老年性大腸癌綜合治療策略課件

老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了。——畢達(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒(méi)有法律他們會(huì)更快樂(lè)的話，那么法律作為一件無(wú)用之物自己就會(huì)消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無(wú)個(gè)的法?！魅_老年性大腸癌綜合治療策略老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了。——畢達(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒(méi)有法律他們會(huì)更快樂(lè)的話，那么法律作為一件無(wú)用之物自己就會(huì)消滅。——洛克60、人民的幸福是至高無(wú)個(gè)的法?！魅_輔助化療在老年大腸癌的價(jià)值及應(yīng)對(duì)策略李心翔復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科老年大腸癌患者流行病學(xué)老年大腸癌發(fā)病率逐漸上升大腸癌老年患者構(gòu)成比例升高可能原因：人口老齡化期望壽命延長(zhǎng)醫(yī)療技術(shù)水平的提高營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)支持系統(tǒng)的發(fā)展生活方式的改變老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！?老年性大腸癌綜合治療策略課件2老年性大腸癌綜合治療策略課件3老年性大腸癌綜合治療策略課件4老年性大腸癌綜合治療策略課件5老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)越來(lái)越接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家70-80歲大腸癌構(gòu)成比接近上海38.3%，美國(guó)

31%80歲以上更高齡的患者將進(jìn)一步增加上海：18.5%，

美國(guó)28%老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)6老年大腸癌患者存在的問(wèn)題合并癥多社會(huì)心理壓力，排斥化療臨床試驗(yàn)將75-80歲以上老年人排除老年大腸癌患者存在的問(wèn)題合并癥多7老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)（安全性和有效性）缺乏足夠的前瞻性臨床結(jié)果老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究8單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：7個(gè)前瞻性臨床研究5個(gè)研究5-Fu/CF2個(gè)研究5-Fu/左旋咪唑共3351例II-III期結(jié)腸癌患者，>70歲506例，占15%Sargentetal.NEJM2001單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：Sargent9有效性亞組分析>70患者vs≤70患者：五年DFS/OS獲益相似五年后的OS：>70患者降低：其他原因死亡有效性亞組分析10單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值（X-ACT）1987例III期結(jié)腸癌患者397例（19%）患者≥70歲結(jié)論：卡培他濱單藥方案的有效性療效在70歲以上的老年患者中同樣存在Twelvesetal:NEJM2005單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的1170歲以上患者3度以上不良反應(yīng)70歲以上患者3度以上不良反應(yīng)12卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)1375歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch&SurveillanceConsortium(CanCORS)病例：≥75歲，III期結(jié)腸癌JClinOncol30:2624-263475歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)病例：JCl14病例特征病例：5489例未化療：3096（56.4%）5-Fu類(lèi)單藥化療：1530（27.9%）奧沙利鉑聯(lián)合化療：800（14.6%）未明確化療方案：63（1.1%）病例特征病例：5489例15年齡vs化療方案年齡vs化療比例年齡vs奧沙利鉑聯(lián)合化療SEERDatabase年齡vs化療方案年齡vs化療比例年齡vs奧沙利鉑16高齡患者：不化療vs輔助化療SEERDatabase輔助化療能夠顯著改善總生存時(shí)間

HR：0.6095%CI0.53-0.68高齡患者：不化療vs輔助化療SEERDatabase輔17單藥化療vs聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有顯著改善總生存的趨勢(shì)MatchedHR：0.84，95%CI0.69-1.04單藥化療vs聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有顯著改18

70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)聯(lián)合化療較單藥化療具有更高的有效性老年患者輔助化療價(jià)值70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)19安全性（III度以上毒性）P=0.37安全性（III度以上毒性）P=0.3720CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感嚴(yán)重：脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、 胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感21重視止吐---患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng)

奧沙利鉑、伊立替康、環(huán)磷酰胺、阿霉素等化療藥物（致吐風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)90%及以上）患者消化道不堪重負(fù)，嘔吐難以承受重視止吐---患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng)

22止吐藥物的機(jī)理和分類(lèi)嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無(wú)哪一種止吐藥可以對(duì)所有種類(lèi)化療嘔吐提供全面保護(hù)。多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑P物質(zhì)（NK1）受體拮抗劑吩噻嗪類(lèi)丁酰苯類(lèi)昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.止吐藥物的機(jī)理和分類(lèi)嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無(wú)哪一種23防治CINV的劃時(shí)代藥物

——5-HT3RA%freefromemesis防治CINV的劃時(shí)代藥物%freefromemesis24獨(dú)特構(gòu)型——新型變構(gòu)性拮抗劑特有新結(jié)合位點(diǎn)半衰期長(zhǎng)高選擇性強(qiáng)效性——受體高親和力長(zhǎng)效性——受體內(nèi)陷作用藥物相互作用小阻斷P物質(zhì)的作用5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司瓊獨(dú)特構(gòu)型——新型變構(gòu)性拮抗劑5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司25經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長(zhǎng)效拮抗作用與5-HT3受體結(jié)合止若3D構(gòu)型獨(dú)特的非吲哚三環(huán)骨架和特有的新結(jié)合位點(diǎn)賦予帕洛諾司瓊獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)獨(dú)特分子構(gòu)型和結(jié)合位點(diǎn)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-26

昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類(lèi)5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-HT3變構(gòu)性拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)1個(gè)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合方式單純兩分子結(jié)合變構(gòu)結(jié)合協(xié)同作用無(wú)正協(xié)同反應(yīng)（位點(diǎn)親和力彼此增強(qiáng)）受體功能與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)既使與受體分離仍長(zhǎng)效抑制受體數(shù)量不變減少54%(受體內(nèi)陷)分子水平的差異決定了帕洛諾司瓊獨(dú)有的臨床特征昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類(lèi)5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-27超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑,與第一代短效5-HT3受體拮抗劑相比半衰期明顯延長(zhǎng).帕洛諾司瓊延長(zhǎng)的半衰期沒(méi)有增加不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間.托烷司瓊超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑,與28帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi=10.4)，與其他受體親和力無(wú)或很小(pKi≤5.9)

,因而不干擾其他5-HT亞型、多巴胺、毒蕈堿和組胺受體，導(dǎo)致最小的毒副作用。藥物5-HT3受體親和力(pKi)帕洛諾司瓊10.4托烷司瓊8.81格拉司瓊8.42昂丹司瓊8.07與5-HT3受體高親和力與5-HT3受體高選擇性WongEH,etal.BrJPharmacol.1995;114(4):851-9.

帕洛諾司瓊具有最高的5-HT3受體親和力，其親和力是昂丹司瓊的約100倍，是格拉司瓊的約30倍。帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi=10.29藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)純手性藥物變構(gòu)性拮抗劑與5-HT3受體的高親和力與5-HT3受體的高選擇性?xún)?yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)超長(zhǎng)的半衰期(40h)藥物代謝穩(wěn)定性高藥物相互作用小強(qiáng)效長(zhǎng)效高安全性低劑量老年兒童心血管疾病患者藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)與5-HT30急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析K.Jordan,etal.SupportCareCancer2007,15:1023–1033Ameta-analysiscomparingtheefficacyoffour5-HT3RAsforacutechemotherapy-inducedemesis急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV31帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇

32急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR=63-69%雙藥方案（PAL+DEX）CR=68-80%三藥方案：CR=80-90%胃腸腫瘤患者有激素使用禁忌癥時(shí)可考慮聯(lián)用胃復(fù)安、奧氮平等急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR33延遲性CINV的防治延遲性CINV的防治34AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)SEROTONINSUBSTANCEP5-羥色胺P物質(zhì)24小時(shí)AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)35RojasC,JPET,2010,Vol.335,No.2,362-368帕洛諾司瓊對(duì)P物質(zhì)有明顯抑制作用——預(yù)防延遲性CINV的可能機(jī)制之一昂丹司瓊格拉司瓊帕洛諾司瓊RojasC,JPET,2010,Vol.335,36帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

37延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（PAL+DEX）CR=53%雙藥方案（1st5-HT3RAs+DEX）：CR=40單藥方案（PALO）：CR=50%單藥方案（1st5-HT3RAs）：CR=30-50%延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（38止吐---從一開(kāi)始就選對(duì)

最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐---從一開(kāi)始就選對(duì)

最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先39止吐---從一開(kāi)始就選對(duì)

最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐---從一開(kāi)始就選對(duì)

最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先40帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥41帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的療效和耐受性。重復(fù)給藥方案中尤以隔日給藥方案療效明顯優(yōu)于僅首日給藥。國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛諾司瓊多日給藥的研究報(bào)道研究者時(shí)間病例數(shù)給藥方案全程CR(完全有效率)EinhornLH2007411,3,534.1%MattiuzziGN20101431-5/1,3,531%/35%MussoM20101341,434%GiraltSA2011731-2/1-320.8%/20%SupportCareCancer.2007Nov;15(11):1293-300.Cancer.2010Dec15;116(24):5659-66.BoneMarrowTransplant.2010Jan;45(1):123-7.AnnOncol.2011Apr;22(4):939-46.

帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛42止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介研究目的觀察單劑量和多次重復(fù)劑量鹽酸帕洛諾司瓊注射液預(yù)防中重度致吐性化療所致的惡心、嘔吐的臨床有效性及安全性研究設(shè)計(jì)采用多中心、分層、隨機(jī)、平行對(duì)照研究設(shè)計(jì)。43止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介研究目的43※※止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)多劑量組不同時(shí)間觀察到對(duì)于嘔吐控制率優(yōu)于單劑量組單劑量和多次重復(fù)劑量鹽酸帕洛諾司瓊注射液預(yù)防化療所致惡心、嘔吐的臨床觀察,臨床腫瘤學(xué)雜志2012,Vol.17No.99,790-794※※止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)多劑量組不同時(shí)間觀察到對(duì)于嘔吐控制44帕洛諾司瓊應(yīng)該1,3,5隔日給藥帕洛諾司瓊應(yīng)該1,3,5隔日給藥45小結(jié)帕洛諾司瓊優(yōu)于或相當(dāng)于第一代嘔吐的全程控制帕洛諾司瓊明顯優(yōu)于第一代急性嘔吐延遲性嘔吐小結(jié)帕洛諾司瓊嘔吐的全程控制帕洛諾司瓊急性嘔吐延遲性嘔46小結(jié)帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5HT3RA，是變構(gòu)性拮抗劑，具有半衰期長(zhǎng)，親和力高的優(yōu)越機(jī)制隔日使用帕洛諾司瓊相較于第一代5HT3RA顯示出更強(qiáng)的全程防治CINV的臨床療效指南推薦：充分評(píng)估患者發(fā)生CINV的風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合地塞米松是防治CINV的有效手段5-HT3RAs，特別是第二代5-HT3RAs是CINV全程防治的主要有效藥物47小結(jié)帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5HT3RA，是變構(gòu)性拮抗劑472003.7.25上市說(shuō)明書(shū)，不推薦1周內(nèi)重復(fù)給藥DosageforAdultsTherecommendeddosageofAloxiis0.25mgadministeredasasingledoseapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy.RepeateddosingofAloxi?withinasevendayintervalisnotrecommendedbecausethesafetyandefficacyoffrequent(consecutiveoralternateday)dosinginpatientshasnotbeenevaluated.2007.8.30刪除了1周內(nèi)不能重復(fù)給藥的限制DosageforAdultsAsingle0.25mgI.V.doseadministeredover30seconds.Dosingshouldoccurapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy2008.2.29刪除了QT間期延長(zhǎng)警告，增加了PONV適應(yīng)癥48帕洛諾司瓊使用2003.7.25上市說(shuō)明書(shū)，不推薦1周內(nèi)重復(fù)給藥448Thankyou!Thankyou!4931、只有永遠(yuǎn)躺在泥坑里的人，才不會(huì)再掉進(jìn)坑里?！诟駹?/p>

32、希望的燈一旦熄滅，生活剎那間變成了一片黑暗。——普列姆昌德

33、希望是人生的乳母?！撇卟?/p>

34、形成天才的決定因素應(yīng)該是勤奮?！?/p>

35、學(xué)到很多東西的訣竅，就是一下子不要學(xué)很多?！蹇?1、只有永遠(yuǎn)躺在泥坑里的人，才不會(huì)再掉進(jìn)坑里50老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公。——西塞羅57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒(méi)有法律他們會(huì)更快樂(lè)的話，那么法律作為一件無(wú)用之物自己就會(huì)消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無(wú)個(gè)的法?！魅_老年性大腸癌綜合治療策略老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒(méi)有法律他們會(huì)更快樂(lè)的話，那么法律作為一件無(wú)用之物自己就會(huì)消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無(wú)個(gè)的法。——西塞羅輔助化療在老年大腸癌的價(jià)值及應(yīng)對(duì)策略李心翔復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科老年大腸癌患者流行病學(xué)老年大腸癌發(fā)病率逐漸上升大腸癌老年患者構(gòu)成比例升高可能原因：人口老齡化期望壽命延長(zhǎng)醫(yī)療技術(shù)水平的提高營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)支持系統(tǒng)的發(fā)展生活方式的改變老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！?1老年性大腸癌綜合治療策略課件52老年性大腸癌綜合治療策略課件53老年性大腸癌綜合治療策略課件54老年性大腸癌綜合治療策略課件55老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)越來(lái)越接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家70-80歲大腸癌構(gòu)成比接近上海38.3%，美國(guó)

31%80歲以上更高齡的患者將進(jìn)一步增加上海：18.5%，

美國(guó)28%老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)56老年大腸癌患者存在的問(wèn)題合并癥多社會(huì)心理壓力，排斥化療臨床試驗(yàn)將75-80歲以上老年人排除老年大腸癌患者存在的問(wèn)題合并癥多57老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)（安全性和有效性）缺乏足夠的前瞻性臨床結(jié)果老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究58單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：7個(gè)前瞻性臨床研究5個(gè)研究5-Fu/CF2個(gè)研究5-Fu/左旋咪唑共3351例II-III期結(jié)腸癌患者，>70歲506例，占15%Sargentetal.NEJM2001單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：Sargent59有效性亞組分析>70患者vs≤70患者：五年DFS/OS獲益相似五年后的OS：>70患者降低：其他原因死亡有效性亞組分析60單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值（X-ACT）1987例III期結(jié)腸癌患者397例（19%）患者≥70歲結(jié)論：卡培他濱單藥方案的有效性療效在70歲以上的老年患者中同樣存在Twelvesetal:NEJM2005單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的6170歲以上患者3度以上不良反應(yīng)70歲以上患者3度以上不良反應(yīng)62卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)6375歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch&SurveillanceConsortium(CanCORS)病例：≥75歲，III期結(jié)腸癌JClinOncol30:2624-263475歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)病例：JCl64病例特征病例：5489例未化療：3096（56.4%）5-Fu類(lèi)單藥化療：1530（27.9%）奧沙利鉑聯(lián)合化療：800（14.6%）未明確化療方案：63（1.1%）病例特征病例：5489例65年齡vs化療方案年齡vs化療比例年齡vs奧沙利鉑聯(lián)合化療SEERDatabase年齡vs化療方案年齡vs化療比例年齡vs奧沙利鉑66高齡患者：不化療vs輔助化療SEERDatabase輔助化療能夠顯著改善總生存時(shí)間

HR：0.6095%CI0.53-0.68高齡患者：不化療vs輔助化療SEERDatabase輔67單藥化療vs聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有顯著改善總生存的趨勢(shì)MatchedHR：0.84，95%CI0.69-1.04單藥化療vs聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有顯著改68

70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)聯(lián)合化療較單藥化療具有更高的有效性老年患者輔助化療價(jià)值70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)69安全性（III度以上毒性）P=0.37安全性（III度以上毒性）P=0.3770CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感嚴(yán)重：脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、 胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感71重視止吐---患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng)

奧沙利鉑、伊立替康、環(huán)磷酰胺、阿霉素等化療藥物（致吐風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)90%及以上）患者消化道不堪重負(fù)，嘔吐難以承受重視止吐---患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng)

72止吐藥物的機(jī)理和分類(lèi)嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無(wú)哪一種止吐藥可以對(duì)所有種類(lèi)化療嘔吐提供全面保護(hù)。多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑P物質(zhì)（NK1）受體拮抗劑吩噻嗪類(lèi)丁酰苯類(lèi)昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.止吐藥物的機(jī)理和分類(lèi)嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無(wú)哪一種73防治CINV的劃時(shí)代藥物

——5-HT3RA%freefromemesis防治CINV的劃時(shí)代藥物%freefromemesis74獨(dú)特構(gòu)型——新型變構(gòu)性拮抗劑特有新結(jié)合位點(diǎn)半衰期長(zhǎng)高選擇性強(qiáng)效性——受體高親和力長(zhǎng)效性——受體內(nèi)陷作用藥物相互作用小阻斷P物質(zhì)的作用5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司瓊獨(dú)特構(gòu)型——新型變構(gòu)性拮抗劑5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司75經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長(zhǎng)效拮抗作用與5-HT3受體結(jié)合止若3D構(gòu)型獨(dú)特的非吲哚三環(huán)骨架和特有的新結(jié)合位點(diǎn)賦予帕洛諾司瓊獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)獨(dú)特分子構(gòu)型和結(jié)合位點(diǎn)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-76

昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類(lèi)5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-HT3變構(gòu)性拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)1個(gè)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合方式單純兩分子結(jié)合變構(gòu)結(jié)合協(xié)同作用無(wú)正協(xié)同反應(yīng)（位點(diǎn)親和力彼此增強(qiáng)）受體功能與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)既使與受體分離仍長(zhǎng)效抑制受體數(shù)量不變減少54%(受體內(nèi)陷)分子水平的差異決定了帕洛諾司瓊獨(dú)有的臨床特征昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類(lèi)5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-77超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑,與第一代短效5-HT3受體拮抗劑相比半衰期明顯延長(zhǎng).帕洛諾司瓊延長(zhǎng)的半衰期沒(méi)有增加不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間.托烷司瓊超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑,與78帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi=10.4)，與其他受體親和力無(wú)或很小(pKi≤5.9)

,因而不干擾其他5-HT亞型、多巴胺、毒蕈堿和組胺受體，導(dǎo)致最小的毒副作用。藥物5-HT3受體親和力(pKi)帕洛諾司瓊10.4托烷司瓊8.81格拉司瓊8.42昂丹司瓊8.07與5-HT3受體高親和力與5-HT3受體高選擇性WongEH,etal.BrJPharmacol.1995;114(4):851-9.

帕洛諾司瓊具有最高的5-HT3受體親和力，其親和力是昂丹司瓊的約100倍，是格拉司瓊的約30倍。帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi=10.79藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)純手性藥物變構(gòu)性拮抗劑與5-HT3受體的高親和力與5-HT3受體的高選擇性?xún)?yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)超長(zhǎng)的半衰期(40h)藥物代謝穩(wěn)定性高藥物相互作用小強(qiáng)效長(zhǎng)效高安全性低劑量老年兒童心血管疾病患者藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)與5-HT80急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析K.Jordan,etal.SupportCareCancer2007,15:1023–1033Ameta-analysiscomparingtheefficacyoffour5-HT3RAsforacutechemotherapy-inducedemesis急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV81帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇

82急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR=63-69%雙藥方案（PAL+DEX）CR=68-80%三藥方案：CR=80-90%胃腸腫瘤患者有激素使用禁忌癥時(shí)可考慮聯(lián)用胃復(fù)安、奧氮平等急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR83延遲性CINV的防治延遲性CINV的防治84AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)SEROTONINSUBSTANCEP5-羥色胺P物質(zhì)24小時(shí)AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)85RojasC,JPET,2010,Vol.335,No.2,362-368帕洛諾司瓊對(duì)P物質(zhì)有明顯抑制作用——預(yù)防延遲性CINV的可能機(jī)制之一昂丹司瓊格拉司瓊帕洛諾司瓊RojasC,JPET,2010,Vol.335,86帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

87延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（PAL+DEX）CR=53%雙藥方案（1st5-HT3RAs+DEX）：CR=40單藥方案（PALO）：CR=50%單藥方案（1st5-HT3RAs）：CR=30-50%延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（88止吐---從一開(kāi)始就選對(duì)

最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐---從一開(kāi)始就選對(duì)

最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先89止吐---從一開(kāi)始就選對(duì)

最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐---從一開(kāi)始就選對(duì)

最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先90帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥91帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的療效和耐受性。重復(fù)給藥方案中尤以隔日給藥方案療效明顯優(yōu)于僅首日給藥。國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛諾司瓊多日給藥的研究報(bào)道研究者時(shí)間病例數(shù)給藥方案全程CR(完全有效率)EinhornLH2007411,3,534.1%MattiuzziGN20101431-5/1,3,531%/35%MussoM20101341,434%GiraltSA2011731-2/1-320.8%/20%SupportCareCancer.2007Nov;15(11):1293-300.Cancer.2010Dec15;116(24):5659-66.BoneMarrowTransplant.2010Jan;45(1):123-7.AnnOncol.2011Apr;22(4):939-46.

帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛92止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介研究目