制品說明書：口服在飯前1小時或飯后2小時各抗生素類似，相互間差異<0.希舒美500mg,每日一次，連服3天2001;108(3):798-808急性中耳炎o(hù)dds率1.希舒美高濃度、長時間持續(xù)存在于呼吸道組織及肺泡巨嗜細(xì)胞中1阿奇霉素（希舒美）具有卓越的組織穿透性FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(SupplA):73-82.時間(h)平均濃度(μg/ml或μg/g)210.752.53.53.53.531220.750.64722.5181721.505101520251224487296痰液支氣管黏液上皮內(nèi)液肺泡巨噬細(xì)胞不失時機(jī)的經(jīng)驗(yàn)治療（尤門診）至關(guān)重要，抗生素療法必須覆蓋所有51阿奇霉素（希舒美）在靶組織中具有高而持久的有效藥物濃度，確保病原菌的清除扁桃體前列腺子宮頸血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團(tuán)菌MIC90希舒美500mg,每日一次，連服3天TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)阿奇霉素（希舒美）在靶組織中具有高而持久的有效藥物濃度，確保526005101520253035404550550.030.060.120.250.51248163264>64MIC(ug/mL)百分比敏感耐藥￡治療成功(外泵機(jī)制)治療失敗?(針對修飾機(jī)制)是否應(yīng)該以治療結(jié)果來判定耐藥性???體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

--怎樣定義大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性?大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥判定點(diǎn)是否該移到這里?？阿奇霉素6005101520253035404550550.030.53體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

—臨床療效的重要性

現(xiàn)在的觀點(diǎn)：chest1999，體外藥敏的局限性及臨床療效的重要性青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP)引起的社區(qū)獲得性肺炎患者用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療取成功，表明對這些患者的治療建議不應(yīng)當(dāng)僅僅根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，而應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床實(shí)踐的結(jié)果。NCCLS每年修訂折奌判定標(biāo)準(zhǔn)主要就是根據(jù)臨床實(shí)踐----療效的總結(jié)和反饋 Chest1999;116:535-538體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致

54致病菌阿奇霉素革蘭陽性菌肺炎鏈球菌(敏感)0.12-0.16

金黃色葡萄球菌(敏感)0.8-2.0革蘭陰性菌流感嗜血桿菌0.5-2.0非典型病原菌肺炎衣原體0.1-0.5肺炎支原體<0.01

軍團(tuán)菌0.5-2.0ZuckermanJMetal.InfectDisClinNorthAm.2000;14:449-462.阿奇霉素可有效覆蓋典型菌非典型菌阿奇霉素不僅能覆蓋非典型菌對于某些革蘭氏陰性菌具有較高的抗菌活性致病菌阿奇霉素革蘭陽性菌肺炎鏈球菌(敏感)0.155阿奇霉素對革蘭陽性、陰性菌具有廣譜的抗菌活性體外研究證實(shí)阿奇霉素對呼吸道常見病原體有抗菌活性對引起皮膚軟組織感染、性傳播疾病的常見病原體如沙眼衣原體、淋球菌及解脲脲原體阿奇霉素也具有抗菌活性RoteemaJ,GirardA,SchodyW,etal.spectrumandmodeofactionofazithromych(CP62993),anew15-membered-ringmacrolidswithimprovedpotencyagainstgram-negztiveorganisms.Amtimicrob.Agentschemother1987;31:1939-47.BytanderM.HallanderHO.Invitrocomparisonoftheactivityofdoxycyline.tetracycline,erythromycinandanewmacrolide,CP-62,993againstMycoplasmapneumonize,Mycoplasmahominisandureaplasmaureaslyticum.ScandJinfectDis1988;53(Suppl):12-7.流感嗜血桿菌(含產(chǎn)酶株）、肺炎鏈球菌（PSSP）、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、和金黃色葡萄球菌（MSSA）嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體阿奇霉素對革蘭陽性、陰性菌具有廣譜的抗菌活性體外研究證實(shí)阿奇56

1990至2000 3/21文獻(xiàn)資料

急性中耳炎 19個對照研究3421例

急性鼻竇炎 11個對照研究1742例

急性扁桃體咽炎 16個對照研究2447例

阿奇霉素在上呼吸道感染的療效和安全性

----與其它抗生素隨機(jī)對照研究的Meta分析

，etal

JAntimicroChemotherapyBSAC雜志，2001，48（4）：677-689

1990至2000 3/21文獻(xiàn)資料

急性中耳57臨床失敗率各抗生素類似，相互間差異<0.5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.0急性中耳炎o(hù)dds率1.12，95%CI0.81-1.54急性鼻竇炎o(hù)dds率0.91，95%CI0.60-1.39急性扁桃體咽炎o(hù)dds率1.07，95%CI0.59-1.94

中耳分離出細(xì)菌399株，細(xì)菌學(xué)清除率相互間無差異

odds率1.74，95%CI0.71-4.31阿奇霉素因副反應(yīng)中斷治療37/4870（0.8%）臨床失敗率58兒童呼吸道感染的治療策略經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素的依據(jù)?

兒童呼吸道感染的抗生素治療往往是經(jīng)驗(yàn)性的或習(xí)慣性的，正確診斷，盡可能確立病原學(xué)是合理選用抗生素的基礎(chǔ)

除個人經(jīng)驗(yàn)外，更重要的是文獻(xiàn)資料的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，選擇依據(jù)是可能病原、嚴(yán)重度、病程、患兒年齡、原先抗生素使用情況、患兒肝腎功能、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況等等

抗生素－機(jī)體－致病菌三者關(guān)系中華兒科雜志2007年2、3月:兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南兒童呼吸道感染的治療策略經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素的依據(jù)?兒59阿奇霉素治療扁桃體咽炎（tonsillopharyngitis）單純根據(jù)癥狀、體征，不足以區(qū)分不同病原，強(qiáng)調(diào)在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng)（取材于扁桃體、隱窩、咽后壁處）病原學(xué)病毒仍是主要病原，尤3歲以下，病毒性咽炎咽外癥狀明顯細(xì)菌：GAS，GCS，GGS，MC，白喉?xiàng)U菌肺炎支原體、衣原體，常合并氣管支氣管炎(中華兒科雜志1999年37卷12期748~750頁)阿奇霉素治療扁桃體咽炎（tonsillopharyngiti60阿奇霉素治療A組鏈球菌咽炎扁桃體炎

PediatrInfectDisJ

2002前瞻性、隨機(jī)、對照的多中心研究入選標(biāo)準(zhǔn)：501例年齡2-12歲急性咽炎扁桃體炎，病原GAS隨機(jī)分組：希舒美10mg/kg組(n=169)：每天1次，連續(xù)3天希舒美20mg/kg組(n=165)：每天1次，連續(xù)3天青霉素V組(n=167)：45mg/kg/天，分3次服用，連續(xù)10天療效評估在治療開始后第14天和第30天進(jìn)行臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效評估依從性評估每日記錄的卡片和所剩余的藥物重量PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303阿奇霉素治療A組鏈球菌咽炎扁桃體炎

PediatrInf61阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：治愈率第14天希舒美20mg/kg組的療效高于希舒美10mg/kg(P=0.0035)臨床治愈率（%）PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303*n=135n=139n=146阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：治愈62阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：依從性希舒美10mg/kg和20mg/kg組的依從性顯著高于青霉素V組(P<0.001)患者比例（%）PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303**n=169n=165n=167阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：依從63希舒美10mg/kg和20mg/kg組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為18.3%和23%，且多為輕中度的胃腸道反應(yīng)，不過高于青霉素組的不良反應(yīng)發(fā)生率（3%）（P<0.0001）結(jié)論3天短療程希舒美治療兒童急性咽炎、扁桃體炎的療效與10天療程的青霉素V組療效相當(dāng)希舒美組的依從性顯著高于青霉素V組(P<0.001)PediatrInfectDisJ

2002;21:297-303阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：安全性希舒美10mg/kg和20mg/kg組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，64阿奇霉素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異提高了它在胃酸中的穩(wěn)定性，因而生物利用度增加1胃腸道副反應(yīng)減輕。急性中耳炎o(hù)dds率1.5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.Tissue-directedpharmacokineticsAmJMed.單純根據(jù)癥狀、體征，不足以區(qū)分不同病原，強(qiáng)調(diào)在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng)中華兒科雜志2007年2、3月:兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南兒童呼吸道感染的治療策略CAP門診患者：一線治療藥物阿奇霉素治療中耳炎（otitismedia）5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.兒童呼吸道感染的治療策略大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥判定點(diǎn)是否該移到這里?研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.是否應(yīng)該以治療結(jié)果來判定耐藥性???阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：安全性1SchentagJJ,BallowCH.91，95%CI0.對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合β內(nèi)酰胺類藥物（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別分別為I、II級）74，95%CI0.第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似(P=0.阿奇霉素治療中耳炎（otitismedia）急性中耳炎患病的年齡高峰期6～15個月齡，兒童急性中耳炎占5歲內(nèi)小兒門診患者的30％～40％兒童急性中耳炎的細(xì)菌病原體主要為：

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌屬、克雷伯菌屬和綠膿桿菌；肺炎支原體,沙眼衣原體從中耳分離到的細(xì)菌中，產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的菌株在不斷增加，包括35%的流感桿菌，近乎80%的卡他莫拉菌和大多數(shù)的金黃色葡萄球菌和厭氧菌耐青霉素的肺炎鏈球菌也逐年增多達(dá)20%～25%(其中5%～7%高度耐藥)Pfizer提供，2005阿奇霉素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異阿奇霉素治療中耳炎（65阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——研究對象和方法隨機(jī)、雙盲研究患者入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡為6個月-12歲，有典型的急性中耳炎癥狀和體征的患者入選373名患者，隨機(jī)分組：

希舒美組（n=188）：10mg/kg，每日1次，共3天阿莫西林/克拉維酸（n=185）組：45mg/kg/天，分兩次服用，共10天在治療開始后第10天和24-28天進(jìn)行臨床療效評價臨床治愈所有急性中耳炎的癥狀或體征完全緩解改善癥狀或體征部分緩解JAntimicrobChemother

2003;52:469-472阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——研究對象和方66阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：有效率第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似(P=0.186)P=0.186有效率*（%）*包括臨床治愈率和改善率JAntimicrobChemother

2003;52:469-472n=185n=181阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論67阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：安全性研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組(P=0.014)P=0.014不良反應(yīng)發(fā)生率（%）JAntimicrobChemother

2003;52:469-472n=188n=185阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎

——結(jié)果及結(jié)論：68阿奇霉素在下呼吸道感染的療效和安全性

---與其它抗生素隨機(jī)對照研究的Meta分析

JAntimicroChemotherapy2001，48（5）：691-703

1990-1999年，18個對照研究，1664例美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本阿奇霉素vs.阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素等Meta分析顯示在減少治療失敗率方面阿奇霉素在下呼吸道感染的療效和安全性

---與其它抗生素隨69阿奇霉素在指南中的位置對于所有下呼吸道感染患者：作為替代阿莫西林和四環(huán)素的推薦用藥

對輕中度COPD和CAP住院患者：與β內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合的推薦藥物

Sanford抗微生物治療指南(2006)3美國ASCAP專家組共識報告(2005)2CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物美國胸科協(xié)會/美國感染病學(xué)會(ATS/IDSA2007)1CAP門診患者：一線治療（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別I級）

對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合β內(nèi)酰胺類藥物（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別分別為I、II級）

1ClinInfectDis.2007;44:S27-S72

；2ASCAP.2005:1-86；3TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy.2006:29-30；4EurRespirJ2005;26:1138–1180;5WHO/PSM/PAR/2006;6MMWR.2006;55(RR-11):15歐洲呼吸學(xué)會(ERS2005)4《2006年性傳播疾病治療指南》的推薦用藥美國疾病預(yù)防和控制中心(CDC2006)5CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物《2006年生殖健康基本藥物目錄》中泌尿生殖系統(tǒng)感染/性傳播疾病的推薦用藥中基本用藥

世界衛(wèi)生組織（WHO）、聯(lián)合國人口基金會等聯(lián)合頒布《2006年生殖健康基本藥物目錄》6阿奇霉素在指南中的位置對于所有下呼吸道感染患者：作為替代阿莫70疾病指南名稱阿奇霉素在指南中的地位急性中耳炎2004年美國兒科學(xué)會（AAP）和2007年美國家庭醫(yī)生（AFP）1-2阿奇霉素20mg/kg，連續(xù)3天或10mg/kg第1天，繼以5mg/kg×4天，總療程5天（對青霉素過敏的患兒）1-2急性鼻竇炎2001年美國兒科學(xué)會（AAP）指南3歐洲鼻-鼻竇炎和鼻息肉治療指南（EPOS）4青霉素過敏的患兒：阿奇霉素10mg/kg第1天，繼以5mg/kg×4天，總療程為5天3青霉素過敏的病人，必須更換合適的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它們都可以作為一線治療用藥4急性鏈球菌性咽炎2006年美國兒科學(xué)會（AAP）指南5一線藥物（青霉素不過敏）大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等一線藥物（青霉素過敏）大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等阿奇霉素在兒童上呼吸道感染指南中的地位1Pediatrics.2004;113(5):1451-14652AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-603Pediatrics.2001;108(3):798-8084W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mulloletal.Rhinology2007;45(suppl20):1-139.5Pediatrics2006;117;1871-1878疾病指南名稱阿奇霉素在指南中的地位急性中耳炎2004年美國兒71細(xì)胞內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L阿奇霉素在指南中的位置第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似(P=0.阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎

——結(jié)果：依從性單純根據(jù)癥狀、體征，不足以區(qū)分不同病原，強(qiáng)調(diào)在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng)仿制品說明書：口服在飯前1小時或飯后2小時JAntimicrobChemother2003;52:469-472大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等(ATS/IDSA2007)1BytanderM.阿奇霉素對某些革蘭氏陰性菌的抗菌作用增強(qiáng)，其抗菌譜包括嗜血桿菌屬和卡他莫拉菌希舒美組（n=188）：10mg/kg，每日1次，共3天JAntimicrobChemother2003;52:469-472歐洲鼻-鼻竇炎和鼻息肉治療指南（EPOS）4青霉素過敏的病人，必須更換合適的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它們都可以作為一線治療用藥42004;113(5):1451-1465阿莫西林/克拉維酸（n=185）組：45mg/kg/天，分兩次服用，共10天抗生素－機(jī)體－致病菌三者關(guān)系5%，無一疾病相互間失敗率比較95%CI>2.如果要求存放6個月以上，非二水合物阿奇霉素應(yīng)存放于5oC王愛霞主編?？咕幬锱R床合理應(yīng)用。人民衛(wèi)生出版社。2008；P116-117我國《抗菌藥物臨床合理使用》

——小兒急性上呼吸道感染的推薦用藥疾病推薦用藥急性中耳炎青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選用大環(huán)內(nèi)酯類，常用的有阿奇霉素、紅霉素等急性咽炎扁桃體炎青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選用大環(huán)內(nèi)酯類，常用的有阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素等細(xì)胞內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L王愛72

小結(jié)--阿奇霉素在兒童CARTIs中的應(yīng)用

SP,HI,MC,SA等和非典型微生物均是兒童CARTIs最常見病原,混合感染已 引起注意。

CAP病原學(xué)無法確診率可高達(dá)50％，從臨床癥狀確定病原有其局限性。不失時機(jī)的經(jīng)驗(yàn)治療（尤門診）至關(guān)重要，抗生素療法必須覆蓋所有最 常見病原菌。阿奇霉素被考慮為對兒童CARTIs最常見病原微生物均有效。阿奇霉素獨(dú)特的組織藥物動力學(xué)特征是其體內(nèi)有效抗菌活性的保證。阿奇霉素每日一次，三天療程,簡便有效；耐受性佳；依從性強(qiáng)。對小兒輕-中度CARTIs(CAP)可以單一使用阿奇霉素治療。SP高耐地區(qū)和國家，小兒CARTIs(CAP)不宜單一選用大環(huán)內(nèi)酯類治 療，可以選擇新大環(huán)內(nèi)酯類＋β內(nèi)酰胺類。Espositoetal.ClinInfectDis，2002，35:1345-1352

小結(jié)--阿奇霉素在兒童CARTIs中的應(yīng)用

SP,HI73CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO阿奇霉素CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素Pe