《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)》06mh課件

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

第六講醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第七章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子整理課件

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

第六講醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第七1第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性第二節(jié)MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能第五節(jié)MHC與臨床醫(yī)學(xué)主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理課件第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理2移植物的排斥反應(yīng)整理課件移植物的排斥反應(yīng)整理課件3小鼠的這種引起移植排斥反應(yīng)的抗原被稱作組織相容性抗原(histocompatibilityantigens),簡寫為H-2抗原。編碼H-2抗原的基因稱為組織相容性基因(histocompatibilitygenes),簡寫為H-2基因。整理課件小鼠的這種引起移植排斥反應(yīng)的抗原被稱作組織相容性抗原(his420世紀(jì)50年代，Dausset等發(fā)現(xiàn)在發(fā)生腎移植排斥反應(yīng)和輸血反應(yīng)的病人循環(huán)中均存在針對供者血液或器官白細(xì)胞的抗體，這種抗體被稱為同種異型抗體(alloantibodies)，相應(yīng)抗原稱為同種異型抗原(alloantigens)。這類抗原被認(rèn)為可能是區(qū)別自身組織和外來組織的基因的編碼產(chǎn)物。在50年代末期確定了人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigens,HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為HLA復(fù)合體，即人類MHC。

整理課件20世紀(jì)50年代，Dausset等整理課件5組織相容性抗原(histocompatibilityantigens)：器官移植時誘發(fā)排斥反應(yīng)的抗原，是決定受者與供者組織相容性的抗原，即受者接受供者移植器官的能力。通常把引起急而快排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原，它在排斥反應(yīng)的發(fā)生中起主要作用；反之則稱為次要組織相容性抗原。概念整理課件概念整理課件6主要組織相容性復(fù)合體（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）：編碼主要組織相容性抗原的基因稱為主要組織相容性復(fù)合體。一方面它編碼的抗原在排斥反應(yīng)中起主要作用，另一方面，它是由多個功能相近的基因座位構(gòu)成的一個復(fù)合體。HLA(HumanLeukocyteAntigen)：人類白細(xì)胞抗原或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原，決定人類器官移植的相容性。整理課件主要組織相容性復(fù)合體（Majorhistocompatib7主要內(nèi)容第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性整理課件主要內(nèi)容第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性整理課件8MHC是一組緊密連鎖的基因群，其結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜。MHC的結(jié)構(gòu)整理課件MHC是一MHC的結(jié)構(gòu)整理課件9HLA

(humanleukocyte

antigen)復(fù)合體HLA復(fù)合體位于人第六號染色體短臂6p21.31,有100余個基因座位(locus)，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三類(classⅠ.Ⅱ.Ⅲ)整理課件HLA(humanleukocyte

anti101．HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位整理課件1．HLA-I類基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位整理課件11SimplifiedmapoftheHLAregionClassIIIMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.4533extraDRgenesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules整理課件SimplifiedmapoftheHLAregi12第二節(jié)MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性整理課件第二節(jié)MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性整理課件13一、MHC的遺傳學(xué)特征連鎖不平衡共顯性等位基因遺傳復(fù)等位基因遺傳單體型遺傳整理課件一、MHC的遺傳學(xué)特征整理課件14（一）單倍型遺傳方式重要概念：單體型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。基因型（genotype）：二倍體生物體細(xì)胞兩條染色體上的基因組合。表型（phenotype）：某一個體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。整理課件（一）單倍型遺傳方式重要概念：整理課件15HLA單體型遺傳：以單體型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。整理課件整理課件16InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父親DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母親abcd子女a(chǎn)abbccdd整理課件InheritanceofMHChaplotypes17（二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對同源染色體上基因座位對應(yīng)位置上的一對基因。復(fù)等位基因（multiplealleles）：在一隨機(jī)婚配的群體中，由于群體中的突變，HLA每一基因座位均存在兩種以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA的復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象：即某一遺傳個體只表現(xiàn)眾多復(fù)等位基因中的一種。由于各個座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的HLA基因型高達(dá)108，表現(xiàn)為HLA表型的高度多樣性。整理課件（二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對同18Inthehumanpopulation,over12368MHCalleleshavebeenidentified(2015.4)（http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html

）ababab717403848952734DRDPDQClassII376029952553ABCNoofpolymorphismsClassI9308alleles3060alleles復(fù)等位基因整理課件Inthehumanpopulation,over19（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復(fù)合體中每一對等位基因均為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白質(zhì)都能得到表達(dá)，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表型的多樣性。整理課件（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一20ExpressionofMHCallelesisco-dominant共顯性遺傳整理課件ExpressionofMHCallelesisc21共顯性舉例-ABO血型系統(tǒng)是人類中第一個被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。根據(jù)紅細(xì)胞表面有兩種抗原-A抗原和B抗原進(jìn)行分類：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分別由單一座位上的三個復(fù)等位基因所控制：IA，IB，i，構(gòu)成六種基因型和四種表型。其中IA，IB都是顯性基因，i為隱性基因。整理課件共顯性舉例-ABO血型系統(tǒng)是人類中第一個被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。整22連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之間有一定的交換和重組機(jī)率，不同基因座位的各個等位基因在人群中以一定頻率出現(xiàn)。群體中各HLA等位基因非隨機(jī)地組成單倍型的現(xiàn)象。（四）連鎖不平衡整理課件連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):23在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.12x0.17=0.02，但實(shí)際觀察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。我國北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為0.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.156x0.219=0.034，即3.4%，然而兩者同時出現(xiàn)的頻率為11.3%，為理論值的3.3倍。**連鎖不平衡整理課件在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.1724以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）。也就是說，實(shí)際觀察到的兩個或更多基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的頻率大于按照獨(dú)立分配規(guī)律所預(yù)期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關(guān)。

連鎖不平衡整理課件以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkagedisequil25二、MHC的多態(tài)性整理課件二、MHC的多態(tài)性整理課件26MHCPolymorphism

Polygeny（多基因）multiplealleles（復(fù)等位基因）codominantexpression（共顯性）

多態(tài)性（Polymorphism）：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個或2個以上等位基因的現(xiàn)象。多態(tài)性是群體概念，指群體中不同個體同一基因座位上帶有不同的等位基因。MHC是多態(tài)性最高的基因，其形成機(jī)制主要是三種：整理課件MHCPolymorphismPolygeny（多基因）27多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個及2個以上不同的基因;共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機(jī)制整理課件MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機(jī)制整理課件28多態(tài)性機(jī)制1：多基因PolygenyMHCissaidtobepolygenicbecauseitincludesgeneswithsimilar,butnotidenticalstructureandfunction(forexample,HLA-A,-B,and-C)整理課件多態(tài)性機(jī)制1：多基因MHCissaidtobe整理29Inthehumanpopulation,over12368MHCalleleshavebeenidentified(2015.4)（http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html

）ababab717403848952734DRDPDQClassII376029952553ABCNoofpolymorphismsClassI9308alleles3060alleles多態(tài)性機(jī)制2：復(fù)等位基因整理課件Inthehumanpopulation,over30多態(tài)性機(jī)制3：共顯性遺傳(ExpressionofMHCallelesisco-dominant)整理課件多態(tài)性機(jī)制3：共顯性遺傳整理課件31MHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實(shí)現(xiàn)對機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。整理課件MHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體32Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXX整理課件Example:IfMHCXwastheonly33Example:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCY整理課件Example:Ifeachindividualco34第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用

整理課件第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用

整理課件35HLA抗原系統(tǒng)MHC與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理課件HLA抗原系統(tǒng)主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理課件36一、MHC抗原系統(tǒng)整理課件一、MHC抗原系統(tǒng)整理課件37（一）MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體整理課件（一）MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa整38整理課件整理課件39HLA-I類抗原

1．分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）（多態(tài)區(qū)）：結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)（a3）（非多態(tài)區(qū)）：與CD8結(jié)合

(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類抗原于膜上(4)胞漿區(qū):信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性

2．組織分布：分布于所有有核細(xì)胞表面整理課件HLA-I類抗原1．分子結(jié)構(gòu)：整理課件40MHCⅠ分子與CD8分子的結(jié)合CD8+T靶細(xì)胞整理課件MHCⅠ分子與CD8分子的結(jié)合CD8+T靶細(xì)胞整理課件41（二）MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDa整理課件（二）MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDa42整理課件整理課件431.分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)（多態(tài)區(qū)）：結(jié)合抗原肽(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)（非多態(tài)區(qū)）：與CD4結(jié)合(3)跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上(4)胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.組織分布:專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞HLAII類抗原整理課件1.分子結(jié)構(gòu)：HLAII類抗原整理課件44MHCⅡ分子與CD4分子的結(jié)合CD4+TAPC整理課件MHCⅡ分子與CD4分子的結(jié)合CD4+TAPC整理課件45二、MHC分子與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)

整理課件二、MHC分子與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)

整理課件46抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基或錨定殘基，即位于錨著位的氨基酸殘基。

*錨著位（anchorsite）抗原肽中與MHC分子抗原肽結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)稱為錨著位或錨定位。*小袋（pocket）MHC分子抗原肽結(jié)合槽上形成的能與抗原肽結(jié)合的特殊部位。整理課件抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨著位（anchor47ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型別的MHC分子與抗原肽結(jié)合時具有不同的錨著殘基。共同基序:(consensusmotif)：某一種特定型別的MHC分子能結(jié)合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L個體A個體B整理課件ElutedpeptidesfromMHCmolec48HLA分子-抗原肽復(fù)合物MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗原肽-MHC分子復(fù)合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性。整理課件HLA分子-抗原肽復(fù)合物MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗49

MHC分子-抗原肽復(fù)合物的特征MHC分子提呈抗原肽的相對選擇性

與不同型別MHC分子結(jié)合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基MHC分子對抗原肽識別和提呈的包容性

MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。整理課件 MHC分子-抗原肽復(fù)合物的特征整理課件50同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L整理課件同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y51YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide整理課件YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeCo52MHC分子-抗原肽復(fù)合物的生物學(xué)意義若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些MHC分子結(jié)合的序列基序，該個體將不對這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。因此MHC分子控制了對抗原的免疫應(yīng)答（遺傳控制）為設(shè)計多肽疫苗提供線索整理課件MHC分子-抗原肽復(fù)合物的生物學(xué)意義若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些53第四節(jié)MHC的功能

一、抗原提呈

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識別→啟動特異性免疫應(yīng)答。

整理課件第四節(jié)MHC的功能一、抗原提呈整理課件54CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigens整理課件CellsurfaceAntigenrecognitio55AntigenPresentation整理課件AntigenPresentation整理課件56MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide整理課件MHCclassIaccommodateCleftg57二、參與T細(xì)胞限制性識別*TCR識別抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遺傳背景一致的細(xì)胞相互作用。MHC限制性：T細(xì)胞只能識別同一基因型別MHC分子提呈的抗原。該概念與移植免疫中的直接識別機(jī)制相矛盾。（詳見移植免疫）MHC限制性（MHCrestriction）：T細(xì)胞只能識別由MHC分子結(jié)合、提呈的抗原肽。整理課件二、參與T細(xì)胞限制性識別*TCR識別抗原肽和自身MHC分子58參與T細(xì)胞限制性識別MHC限制相互作用的細(xì)胞類型,即MHCI類分子將內(nèi)源性抗原肽提呈給CD8+T細(xì)胞，MHCII類分子將外源性抗原肽提呈給CD4+T細(xì)胞。即CD4+T細(xì)胞與外源性抗原肽的相互作用受MHCII類分子限制；CD8+T細(xì)胞與內(nèi)源性抗原肽的相互作用受MHCI類分子限制。整理課件參與T細(xì)胞限制性識別MHC限制相互作用的細(xì)胞類型,即MHC59三、MHC分子的其它生物學(xué)作用

*參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育（詳見免疫細(xì)胞）*誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)(詳見移植免疫)*參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制整理課件三、MHC分子的其它生物學(xué)作用*參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育60參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育整理課件參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育整理課件61誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)整理課件誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)整理課件62參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制

Ir基因：Iummuneregulationgene，免疫調(diào)控基因，位于MHC復(fù)合體基因區(qū)中。整理課件參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制

Ir基因：Iummuneregu63第五節(jié)HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系(一)HLA與疾病的相關(guān)性*

攜帶某一HLA型別的個體對特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。關(guān)聯(lián)程度可用相對危險性（relativerisk，RR）表示。(例如：攜帶HLA-B27者易患強(qiáng)直性脊柱炎)。(二)HLA抗原表達(dá)異常與疾病*

多種腫瘤細(xì)胞HLA-I類抗原表達(dá)減少或缺失（腫瘤的逃逸機(jī)制之一）；*自身免疫病的靶細(xì)胞異常表達(dá)HLA-II類抗原，例如胰島素依賴性糖尿病患者胰島β細(xì)胞；乳糜泄患者腸道細(xì)胞誘導(dǎo)性高表達(dá)MHC-II類分子。整理課件第五節(jié)HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系(一)HLA與疾病的相關(guān)性整理64整理課件整理課件65(三)HLA與同種器官移植*供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度。供、受者間HLA-A和HLA-B相配的位點(diǎn)越多（4個中的4個或3個），則移植物存活率越高。不論HLA-A和HLA-B配合情況，HLA-DR配合均十分重要。(四)HLA與法醫(yī)*HLA型別分析應(yīng)用于個體識別和親子鑒定。-非親緣個體間HLA等位基因完全相同的幾率是零；-HLA是伴隨終身的遺傳標(biāo)志。整理課件(三)HLA與同種器官移植整理課件66（五）MHC與輸血反應(yīng)*某些多次輸血患者可發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞減少和蕁麻疹等。發(fā)病機(jī)制為：患者血液中存在針對供者白細(xì)胞和血小板表面同種異型HLA分子的抗體。*需多次輸血的患者宜選擇HLA相匹配的供血者，并且檢測受者體內(nèi)是否存在抗供者HLA抗原的抗體。（六）HLA與人類學(xué)研究*HLA抗原頻率的分布可反應(yīng)人群的遷移史。整理課件（五）MHC與輸血反應(yīng)整理課件67histocompatibilityantigensMajorhistocompatibilitycomplex，MHChumanleukocyteantigen,HLAHaplotypeGenotypePhenotypeAllelemultipleallelesCodominancePolygenylinkagedisequilibriumPolymorphismanchorresiduePocketMotif整理課件histocompatibilityantigens整理課68下一講

抗原提呈細(xì)胞與抗原提呈預(yù)習(xí)內(nèi)容抗原提呈概念與分類外源性抗原的提呈途徑內(nèi)源性抗原的提呈途徑整理課件下一講

抗原提呈細(xì)胞與抗原提呈預(yù)習(xí)內(nèi)容整理課件69

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

第六講醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第七章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子整理課件

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

第六講醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第七70第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性第二節(jié)MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能第五節(jié)MHC與臨床醫(yī)學(xué)主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理課件第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理71移植物的排斥反應(yīng)整理課件移植物的排斥反應(yīng)整理課件72小鼠的這種引起移植排斥反應(yīng)的抗原被稱作組織相容性抗原(histocompatibilityantigens),簡寫為H-2抗原。編碼H-2抗原的基因稱為組織相容性基因(histocompatibilitygenes),簡寫為H-2基因。整理課件小鼠的這種引起移植排斥反應(yīng)的抗原被稱作組織相容性抗原(his7320世紀(jì)50年代，Dausset等發(fā)現(xiàn)在發(fā)生腎移植排斥反應(yīng)和輸血反應(yīng)的病人循環(huán)中均存在針對供者血液或器官白細(xì)胞的抗體，這種抗體被稱為同種異型抗體(alloantibodies)，相應(yīng)抗原稱為同種異型抗原(alloantigens)。這類抗原被認(rèn)為可能是區(qū)別自身組織和外來組織的基因的編碼產(chǎn)物。在50年代末期確定了人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigens,HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為HLA復(fù)合體，即人類MHC。

整理課件20世紀(jì)50年代，Dausset等整理課件74組織相容性抗原(histocompatibilityantigens)：器官移植時誘發(fā)排斥反應(yīng)的抗原，是決定受者與供者組織相容性的抗原，即受者接受供者移植器官的能力。通常把引起急而快排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原，它在排斥反應(yīng)的發(fā)生中起主要作用；反之則稱為次要組織相容性抗原。概念整理課件概念整理課件75主要組織相容性復(fù)合體（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）：編碼主要組織相容性抗原的基因稱為主要組織相容性復(fù)合體。一方面它編碼的抗原在排斥反應(yīng)中起主要作用，另一方面，它是由多個功能相近的基因座位構(gòu)成的一個復(fù)合體。HLA(HumanLeukocyteAntigen)：人類白細(xì)胞抗原或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原，決定人類器官移植的相容性。整理課件主要組織相容性復(fù)合體（Majorhistocompatib76主要內(nèi)容第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性整理課件主要內(nèi)容第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性整理課件77MHC是一組緊密連鎖的基因群，其結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜。MHC的結(jié)構(gòu)整理課件MHC是一MHC的結(jié)構(gòu)整理課件78HLA

(humanleukocyte

antigen)復(fù)合體HLA復(fù)合體位于人第六號染色體短臂6p21.31,有100余個基因座位(locus)，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三類(classⅠ.Ⅱ.Ⅲ)整理課件HLA(humanleukocyte

anti791．HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位整理課件1．HLA-I類基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位整理課件80SimplifiedmapoftheHLAregionClassIIIMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.4533extraDRgenesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules整理課件SimplifiedmapoftheHLAregi81第二節(jié)MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性整理課件第二節(jié)MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性整理課件82一、MHC的遺傳學(xué)特征連鎖不平衡共顯性等位基因遺傳復(fù)等位基因遺傳單體型遺傳整理課件一、MHC的遺傳學(xué)特征整理課件83（一）單倍型遺傳方式重要概念：單體型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成?；蛐停╣enotype）：二倍體生物體細(xì)胞兩條染色體上的基因組合。表型（phenotype）：某一個體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。整理課件（一）單倍型遺傳方式重要概念：整理課件84HLA單體型遺傳：以單體型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。整理課件整理課件85InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父親DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母親abcd子女a(chǎn)abbccdd整理課件InheritanceofMHChaplotypes86（二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對同源染色體上基因座位對應(yīng)位置上的一對基因。復(fù)等位基因（multiplealleles）：在一隨機(jī)婚配的群體中，由于群體中的突變，HLA每一基因座位均存在兩種以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA的復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象：即某一遺傳個體只表現(xiàn)眾多復(fù)等位基因中的一種。由于各個座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的HLA基因型高達(dá)108，表現(xiàn)為HLA表型的高度多樣性。整理課件（二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對同87Inthehumanpopulation,over12368MHCalleleshavebeenidentified(2015.4)（http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html

）ababab717403848952734DRDPDQClassII376029952553ABCNoofpolymorphismsClassI9308alleles3060alleles復(fù)等位基因整理課件Inthehumanpopulation,over88（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復(fù)合體中每一對等位基因均為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白質(zhì)都能得到表達(dá)，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表型的多樣性。整理課件（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一89ExpressionofMHCallelesisco-dominant共顯性遺傳整理課件ExpressionofMHCallelesisc90共顯性舉例-ABO血型系統(tǒng)是人類中第一個被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。根據(jù)紅細(xì)胞表面有兩種抗原-A抗原和B抗原進(jìn)行分類：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分別由單一座位上的三個復(fù)等位基因所控制：IA，IB，i，構(gòu)成六種基因型和四種表型。其中IA，IB都是顯性基因，i為隱性基因。整理課件共顯性舉例-ABO血型系統(tǒng)是人類中第一個被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。整91連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之間有一定的交換和重組機(jī)率，不同基因座位的各個等位基因在人群中以一定頻率出現(xiàn)。群體中各HLA等位基因非隨機(jī)地組成單倍型的現(xiàn)象。（四）連鎖不平衡整理課件連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):92在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.12x0.17=0.02，但實(shí)際觀察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。我國北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為0.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.156x0.219=0.034，即3.4%，然而兩者同時出現(xiàn)的頻率為11.3%，為理論值的3.3倍。**連鎖不平衡整理課件在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.1793以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）。也就是說，實(shí)際觀察到的兩個或更多基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的頻率大于按照獨(dú)立分配規(guī)律所預(yù)期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關(guān)。

連鎖不平衡整理課件以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkagedisequil94二、MHC的多態(tài)性整理課件二、MHC的多態(tài)性整理課件95MHCPolymorphism

Polygeny（多基因）multiplealleles（復(fù)等位基因）codominantexpression（共顯性）

多態(tài)性（Polymorphism）：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個或2個以上等位基因的現(xiàn)象。多態(tài)性是群體概念，指群體中不同個體同一基因座位上帶有不同的等位基因。MHC是多態(tài)性最高的基因，其形成機(jī)制主要是三種：整理課件MHCPolymorphismPolygeny（多基因）96多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個及2個以上不同的基因;共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機(jī)制整理課件MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機(jī)制整理課件97多態(tài)性機(jī)制1：多基因PolygenyMHCissaidtobepolygenicbecauseitincludesgeneswithsimilar,butnotidenticalstructureandfunction(forexample,HLA-A,-B,and-C)整理課件多態(tài)性機(jī)制1：多基因MHCissaidtobe整理98Inthehumanpopulation,over12368MHCalleleshavebeenidentified(2015.4)（http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html

）ababab717403848952734DRDPDQClassII376029952553ABCNoofpolymorphismsClassI9308alleles3060alleles多態(tài)性機(jī)制2：復(fù)等位基因整理課件Inthehumanpopulation,over99多態(tài)性機(jī)制3：共顯性遺傳(ExpressionofMHCallelesisco-dominant)整理課件多態(tài)性機(jī)制3：共顯性遺傳整理課件100MHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實(shí)現(xiàn)對機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。整理課件MHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體101Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXX整理課件Example:IfMHCXwastheonly102Example:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCY整理課件Example:Ifeachindividualco103第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用

整理課件第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用

整理課件104HLA抗原系統(tǒng)MHC與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理課件HLA抗原系統(tǒng)主要內(nèi)容主要內(nèi)容整理課件105一、MHC抗原系統(tǒng)整理課件一、MHC抗原系統(tǒng)整理課件106（一）MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體整理課件（一）MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa整107整理課件整理課件108HLA-I類抗原

1．分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）（多態(tài)區(qū)）：結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)（a3）（非多態(tài)區(qū)）：與CD8結(jié)合

(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類抗原于膜上(4)胞漿區(qū):信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性

2．組織分布：分布于所有有核細(xì)胞表面整理課件HLA-I類抗原1．分子結(jié)構(gòu)：整理課件109MHCⅠ分子與CD8分子的結(jié)合CD8+T靶細(xì)胞整理課件MHCⅠ分子與CD8分子的結(jié)合CD8+T靶細(xì)胞整理課件110（二）MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDa整理課件（二）MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDa111整理課件整理課件1121.分子結(jié)構(gòu)：(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)（多態(tài)區(qū)）：結(jié)合抗原肽(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)（非多態(tài)區(qū)）：與CD4結(jié)合(3)跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上(4)胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.組織分布:專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞HLAII類抗原整理課件1.分子結(jié)構(gòu)：HLAII類抗原整理課件113MHCⅡ分子與CD4分子的結(jié)合CD4+TAPC整理課件MHCⅡ分子與CD4分子的結(jié)合CD4+TAPC整理課件114二、MHC分子與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)

整理課件二、MHC分子與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)

整理課件115抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基或錨定殘基，即位于錨著位的氨基酸殘基。

*錨著位（anchorsite）抗原肽中與MHC分子抗原肽結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)稱為錨著位或錨定位。*小袋（pocket）MHC分子抗原肽結(jié)合槽上形成的能與抗原肽結(jié)合的特殊部位。整理課件抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨著位（anchor116ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型別的MHC分子與抗原肽結(jié)合時具有不同的錨著殘基。共同基序:(consensusmotif)：某一種特定型別的MHC分子能結(jié)合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L個體A個體B整理課件ElutedpeptidesfromMHCmolec117HLA分子-抗原肽復(fù)合物MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗原肽-MHC分子復(fù)合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性。整理課件HLA分子-抗原肽復(fù)合物MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗118

MHC分子-抗原肽復(fù)合物的特征MHC分子提呈抗原肽的相對選擇性

與不同型別MHC分子結(jié)合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基MHC分子對抗原肽識別和提呈的包容性

MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。整理課件 MHC分子-抗原肽復(fù)合物的特征整理課件119同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L整理課件同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y120YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide整理課件YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeCo121MHC分子-抗原肽復(fù)合物的生物學(xué)意義若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些MHC分子結(jié)合的序列基序，該個體將不對這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。因此MHC分子控制了對抗原的免疫應(yīng)答（遺傳控制）為設(shè)計多肽疫苗提供線索整理課件MHC分子-抗原肽復(fù)合物的生物學(xué)意義若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些122第四節(jié)MHC的功能

一、抗原提呈

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識別→啟動特異性免疫應(yīng)答。

整理課件第四節(jié)MHC的功能一、抗原提呈整理課件123CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTce