臨床藥理學緒論1課件

臨床藥理學緒論2022/12/19臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學緒論2022/12/13臨床藥理學緒論[1]1一發(fā)展概況

1臨床藥理學的概念▲是一門新興的獨立學科；是藥理學的分支；是研究藥物與人體之間相互作用（包括藥效學與藥動學）的學科。2臨床藥理學的發(fā)展20世紀30年代：概念提出20世紀60年代起開始迅速發(fā)展：建立臨床藥理室講述臨床藥理學課程成立臨床藥理學會出版臨床藥理學期刊、專著召開臨床藥理學會議臨床藥理學緒論[1]一發(fā)展概況

1臨床藥理學的概念▲臨床藥理學緒論[1]2二臨床藥理學的研究內(nèi)容▲1藥效學2藥動學3毒理學4臨床研究5藥物相互作用研究三臨床藥理學的職能▲

1新藥的臨床研究與評價2上市藥物的再評價3藥品不良反應的監(jiān)察4承擔臨床藥理學的教學與培訓5開展臨床藥理學服務臨床藥理學緒論[1]二臨床藥理學的研究內(nèi)容▲臨床藥理學緒論[1]3四新藥的臨床藥理評價

五臨床研究的方法學六臨床研究的道德要求

赫爾辛基宣言

1研究為醫(yī)學服務2維護受試者權益3尊重受試者人格和知情同意的權利

臨床藥理學緒論[1]四新藥的臨床藥理評價臨床藥理學緒論[1]4臨床藥理學第二章臨床藥代動力學臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學第二章臨床藥代動力學臨床藥理學緒論[1]5一概述

是應用動力學原理和數(shù)學模型，定量地描述藥物在人體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄的過程隨時間變化的動態(tài)規(guī)律的一門學科。二藥物的體內(nèi)過程1吸收

（1）胃腸道pH值（2）胃排空速率（3）首關效應臨床藥理學緒論[1]一概述臨床藥理學緒論[1]6二藥物的體內(nèi)過程2分布（1）血漿蛋白結(jié)合率（2）藥物向組織分布、蓄積（3）藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布（4）胎盤屏障3代謝（1）年齡差異（2）遺傳多態(tài)性（3）病理狀態(tài)（4）藥物誘導或抑制

臨床藥理學緒論[1]二藥物的體內(nèi)過程臨床藥理學緒論[1]7二藥物的體內(nèi)過程4排泄（1）腎排泄1）腎小球濾過2）腎小管分泌3）腎小管重吸收（2）膽汁排泄

臨床藥理學緒論[1]二藥物的體內(nèi)過程臨床藥理學緒論[1]8三藥代動力學原理1房室模型（1）一室模型（2）二室模型

一室模型二室模型將整個機體看作一個房室將整個機體劃分為兩個房室（血流量多、血流速度快的組織器官構成中央室，其余構成周邊室）機體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡。臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理一室模型二室模型將整個機體看作一個房室將9三藥代動力學原理2速率過程（1）一級速率過程（2）零級速率過程（3）米-曼氏速率過程

一級動力學零級動力學消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無關與劑量有關AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥時曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理一級動力學零級動力學消除規(guī)律恒比消除恒量消10三藥代動力學原理

3藥代動力學參數(shù)（1）半衰期：t1/21）生物半衰期是指藥物效應下降一半所需的時間；2）血漿半衰期是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間；3）消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間；在調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。（2）表觀分布容積：Vd1）設想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設條件下藥物分布所需的容積；2）是一個數(shù)學概念，并不代表具體的生理空間3）代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關系的一個比例常數(shù)

臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理臨床藥理學緒論[1]11三藥代動力學原理

3藥代動力學參數(shù)

（3）清除率：CL1）指單位時間內(nèi)機體清除藥物的速率。2）總清除率：CL總=CL腎+CL腎外

（4）血藥濃度-時間曲線下面積：AUC1）可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量；2）是反映生物利用度藥物制劑差異的重要參數(shù)之一。（5）生物利用度1）概念：指藥物從某制劑吸收進入全身血循環(huán)的速度和程度。2）意義：評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。3）分類：絕對生物利用度（F）；相對生物利用度（Fr)臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理臨床藥理學緒論[1]12三藥代動力學原理

3藥代動力學參數(shù)

（6）穩(wěn)態(tài)血藥濃度1）穩(wěn)態(tài)定義：在恒定給藥間隔時間重復給藥時，當一個給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。2）一般連續(xù)給藥后5~7個半衰期到達穩(wěn)態(tài)。臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理臨床藥理學緒論[1]13臨床藥理學第三章治療藥物監(jiān)測與給藥方案臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學第三章治療藥物監(jiān)測與臨床藥理學緒論[1]14一治療藥物監(jiān)測（TMD）

1概述

（1）定義：以臨床藥理學、藥代動力學、臨床醫(yī)學為基礎，與現(xiàn)代分析檢測技術相結(jié)合的應用性邊緣學科。

（2）發(fā)展：藥物→效應→生理生化指標→藥物濃度（3）分類：廣義，藥物效應監(jiān)測和藥物濃度監(jiān)測；狹義，藥物濃度監(jiān)測。藥物效應監(jiān)測：根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化指標判斷療效，調(diào)整劑量。如降壓藥：心電監(jiān)護；抗凝藥：凝血酶原時間；降糖藥：血糖、尿糖血藥濃度監(jiān)測：藥物本身并不具有客觀而簡便的效應指標，不能根據(jù)藥物效應作為劑量個體化的標準。如抗癲癇藥預防大發(fā)作，苯妥英鈉300mg/d，大多數(shù)病人可獲得預防效果；少數(shù)病人：產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂中毒。臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）臨床藥理學緒論[15一治療藥物監(jiān)測（TMD）

2血藥濃度與與藥理效應▲

K1R+DRD EK2R:受體D:藥物分子RD:藥物-受體復合物E:藥理效應（1）血液中藥物濃度間接反映藥物在受體部位的濃度；（2）藥物的療效和毒性往往與血藥濃度相關；（3）許多藥物的血藥濃度與藥理效應強度間相關性良好；（4）許多藥物的有效血藥濃度范圍（治療窗）已知。（5）直接檢測靶器官或組織的藥物濃度：理想，但不可行。（6）藥物在體內(nèi)達到分布平衡時，血藥濃度可間接地反映藥物在受體部位的濃度，反映藥理效應強度：血藥濃度與藥理效應有良好的相關性。臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）臨床藥理學緒論[1]16一治療藥物監(jiān)測（TMD）

2血藥濃度與與藥理效應▲

醫(yī)囑劑量影響因素…………病人服從情況…………醫(yī)療差錯實際劑量…………吸收…………分布…………生物轉(zhuǎn)化…………排泄血藥濃度…………被動擴散…………主動轉(zhuǎn)運靶器官、組織的藥物濃度…………功能狀態(tài)…………結(jié)合干擾…………產(chǎn)生耐藥性藥理效應劑量、血藥濃度與藥理效應的關系及其影響因素臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）17一治療藥物監(jiān)測（TMD）

3TDM的臨床指征▲（1）有效血藥濃度范圍窄的藥物：如地高辛、慶大霉素；（2）藥動學個體差異大的藥物：如三環(huán)類抗抑郁藥；（3）非線性動力學過程的藥物：如苯妥英、茶堿、水楊酸；（4）懷疑中毒：毒性反應與疾病癥狀類似者：苯妥英治療癲癇發(fā)作、普魯卡因胺治療心律失常；（5）特殊疾病狀態(tài)：影響藥物的吸收和代謝，如胃腸道、肝、腎功能障礙；（6）長期用藥：判斷患者用藥的依從性、耐藥性；已知或未知原因的藥效改變；（7）診斷和處理藥物中毒：尤其是通過臨床癥狀不能判斷的情況；（8）聯(lián)合用藥時，藥效改變：如紅霉素與茶堿合用時，茶堿的血藥濃度增加而效應增強；（9）其它：1）預防用藥：在短期內(nèi)難以判斷能否達到預防效果的藥物，如茶堿預防哮喘，CsA器官移植術后抑制排斥反應；2）為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)。臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）臨床藥理學緒論[1]18一治療藥物監(jiān)測（TMD）

4TDM的實施方法（1）TDM流程申請→取樣→測定→數(shù)據(jù)處理→結(jié)果判斷（2）取樣時間單次給藥、多次給藥、緊急情況（3）測定目標物原形藥物、游離藥物、活性代謝物、對應體（4）測定方法光譜、色譜、質(zhì)譜、免疫5TDM的分析與處理（1）基礎患者的生理、病理狀態(tài)，用藥情況；藥物的有效血藥濃度范圍；患者TDM后獲得的血藥濃度信息（2）分析原因（3）處理：調(diào)整個體化給藥方案，制定相應臨床措施及應急預案臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）臨床藥理學緒論[1]19二給藥方案設計與調(diào)整

1給藥劑量的確定（1）維持劑量（Dm）藥物到達穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量（2）負荷劑量（DL)臨床上為了使藥物盡快到達穩(wěn)態(tài)，先給予一個劑量使藥物迅速達到穩(wěn)態(tài)水平，該劑量稱為負荷劑量。

臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整臨床藥理學緒論[1]20二給藥方案設計與調(diào)整

2給藥間隔時間的確定

給藥間隔時間宜選取易于控制的時間，再調(diào)節(jié)相應的維持劑量

（1）t1/2>24h的藥物：一般每日給藥一次，給藥間隔小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。（2）t1/2在6h~24h的藥物：如治療窗較寬，給藥間隔通常應與藥物的半衰期相當，負荷劑量大約為2倍的維持劑量；如治療窗較窄，應降低維持劑量、縮短給藥間隔時間。（3）t1/2

<6h的藥物：如治療窗較寬，采用高劑量長間隔的方法，初始劑量等于維持劑量；如治療窗較窄，建議靜脈輸注。臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整臨床藥理學緒論[1]21二給藥方案設計與調(diào)整

3調(diào)整方法

（1）一點法和重復一點法

劑量個體化：首先考慮K及Vd的改變

D=K·Vd·Css·τ(Css：有效穩(wěn)態(tài)濃度，τ：間隔時間)

一點法：是指只取一個血樣，就能求算出動力學參數(shù)，此法雖然較簡單，但準確性較差。臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整臨床藥理學緒論[1]22二給藥方案設計與調(diào)整

調(diào)整方法

（1）一點法和重復一點法

改良后的重復一點法1）在給予第一個劑量后消除相的某一時間點(t1)測定血藥濃度C1，在第二次給藥后的相應時間t2測定第二個血藥濃度C2；2）按下二式分別算出病人K及Vd：臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整臨床藥理學緒論[1]23二給藥方案設計與調(diào)整

調(diào)整方法

（2）穩(wěn)態(tài)一點法最常用的方法，即病人先按醫(yī)生預先估計的劑量給病人應用后，并連續(xù)給藥使血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時，測定一次血樣而調(diào)整劑量，該血樣可在峰時取，也可谷時取(即下次用藥前，該點的血藥濃度較為穩(wěn)定，常作選用)，如想了解平均血藥濃度(Css)可在給藥后1.44×t1/2÷τ時取，如該藥血濃度與劑量呈線性關系，則可代入下式，即可求得所需的劑量。以D1為所求劑量，D2為預試量。血藥濃度下標1者為預期血藥濃度，2為該藥的實測血濃度。臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整以D1為所求劑量，D24第五章新藥的臨床研究設計要求臨床藥理學緒論[1]第五章臨床藥理學緒論[1]25一、臨床試驗（ClinicalTrial）的概念指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。臨床藥理學緒論[1]一、臨床試驗（ClinicalTrial）的概念臨床藥理學26

二、臨床試驗前的準備與必要條件1、進行藥物臨床試驗必須有充分的科學依據(jù)

在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。2、臨床試驗用藥品由申辦者準備和提供，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件

進行臨床試驗前，申辦者必須提供試驗藥物的臨床前研究資料，包括處方組成、制造工藝和質(zhì)量檢驗結(jié)果。所提供的臨床前資料必須符合進行相應各期臨床試驗的要求，同時還應提供試驗藥物已完成和其它地區(qū)正在進行與臨床試驗有關的有效性和安全性資料。臨床試驗藥物的制備，應當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

臨床藥理學緒論[1]二、臨床試驗前的準備與必要條件臨27

3、藥物臨床試驗機構的設施與條件應滿足安全有效地進行臨床試驗的需要，獲得醫(yī)學倫理委員會批準件

所有研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓。臨床試驗開始前，研究者和申辦者應就試驗方案、試驗的監(jiān)查、稽查和標準操作規(guī)程以及試驗中的職責分工等達成書面協(xié)議。臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學緒論[1]28臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學緒論[1]29臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學緒論[1]30三、臨床試驗管理機構國家食品藥品監(jiān)督管理局省/自治區(qū)/直轄市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)學倫理委員會國家藥品臨床研究基地四、臨床試驗應遵循的文件藥品注冊管理辦法（2005年5月1日起施行）

藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（2003年9月1日起施行）化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則（2005年3月1日起施行）化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則（2005年3月1日起施行）化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術指導原則（2005年3月1日起施行））臨床藥理學緒論[1]三、臨床試驗管理機構臨床藥理學緒論[1]31五、開展藥物臨床試驗必須遵循的原則1、必須完成臨床前研究，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件;2、必須在國家臨床研究基地進行;3、必須有完整的、詳細的臨床研究計劃;4、凡本人不能充分表達其允諾與否的如監(jiān)獄中犯人、精神病患者及兒童（兒童專用藥例外）等不能選為受試者;5、必須經(jīng)基地醫(yī)學倫理委員會批準;6、必須是受試者志愿，且簽署書面知情同意書。

臨床藥理學緒論[1]五、開展藥物臨床試驗必須遵循的原則臨床藥理學緒論[1]32六、藥物臨床研究分期

臨床試驗分為I、II、III、IV期。新藥在批準上市前，應當進行I、II、III期臨床試驗。經(jīng)批準后，有些情況下可僅進行II期和III期臨床試驗或者僅進行III期臨床試驗。

1、I期臨床試驗

初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。

2、II期臨床試驗

治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。臨床藥理學緒論[1]六、藥物臨床研究分期臨床藥理學緒論[1]333、III期臨床試驗治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。

4、IV期臨床試驗

新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。5、生物等效性試驗

指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。

臨床藥理學緒論[1]3、III期臨床試驗臨床藥理學緒論[1]34七、Ⅰ期臨床試驗

1、目的

研究人體對新藥的耐受程度，通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。

2、內(nèi)容

人體耐受性試驗、人體藥代動力學研究3、人體耐受性試驗

在新藥經(jīng)過詳細的動物試驗研究的基礎上，觀察人對該藥的耐受程度，也就是找出人體對新藥的最大耐受性及其產(chǎn)生的不良反應，是人體的安全性試驗，為提供Ⅱ期臨床試驗時用藥劑量的重要科學依據(jù)。

4、人體藥代動力學研究人體藥代動力學研究的目的是通過研究新藥的吸收、分布及消除的規(guī)律，為Ⅱ期臨床用藥方案的制定提供科學的數(shù)據(jù)。

臨床藥理學緒論[1]七、Ⅰ期臨床試驗臨床藥理學緒論[1]35七、Ⅱ期臨床試驗1.試驗目的▲確定試驗新藥是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值，通過試驗確定適應癥，找出最佳的治療方案（包括治療劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)），并對不良反應及危險性作出評價、提供防治方法。臨床藥理學緒論[1]七、Ⅱ期臨床試驗臨床藥理學緒論[1]36七、Ⅱ期臨床試驗2.設計原則▲代表性

受試對象的確定應符合統(tǒng)計學中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。根據(jù)藥物的特點和病情輕重等選擇合適病例。重復性

試驗結(jié)果準確可靠，經(jīng)得起重復驗證。隨機性

試驗中各組病人的分配均勻，隨機化，無主觀成分。合理性

試驗設計符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學要求，切實可行。臨床藥理學緒論[1]七、Ⅱ期臨床試驗臨床藥理學緒論[1]372.設計方法對照：對照組（陰性：空白、安慰劑，陽性、雙模擬）平行、交叉設計隨機：擲幣法、隨機分配表法、隨機化區(qū)組法盲法：不盲、單盲、雙盲、三盲安慰劑：安慰劑效應、適應癥，注意事項撤藥多中心臨床藥理學緒論[1]2.設計方法臨床藥理學緒論[1]383.受試對象▲選擇標準

根據(jù)專業(yè)要求確定入選/排除標準根據(jù)統(tǒng)計學要求確定入選/排除標準獲得受試者知情同意書（入選標準）病例數(shù)估計

根據(jù)專業(yè)要求估計病例數(shù)根據(jù)統(tǒng)計學要求估計病例數(shù)按照新藥審批要求完成病例數(shù)：最低100例，避孕藥的II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗。臨床藥理學緒論[1]3.受試對象▲臨床藥理學緒論[1]39八、人體生物利用度及生物等效性試驗1、生物利用度（bioavailability,BA）指藥物吸收進入血循環(huán)的程度和速度，即藥物吸收到體循環(huán)的相對量或程度。2、生物等效性（bioequivalancy,BE）指一種藥物的不同制劑在相同試驗條件下，以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無統(tǒng)計學意義。臨床藥理學緒論[1]八、人體生物利用度及生物等效性試驗臨床藥理學緒論[1]403、生物利用度和生物等效性評價的特點評價指標的不同適用的范圍較窄方法簡便、易行、能大量節(jié)省試驗中耗費的人力、時間和經(jīng)濟使用范圍有一定的限制

4、設計受試者參比制劑給藥途徑、劑量給藥方案樣本采集濃度測定數(shù)據(jù)處理臨床藥理學緒論[1]3、生物利用度和生物等效性評價的特點臨床藥理學緒論[1]41第八章妊娠期合理用藥臨床藥理學緒論[1]第八章妊娠期合理用藥臨床藥理學緒論[1]42概述妊娠及哺乳婦女本身的用藥問題： 婦女在妊娠期間藥動學有明顯變化，且隨妊娠時間的延長愈加明顯。妊娠及哺乳婦女因疾病需用藥物防治時，除應該考慮婦女本身用藥的問題外，還應考慮:孕婦用藥可能影響胎兒 臨產(chǎn)用藥可能影響新生兒 乳母用藥可能影響乳嬰——研究妊娠及哺乳婦女的臨床用藥是研究優(yōu)生的一個重要方面。臨床藥理學緒論[1]概述妊娠及哺乳婦女本身的用藥問題：臨床藥理學緒論[1]43藥動學母體的藥動學胎盤的藥動學胎兒的藥動學臨床藥理學緒論[1]藥動學母體的藥動學臨床藥理學緒論[1]44母體的藥動學吸收：口服藥物吸收減少，吸收峰值后推且偏低——胃酸分泌減少，胃排空時間延長，胃腸道平滑肌張力減退，蠕動減慢減弱。嘔吐。分布：藥物分布容積增加——妊娠期血容量約增加35-50%，血漿增加多于紅細胞增加，血液稀釋，體液總量平均增加8000ml. 游離型藥物比例增加——血漿白蛋白減少，且很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素占據(jù)。如地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥等臨床藥理學緒論[1]母體的藥動學吸收：口服藥物吸收減少，吸收峰值后推且偏低——胃45生物轉(zhuǎn)化： 藥物代謝酶的活性變化很大；從膽汁排出的藥物消除減少——高雌激素水平影響，使膽汁郁積排泄： 經(jīng)腎排除的藥物消除加快——心搏出量和腎血流量增加，腎小球濾過率增加約50%，肌酐清除率也相應增加。如：注射用硫酸鎂、地高辛和碳酸鋰等。 妊娠高血壓癥：腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。臨床藥理學緒論[1]生物轉(zhuǎn)化：臨床藥理學緒論[1]46胎盤的藥動學胎盤：母體血與胎兒血隔開的屏障結(jié)構： 羊膜、葉狀絨毛膜、底蛻膜

（主要轉(zhuǎn)運功能部分：物質(zhì)交換、生物轉(zhuǎn)化、分泌某些激素，胎盤循環(huán)的部位）臨床藥理學緒論[1]胎盤的藥動學胎盤：母體血與胎兒血隔開的屏障臨床藥理學緒論[147受孕第13天：絨毛開始形成血管第4-5周：胎盤循環(huán)開始建立并逐漸完善，母體藥物必須通過胎盤才能進入胎兒循環(huán)。藥物進入胎兒的速度和程度，除取決于藥物的理化性質(zhì)外，與胎盤的結(jié)構和功能以及藥物在孕婦體內(nèi)分布特點有關：絨毛膜的數(shù)目，體積，母兒接觸面積，胎兒血管與絨毛間隙的組織厚度。妊娠后期：大部分藥物可通過胎盤到達胎兒體內(nèi)。臨床藥理學緒論[1]受孕第13天：絨毛開始形成血管臨床藥理學緒論[1]48胎盤的藥物轉(zhuǎn)運藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的方式擴散作用、膜孔濾過、易化擴散、主動轉(zhuǎn)運、胞飲作用影響藥物通過胎盤的因素①藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性；離子化的程度；分子大?。凰幬锱c蛋白的結(jié)合力和結(jié)合率②胎盤的結(jié)構、功能狀態(tài)和血流量胎盤對藥物的生物轉(zhuǎn)化: 治療母體疾病:潑尼松(通過胎盤失活) 治療胎兒:地賽米松(通過胎盤不失活)臨床藥理學緒論[1]胎盤的藥物轉(zhuǎn)運藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的方式臨床藥理學緒論[1]49胎兒的藥動學分布肝內(nèi)藥物分布較其它器官多（60-80%血流進入肝臟）、血腦屏障較差（藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、血漿蛋白含量較低（進入組織的游離型藥物增多）、脂肪少（影響脂溶性藥物分布）生物轉(zhuǎn)化肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，對某些藥物解毒能力差，如水楊酸鹽易中毒臨床藥理學緒論[1]胎兒的藥動學分布臨床藥理學緒論[1]50排泄藥物代謝物（極性大，脂溶性低）不易通過胎盤屏障，降低藥物通過胎盤進入母血的速度，在胎兒體內(nèi)蓄積：如地西泮的代謝物甲基地西泮易在胎兒肝臟蓄積。 腎小球濾過率甚低，腎臟排泄功能差，藥物及代謝物在胎兒體內(nèi)停留時間較母體長，容易蓄積。臨床藥理學緒論[1]排泄臨床藥理學緒論[1]51藥物對胎兒的不良反應胚胎期妊娠頭3個月，生長發(fā)育最活躍的時期藥物的致畸作用胎兒期妊娠14周—出生后，除神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、牙齒外，各組織器官已經(jīng)形成藥物引起胎兒不良反應

臨床藥理學緒論[1]藥物對胎兒的不良反應胚胎期臨床藥理學緒論[1]52妊娠期用藥分類A類：已證實此類藥物對胎兒無不良影響B(tài)類：動物及人體均未證實對胎兒有危害C類：對動物及人體無充分研究，或?qū)游锾河胁涣加绊憽５珜θ梭w尚無報道D類：可能對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的必要性超過其危害E類：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物臨床藥理學緒論[1]妊娠期用藥分類A類：已證實此類藥物對胎兒無不良影響臨床藥理學53藥物致畸的必備條件（1）所產(chǎn)生的畸形是少見的、奇特的（2）母體用藥時間與胎兒器官畸形的時間相吻合（3）胎兒畸形與母體所患某些疾病之間的關系可能性極?。?）文獻有同樣資料報道（5）動物實驗證實藥物與胎兒畸形有關臨床藥理學緒論[1]藥物致畸的必備條件（1）所產(chǎn)生的畸形是少見的、奇特的臨床藥54藥物致畸表現(xiàn)酒精異常面容，肢體、心臟畸形反應停海豹肢畸形甲氨蝶呤腦積水，無腦兒，腭裂維生素A泌尿道畸形，骨骼異常已烯雌酚性別異化，男性睪丸發(fā)育不全，女性青春期陰道癌甲基睪丸素女胎男性化，半陰陽人抗甲狀腺藥甲狀腺功能低下癥苯妥英鈉唇裂及腭裂放射性碘先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功能低下可的松腭裂金剛烷胺單心室，肺不張，骨骼肌異常四環(huán)素早期：手指畸形，先天性白內(nèi)障，骨發(fā)育不良后期：黃齒，琺瑯質(zhì)形成不全卡那霉素聽力喪失氯霉素再障，灰嬰綜合征表4-1肯定有致畸作用的藥物

臨床藥理學緒論[1]藥物致畸表現(xiàn)酒精異常面容，肢體、心臟畸形反應停海豹肢畸形甲氨55藥物致畸表現(xiàn)氯丙嗪腦發(fā)育不全，視網(wǎng)膜病變鋰鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心血管發(fā)育不全非那西丁腎、骨畸形乙酰水楊酸腎畸形，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害丙戊酸鈉脊柱裂氟哌啶醇胎兒宮內(nèi)生長停滯，卷曲趾可待因顎裂，唇裂，骨化延緩苯環(huán)利定異常面孔，髖骨脫位，腦癱尼古丁胎兒小，顎裂，骨骼異常雙香豆素顱內(nèi)出血，軟骨發(fā)育不良華法林小腦畸形，先天性失明鏈霉素、慶大霉素先天性耳聾，腎損害磺胺類、呋喃類G-6-PD缺乏者溶血性貧血、核黃疸碘苷眼球突出，棒節(jié)樣足表4-2可能有致畸作用的藥物

臨床藥理學緒論[1]藥物致畸表現(xiàn)氯丙嗪腦發(fā)育不全，視網(wǎng)膜病變鋰鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心56應用致畸性藥物后應否終止妊娠？具有致畸性藥物應用后，是否出現(xiàn)畸形與孕婦暴露于該藥時間長短、劑量大小、胎齡等均有關。與致畸的機率也有相關。例丙戊酸鈉可致胎兒發(fā)生脊柱裂、小頭畸形發(fā)生率增高，但暴露于丙戊酸鈉的孕婦仍有約95％的機會獲得正常嬰兒，對這些孕婦可借助超聲波檢查、取羊水或血生化測定，及時決定可否繼續(xù)妊娠。臨床藥理學緒論[1]應用致畸性藥物后應否終止妊娠？具有致畸性藥物應用后，是否出現(xiàn)57藥物對人類的致畸作用，既不可能通過藥物的分類預測，也不能可靠地通過其藥理學和毒理學預測。由于種系特異性，通過動物實驗來預測藥物對人的致畸性的能力有限。在醫(yī)藥公司為藥物獲準上市而進行的人體臨床試驗中，通常不包括致畸性研究，妊娠婦女通常屬于剔除對象，尤其是那些在動物實驗中懷疑有致畸作用的藥物。臨床藥理學緒論[1]藥物對人類的致畸作用，既不可能通過藥物的分類預測，也不能可靠58

多數(shù)已知致畸物質(zhì)的致畸率非常低，所引起的綜合征有時很難診斷。美國波士頓大學流行病學專家Mitchell最近發(fā)表文章，呼吁FDA組織和協(xié)調(diào)有關藥物致畸的臨床研究，提供有效數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)師用藥決策提供幫助。臨床藥理學緒論[1]多數(shù)已知致畸物質(zhì)的致畸率非常低，所引起的綜合征有時很難診斷59對胎兒和新生兒有不良影響的常用藥物①中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：苯巴比妥、苯妥英鈉、安定、嗎啡、氯丙嗪②內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物：甲狀腺素、抗甲狀腺藥、甲磺丁脲、氯磺丙脲③抗菌藥：青霉素類、磺胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素④解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、吲哚美辛⑤維生素類：大劑量維生素A、D、E⑥其它：普萘洛爾、氫氯噻嗪、縮宮素臨床藥理學緒論[1]對胎兒和新生兒有不良影響的常用藥物①中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：苯巴60孕婦用藥對胎兒的不良影響對各系統(tǒng)功能的影響：如中樞神經(jīng)抑制藥苯巴比妥撤藥綜合征:酒精、巴比妥類、苯二氮卓類新生兒黃疸：藥物可置換與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其血中游離型增加通過母體用藥來防治新生兒疾?。罕桨捅韧准せ钌镛D(zhuǎn)化酶，預防新生兒高膽紅素血癥臨床藥理學緒論[1]孕婦用藥對胎兒的不良影響對各系統(tǒng)功能的影響：如中樞神經(jīng)抑制藥61孕婦用藥原則-1盡量減少和避免藥物引起胎兒不良反應①對可用可不用的藥物一律不用：包括不斷出現(xiàn)的新藥（未清楚其致畸性，尤其12周內(nèi)）②必須用藥時，應選擇毒性小或不易透過胎盤的藥物，用藥劑量應盡可能減少；③對所有育齡婦女謹慎用藥；受精20天后才能確診，故有人在知道妊娠前就已接觸了有致畸作用的藥物。④孕婦用藥后密切觀察胎兒在宮內(nèi)的發(fā)育情況，有問題時以便及時采取措施。臨床藥理學緒論[1]孕婦用藥原則-1盡量減少和避免藥物引起胎兒不良反應臨床藥理學62孕婦用藥原則-2注意孕婦用藥的有效性和安全性①禁用或慎用對孕婦毒性明顯增加的藥物： 四環(huán)素—致死性肝病變 無味紅霉素—郁膽性肝炎②孕婦本身疾病用藥注意劑量個體化，同時進行治療藥物監(jiān)測：抗癲癇藥、地高辛、鋰鹽臨床藥理學緒論[1]孕婦用藥原則-2注意孕婦用藥的有效性和安全性臨床藥理學緒論[63抗癲癇藥妊娠期間約70%癲癇病人可病情惡化妊娠時血藥濃度下降：分布容積增加，消除增強；產(chǎn)后血藥濃度又上升需監(jiān)測后增加用量，產(chǎn)后應減量在妊娠開始，每四周測定血藥水平一次，根據(jù)測定結(jié)果調(diào)整用量；產(chǎn)后的2-3周內(nèi)每周監(jiān)測一次，調(diào)整用量以后每兩周測定一次，直至藥物血清水平穩(wěn)定在妊娠前水平臨床藥理學緒論[1]抗癲癇藥妊娠期間約70%癲癇病人可病情惡化臨床藥理學緒論[164哺乳期婦女臨床用藥臨床藥理學緒論[1]哺乳期婦女臨床用藥臨床藥理學緒論[1]65藥物從乳汁排出的特點影響藥物從乳汁排出的因素：①游離型藥物濃度梯度：梯度越高，轉(zhuǎn)運能力越強②藥物的分子大小：分子越小越易轉(zhuǎn)運③血漿與乳汁的pH：乳汁pH低于母體血漿，弱堿性藥物分子易轉(zhuǎn)運至乳汁④藥物的脂溶性：乳汁中脂肪含量高于血漿，脂溶性高的藥物易于轉(zhuǎn)運到乳汁從乳汁排出較高的藥物：紅霉素、氯霉素、卡馬西平、巴比妥類、地西泮……一般情況下大部分藥物可從乳汁中排出，但濃度低于乳嬰治療量，一般不會產(chǎn)生不良影響。臨床藥理學緒論[1]藥物從乳汁排出的特點影響藥物從乳汁排出的因素：臨床藥理學緒論66表4-4對乳嬰有明顯影響的藥物藥物對乳嬰的影響水合氯醛乳嬰昏睡地西泮對乳嬰有鎮(zhèn)靜作用，肌張力減退鋰鹽惡心、嘔吐，肢體震顫苯巴比妥乏力、嗜睡乙醇大劑量使乳嬰產(chǎn)生酩酊狀態(tài)放射性碘抑制乳嬰甲狀腺抗甲狀腺藥甲狀腺功能低下四環(huán)素乳嬰牙齒及骨發(fā)育畸形氯霉素骨髓抑制茶堿激動不安臨床藥理學緒論[1]表4-4對乳嬰有明顯影響的藥物藥物對乳嬰的影響水合氯醛乳67表4-5對乳嬰有輕度影響的藥物

藥物對乳嬰的影響氨芐西林可致腹瀉或過敏呋喃類溶血性貧血甲硝唑厭食、嘔吐利福平嗜睡，腹瀉異煙肼引起維生素B6缺乏口服避孕藥抑制乳汁分泌，乳嬰饑餓嗎啡抑制呼吸中樞溴化物藥疹，嗜睡臨床藥理學緒論[1]表4-5對乳嬰有輕度影響的藥物藥物對乳嬰的影響氨芐西林可致68演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain2022/12/19臨床藥理學緒論[1]演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain202269臨床藥理學緒論2022/12/19臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學緒論2022/12/13臨床藥理學緒論[1]70一發(fā)展概況

1臨床藥理學的概念▲是一門新興的獨立學科；是藥理學的分支；是研究藥物與人體之間相互作用（包括藥效學與藥動學）的學科。2臨床藥理學的發(fā)展20世紀30年代：概念提出20世紀60年代起開始迅速發(fā)展：建立臨床藥理室講述臨床藥理學課程成立臨床藥理學會出版臨床藥理學期刊、專著召開臨床藥理學會議臨床藥理學緒論[1]一發(fā)展概況

1臨床藥理學的概念▲臨床藥理學緒論[1]71二臨床藥理學的研究內(nèi)容▲1藥效學2藥動學3毒理學4臨床研究5藥物相互作用研究三臨床藥理學的職能▲

1新藥的臨床研究與評價2上市藥物的再評價3藥品不良反應的監(jiān)察4承擔臨床藥理學的教學與培訓5開展臨床藥理學服務臨床藥理學緒論[1]二臨床藥理學的研究內(nèi)容▲臨床藥理學緒論[1]72四新藥的臨床藥理評價

五臨床研究的方法學六臨床研究的道德要求

赫爾辛基宣言

1研究為醫(yī)學服務2維護受試者權益3尊重受試者人格和知情同意的權利

臨床藥理學緒論[1]四新藥的臨床藥理評價臨床藥理學緒論[1]73臨床藥理學第二章臨床藥代動力學臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學第二章臨床藥代動力學臨床藥理學緒論[1]74一概述

是應用動力學原理和數(shù)學模型，定量地描述藥物在人體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄的過程隨時間變化的動態(tài)規(guī)律的一門學科。二藥物的體內(nèi)過程1吸收

（1）胃腸道pH值（2）胃排空速率（3）首關效應臨床藥理學緒論[1]一概述臨床藥理學緒論[1]75二藥物的體內(nèi)過程2分布（1）血漿蛋白結(jié)合率（2）藥物向組織分布、蓄積（3）藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布（4）胎盤屏障3代謝（1）年齡差異（2）遺傳多態(tài)性（3）病理狀態(tài)（4）藥物誘導或抑制

臨床藥理學緒論[1]二藥物的體內(nèi)過程臨床藥理學緒論[1]76二藥物的體內(nèi)過程4排泄（1）腎排泄1）腎小球濾過2）腎小管分泌3）腎小管重吸收（2）膽汁排泄

臨床藥理學緒論[1]二藥物的體內(nèi)過程臨床藥理學緒論[1]77三藥代動力學原理1房室模型（1）一室模型（2）二室模型

一室模型二室模型將整個機體看作一個房室將整個機體劃分為兩個房室（血流量多、血流速度快的組織器官構成中央室，其余構成周邊室）機體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡。臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理一室模型二室模型將整個機體看作一個房室將78三藥代動力學原理2速率過程（1）一級速率過程（2）零級速率過程（3）米-曼氏速率過程

一級動力學零級動力學消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無關與劑量有關AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥時曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理一級動力學零級動力學消除規(guī)律恒比消除恒量消79三藥代動力學原理

3藥代動力學參數(shù)（1）半衰期：t1/21）生物半衰期是指藥物效應下降一半所需的時間；2）血漿半衰期是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間；3）消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間；在調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。（2）表觀分布容積：Vd1）設想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設條件下藥物分布所需的容積；2）是一個數(shù)學概念，并不代表具體的生理空間3）代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關系的一個比例常數(shù)

臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理臨床藥理學緒論[1]80三藥代動力學原理

3藥代動力學參數(shù)

（3）清除率：CL1）指單位時間內(nèi)機體清除藥物的速率。2）總清除率：CL總=CL腎+CL腎外

（4）血藥濃度-時間曲線下面積：AUC1）可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量；2）是反映生物利用度藥物制劑差異的重要參數(shù)之一。（5）生物利用度1）概念：指藥物從某制劑吸收進入全身血循環(huán)的速度和程度。2）意義：評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。3）分類：絕對生物利用度（F）；相對生物利用度（Fr)臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理臨床藥理學緒論[1]81三藥代動力學原理

3藥代動力學參數(shù)

（6）穩(wěn)態(tài)血藥濃度1）穩(wěn)態(tài)定義：在恒定給藥間隔時間重復給藥時，當一個給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。2）一般連續(xù)給藥后5~7個半衰期到達穩(wěn)態(tài)。臨床藥理學緒論[1]三藥代動力學原理臨床藥理學緒論[1]82臨床藥理學第三章治療藥物監(jiān)測與給藥方案臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學第三章治療藥物監(jiān)測與臨床藥理學緒論[1]83一治療藥物監(jiān)測（TMD）

1概述

（1）定義：以臨床藥理學、藥代動力學、臨床醫(yī)學為基礎，與現(xiàn)代分析檢測技術相結(jié)合的應用性邊緣學科。

（2）發(fā)展：藥物→效應→生理生化指標→藥物濃度（3）分類：廣義，藥物效應監(jiān)測和藥物濃度監(jiān)測；狹義，藥物濃度監(jiān)測。藥物效應監(jiān)測：根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化指標判斷療效，調(diào)整劑量。如降壓藥：心電監(jiān)護；抗凝藥：凝血酶原時間；降糖藥：血糖、尿糖血藥濃度監(jiān)測：藥物本身并不具有客觀而簡便的效應指標，不能根據(jù)藥物效應作為劑量個體化的標準。如抗癲癇藥預防大發(fā)作，苯妥英鈉300mg/d，大多數(shù)病人可獲得預防效果；少數(shù)病人：產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂中毒。臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）臨床藥理學緒論[84一治療藥物監(jiān)測（TMD）

2血藥濃度與與藥理效應▲

K1R+DRD EK2R:受體D:藥物分子RD:藥物-受體復合物E:藥理效應（1）血液中藥物濃度間接反映藥物在受體部位的濃度；（2）藥物的療效和毒性往往與血藥濃度相關；（3）許多藥物的血藥濃度與藥理效應強度間相關性良好；（4）許多藥物的有效血藥濃度范圍（治療窗）已知。（5）直接檢測靶器官或組織的藥物濃度：理想，但不可行。（6）藥物在體內(nèi)達到分布平衡時，血藥濃度可間接地反映藥物在受體部位的濃度，反映藥理效應強度：血藥濃度與藥理效應有良好的相關性。臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）臨床藥理學緒論[1]85一治療藥物監(jiān)測（TMD）

2血藥濃度與與藥理效應▲

醫(yī)囑劑量影響因素…………病人服從情況…………醫(yī)療差錯實際劑量…………吸收…………分布…………生物轉(zhuǎn)化…………排泄血藥濃度…………被動擴散…………主動轉(zhuǎn)運靶器官、組織的藥物濃度…………功能狀態(tài)…………結(jié)合干擾…………產(chǎn)生耐藥性藥理效應劑量、血藥濃度與藥理效應的關系及其影響因素臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）86一治療藥物監(jiān)測（TMD）

3TDM的臨床指征▲（1）有效血藥濃度范圍窄的藥物：如地高辛、慶大霉素；（2）藥動學個體差異大的藥物：如三環(huán)類抗抑郁藥；（3）非線性動力學過程的藥物：如苯妥英、茶堿、水楊酸；（4）懷疑中毒：毒性反應與疾病癥狀類似者：苯妥英治療癲癇發(fā)作、普魯卡因胺治療心律失常；（5）特殊疾病狀態(tài)：影響藥物的吸收和代謝，如胃腸道、肝、腎功能障礙；（6）長期用藥：判斷患者用藥的依從性、耐藥性；已知或未知原因的藥效改變；（7）診斷和處理藥物中毒：尤其是通過臨床癥狀不能判斷的情況；（8）聯(lián)合用藥時，藥效改變：如紅霉素與茶堿合用時，茶堿的血藥濃度增加而效應增強；（9）其它：1）預防用藥：在短期內(nèi)難以判斷能否達到預防效果的藥物，如茶堿預防哮喘，CsA器官移植術后抑制排斥反應；2）為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)。臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）臨床藥理學緒論[1]87一治療藥物監(jiān)測（TMD）

4TDM的實施方法（1）TDM流程申請→取樣→測定→數(shù)據(jù)處理→結(jié)果判斷（2）取樣時間單次給藥、多次給藥、緊急情況（3）測定目標物原形藥物、游離藥物、活性代謝物、對應體（4）測定方法光譜、色譜、質(zhì)譜、免疫5TDM的分析與處理（1）基礎患者的生理、病理狀態(tài)，用藥情況；藥物的有效血藥濃度范圍；患者TDM后獲得的血藥濃度信息（2）分析原因（3）處理：調(diào)整個體化給藥方案，制定相應臨床措施及應急預案臨床藥理學緒論[1]一治療藥物監(jiān)測（TMD）臨床藥理學緒論[1]88二給藥方案設計與調(diào)整

1給藥劑量的確定（1）維持劑量（Dm）藥物到達穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量（2）負荷劑量（DL)臨床上為了使藥物盡快到達穩(wěn)態(tài)，先給予一個劑量使藥物迅速達到穩(wěn)態(tài)水平，該劑量稱為負荷劑量。

臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整臨床藥理學緒論[1]89二給藥方案設計與調(diào)整

2給藥間隔時間的確定

給藥間隔時間宜選取易于控制的時間，再調(diào)節(jié)相應的維持劑量

（1）t1/2>24h的藥物：一般每日給藥一次，給藥間隔小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。（2）t1/2在6h~24h的藥物：如治療窗較寬，給藥間隔通常應與藥物的半衰期相當，負荷劑量大約為2倍的維持劑量；如治療窗較窄，應降低維持劑量、縮短給藥間隔時間。（3）t1/2

<6h的藥物：如治療窗較寬，采用高劑量長間隔的方法，初始劑量等于維持劑量；如治療窗較窄，建議靜脈輸注。臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整臨床藥理學緒論[1]90二給藥方案設計與調(diào)整

3調(diào)整方法

（1）一點法和重復一點法

劑量個體化：首先考慮K及Vd的改變

D=K·Vd·Css·τ(Css：有效穩(wěn)態(tài)濃度，τ：間隔時間)

一點法：是指只取一個血樣，就能求算出動力學參數(shù)，此法雖然較簡單，但準確性較差。臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整臨床藥理學緒論[1]91二給藥方案設計與調(diào)整

調(diào)整方法

（1）一點法和重復一點法

改良后的重復一點法1）在給予第一個劑量后消除相的某一時間點(t1)測定血藥濃度C1，在第二次給藥后的相應時間t2測定第二個血藥濃度C2；2）按下二式分別算出病人K及Vd：臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整臨床藥理學緒論[1]92二給藥方案設計與調(diào)整

調(diào)整方法

（2）穩(wěn)態(tài)一點法最常用的方法，即病人先按醫(yī)生預先估計的劑量給病人應用后，并連續(xù)給藥使血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時，測定一次血樣而調(diào)整劑量，該血樣可在峰時取，也可谷時取(即下次用藥前，該點的血藥濃度較為穩(wěn)定，常作選用)，如想了解平均血藥濃度(Css)可在給藥后1.44×t1/2÷τ時取，如該藥血濃度與劑量呈線性關系，則可代入下式，即可求得所需的劑量。以D1為所求劑量，D2為預試量。血藥濃度下標1者為預期血藥濃度，2為該藥的實測血濃度。臨床藥理學緒論[1]二給藥方案設計與調(diào)整以D1為所求劑量，D93第五章新藥的臨床研究設計要求臨床藥理學緒論[1]第五章臨床藥理學緒論[1]94一、臨床試驗（ClinicalTrial）的概念指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。臨床藥理學緒論[1]一、臨床試驗（ClinicalTrial）的概念臨床藥理學95

二、臨床試驗前的準備與必要條件1、進行藥物臨床試驗必須有充分的科學依據(jù)

在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。2、臨床試驗用藥品由申辦者準備和提供，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件

進行臨床試驗前，申辦者必須提供試驗藥物的臨床前研究資料，包括處方組成、制造工藝和質(zhì)量檢驗結(jié)果。所提供的臨床前資料必須符合進行相應各期臨床試驗的要求，同時還應提供試驗藥物已完成和其它地區(qū)正在進行與臨床試驗有關的有效性和安全性資料。臨床試驗藥物的制備，應當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

臨床藥理學緒論[1]二、臨床試驗前的準備與必要條件臨96

3、藥物臨床試驗機構的設施與條件應滿足安全有效地進行臨床試驗的需要，獲得醫(yī)學倫理委員會批準件

所有研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓。臨床試驗開始前，研究者和申辦者應就試驗方案、試驗的監(jiān)查、稽查和標準操作規(guī)程以及試驗中的職責分工等達成書面協(xié)議。臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學緒論[1]97臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學緒論[1]98臨床藥理學緒論[1]臨床藥理學緒論[1]99三、臨床試驗管理機構國家食品藥品監(jiān)督管理局省/自治區(qū)/直轄市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)學倫理委員會國家藥品臨床研究基地四、臨床試驗應遵循的文件藥品注冊管理辦法（2005年5月1日起施行）

藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（2003年9月1日起施行）化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則（2005年3月1日起施行）化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則（2005年3月1日起施行）化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術指導原則（2005年3月1日起施行））臨床藥理學緒論[1]三、臨床試驗管理機構臨床藥理學緒論[1]100五、開展藥物臨床試驗必須遵循的原則1、必須完成臨床前研究，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件;2、必須在國家臨床研究基地進行;3、必須有完整的、詳細的臨床研究計劃;4、凡本人不能充分表達其允諾與否的如監(jiān)獄中犯人、精神病患者及兒童（兒童專用藥例外）等不能選為受試者;5、必須經(jīng)基地醫(yī)學倫理委員會批準;6、必須是受試者志愿，且簽署書面知情同意書。

臨床藥理學緒論[1]五、開展藥物臨床試驗必須遵循的原則臨床藥理學緒論[1]101六、藥物臨床研究分期

臨床試驗分為I、II、III、IV期。新藥在批準上市前，應當進行I、II、III期臨床試驗。經(jīng)批準后，有些情況下可僅進行II期和III期臨床試驗或者僅進行III期臨床試驗。

1、I期臨床試驗

初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。

2、II期臨床試驗

治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。臨床藥理學緒論[1]六、藥物臨床研究分期臨床藥理學緒論[1]1023、III期臨床試驗治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。

4、IV期臨床試驗

新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。5、生物等效性試驗

指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。

臨床藥理學緒論[1]3、III期臨床試驗臨床藥理學緒論[1]103七、Ⅰ期臨床試驗

1、目的

研究人體對新藥的耐受程度，通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。

2、內(nèi)容

人體耐受性試驗、人體藥代動力學研究3、人體耐受性試驗

在新藥經(jīng)過詳細的動物試驗研究的基礎上，觀察人對該藥的耐受程度，也就是找出人體對新藥的最大耐受性及其產(chǎn)生的不良反應，是人體的安全性試驗，為提供Ⅱ期臨床試驗時用藥劑量的重要科學依據(jù)。

4、人體藥代動力學研究人體藥代動力學研究的目的是通過研究新藥的吸收、分布及消除的規(guī)律，為Ⅱ期臨床用藥方案的制定提供科學的數(shù)據(jù)。

臨床藥理學緒論[1]七、Ⅰ期臨床試驗臨床藥理學緒論[1]104七、Ⅱ期臨床試驗1.試驗目的▲確定試驗新藥是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值，通過試驗確定適應癥，找出最佳的治療方案（包括治療劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)），并對不良反應及危險性作出評價、提供防治方法。臨床藥理學緒論[1]七、Ⅱ期臨床試驗臨床藥理學緒論[1]105七、Ⅱ期臨床試驗2.設