肺癌的早期診斷講解課件

肺癌的早期診斷

肺癌的早期診斷

內(nèi)容提要腫瘤細胞生物學(xué)基礎(chǔ)肺癌的流行特征肺癌早期診斷

※肺癌的影像學(xué)檢查

※細胞學(xué)與病理學(xué)檢查

※

分子生物學(xué)技術(shù)肺癌篩查小結(jié)

內(nèi)容提要什么是癌癥？癌癥是一組復(fù)雜的疾病，可累及全身各種不同的細胞和組織癌癥的特點:細胞不受控制的繁殖和生長癌細胞能擴散并侵襲身體其它部位—轉(zhuǎn)移什么是癌癥？癌癥是一組復(fù)雜的疾病，可累及全身各種不同的細胞和信號傳導(dǎo)失常自分泌生長因子增加基質(zhì)金屬酶分泌增加癌基因激活/抑癌基因失活血管生成因子分泌增加生長因子/生長因子受體增加腫瘤形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ)信號傳導(dǎo)失常自分泌生長因子增加基質(zhì)金屬酶分泌增加癌基因激活腫瘤細胞生物學(xué)G0期(細胞分化)細胞周期TIMEM期(細胞分裂)G2

期(DNA合成后期)S期(染色體復(fù)制)

G1

期(DNA合成前期)腫瘤細胞生物學(xué)G0期(細胞分化)細胞周期TIMEM期(細胞分腫瘤細胞生物學(xué)細胞復(fù)制過程正常細胞Dividing惡性轉(zhuǎn)化2個細胞雙倍化4個細胞16個細胞10x106個細胞(20次的倍化)腫瘤尚不可測量10x109個細胞(30次的倍化)腫瘤包塊出現(xiàn)10x1012個細胞(40次的倍化)腫瘤重達2lb41-48次的倍化--死亡雙倍化8個細胞雙倍化雙倍化腫瘤細胞生物學(xué)細胞復(fù)制過程正常細胞Dividing惡性轉(zhuǎn)化2腫瘤細胞生物學(xué)致癌因子細胞突變血管形成遷移及浸潤毛細血管/靜脈/淋巴管形成粘附微血管床捕獲栓塞與循環(huán)向血管外組織間隙浸潤

對微環(huán)境的反應(yīng)腫瘤細胞增生血管形成轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移至其他組織和器官轉(zhuǎn)移多種細胞的移行（淋巴細胞，血小板）腫瘤細胞生物學(xué)致癌因子細胞突變血管形成遷移及浸潤毛細血管/靜肺癌流行特征高發(fā)病率男性:第一女性:第二

1973～1990：每年遞增11.9％

高死亡率男性:第一女性:第一晚期70%~80%5年存活率：10%~13%早期10％5年生存率：85％～90％肺癌流行特征高發(fā)病率肺癌是全球的常見的惡性腫瘤是絕大多數(shù)國家因癌癥死亡的首要原因是當(dāng)今世界對人類健康與生命威脅最大的惡性腫瘤多中心、大樣本、病例-對照研究或/和前瞻性研究證實，系統(tǒng)有效的篩查可以大大提高肺癌早診、早治率，提高治愈率，降低死亡率，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量肺癌流行特征肺癌是全球的常見的惡性腫瘤肺癌流行特征WorldwideIncidenceoflungCancer*Incidenceper100,000population.male 54.8female 8.1male 75.9female 10.3male 39.3female 11.2male 47.6female 16.1male 34.7female 13.4male 12.9female 2.6male 29.1female7.7male 69.6female 32.9male 19.3female 7.9male 55.1female 7.6ParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.EasternEuropeJapanNewZealandChinaNorthAfricanSouthAfricanCentralAmericaWesternEuropeNorthAmericaSouthAmericaWorldwideIncidenceoflungCa5-yearSurvivalRatesofLungCancerParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.

7%12%21%13%8%8%10%

20%14%EasternEuropeJapanNewSealandChinaNorthAfricanSouthAfricanSouthAmericaWesternEuropeNorthAmerica5-yearSurvivalRatesofLungFemalesMales80604020

01930194019501960197019801990199780604020

019301940195019601970198019901997UterusBreastPancreasOvaryStomachLungandbronchusColonandrectumPancreasLiverProstateStomachLungand

bronchusColonand

rectumLeukemiaRateper100,000Rateper100,000YearYear美國癌癥死亡率:

無論男性還是女性，肺癌均為頭號致死腫瘤FemalesMales8060402001930194Lungcancer-USincidenceandmortalityrates(1973-1996)1050100Incidence-malesMortality-malesIncidence-femalesMortality-femalesRateper

100,000

people

(logscale)1974

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96Yearofdiagnosis/deathRiesetal1999Lungcancer-USincidenceand

EpidemiologicalCharacteristicofLungCancerEpidemiologicalCharacteristi中國第三次全國死因調(diào)查主要情況

腦血管病、惡性腫瘤是我國前兩位死亡原因，分別占死亡總數(shù)的22.45%和22.32%。惡性腫瘤是城市首位死因（占城市死亡總數(shù)的25.0%），農(nóng)村為第二位死因（占21.0%）。過去30年間，我國肺癌死亡率上升了465％

。肺癌已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因（占全部惡性腫瘤死亡的22.7%）。中華人民共和國衛(wèi)生部，，2008-04-29

中國第三次全國死因調(diào)查主要情況腦血管病、惡性腫瘤是我國前兩肺癌自然發(fā)展過程由吸煙所致肺癌，在一個細胞發(fā)生癌變后，大約需要8~10年才能生長到1.0cm直徑一個1.0cm直徑的非小細胞肺癌，不經(jīng)任何治療的情況下，大約在2~3年內(nèi)死亡一個由吸煙所致的非小細胞肺癌，在不經(jīng)任何治療的情況下，其自然病程約10~13年肺癌的自然發(fā)展★量變到質(zhì)變：暴露致癌劑→細胞轉(zhuǎn)化→癌前病變→原位癌★質(zhì)變到量變：原位癌→腫瘤發(fā)展，侵襲，遠處轉(zhuǎn)移肺癌自然發(fā)展過程由吸煙所致肺癌，在一個細胞發(fā)生癌變后，大約需肺癌的癌前病變鱗狀上皮增生(dysplasia)：鱗癌的癌前病變非典型腺瘤樣增生(atyppicaladenomatoushyperplasia)：肺腺癌的癌前病變彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞增生：類癌的癌前病變肺癌的癌前病變有3種可能的結(jié)果：進展到原位癌（10%~20%）局限于上皮上持續(xù)不變病變逆轉(zhuǎn)消失肺癌浸潤前病變包括:不典型支氣管上皮增生和原位癌原位癌80%~90％進展為浸潤癌

10％自動逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定不變（80%~90%）肺癌的癌前病變鱗狀上皮增生(dysplasia)：鱗癌的癌前MountainCF.Chest1997;111:1710-1717NSCLCstages-anoverviewDiseaseEarlyLocalizedAdvancedStage0IAIB

IIAIIBIIIAIIIBIVTNMTISN0M0(carcinomainsitu)T1N0M0T2N0M0

T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3N1M0T1-3N2M0T4,AnyN,M0AnyT,N3,M0AnyT,AnyN,M1MountainCF.Chest1997;111:肺癌的預(yù)后與診斷時的臨床分期相關(guān)0期肺癌患者術(shù)后的5年生存率可達90%以上IA期肺癌患者術(shù)后5年生存率為60%而II-IV期病人總的5年生存率則從40%下降到5%以下IA期肺癌患者未經(jīng)治療者5年生存率僅為10%，局限性肺切除者效果亦較差在肺癌高危人群中實施篩查在NSCLC的I期可治愈的階段發(fā)現(xiàn)并進行治療肺癌的預(yù)后與診斷時的臨床分期相關(guān)0期肺癌患者術(shù)后的5年生存率胸部X光照片胸部X光照片成為診斷肺部疾病的重要方法胸腔X線檢查的敏感性大約是直徑1cm以上的結(jié)節(jié)性病變?nèi)秉c：是組織結(jié)構(gòu)互相重疊成像，對肺門區(qū)、縱隔旁，心臟后，近橫膈區(qū)等部位的病變難于顯示目前研究表明X線胸片不能發(fā)現(xiàn)的隱蔽區(qū)的肺癌占8.1%~19.0%對提高早期肺癌篩出率，降低肺癌死亡率收效甚微早期診斷—影像學(xué)檢查胸部X光照片胸部X光照片成為診斷肺部疾病的重要方法早期診早期診斷—影像學(xué)檢查螺旋CT可發(fā)現(xiàn)0.1-0.5cm的小結(jié)節(jié)能夠精確顯示肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的細微結(jié)構(gòu)和邊緣特征Henschke(2001)采用低劑量螺旋CT對1000例60歲以上、吸煙指數(shù)大于200的志愿者進行普查CT發(fā)現(xiàn)肺癌27例(是胸片發(fā)現(xiàn)的4倍)其中I期肺癌23例(是胸片發(fā)現(xiàn)的6倍)CT發(fā)現(xiàn)的27例，26例(96%)能手術(shù)切除極大地改善了肺癌患者的預(yù)后國際早期肺癌行動計劃(2005)采用低劑量螺旋CT對無癥狀高危人群篩查發(fā)現(xiàn)了458例肺癌其中80％為I期行手術(shù)治療的肺癌患者8年生存率為95-98％螺旋CT早期診斷—影像學(xué)檢查螺旋CT可發(fā)現(xiàn)0.1-0.5cm的小結(jié)PET(正電子發(fā)射斷層掃描)-CT腫瘤細胞→葡萄糖代謝水平增加→對注入體內(nèi)的放射性18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)攝取率增加(呈正相關(guān))

PET有助于胸片或CT檢查發(fā)現(xiàn)病變的定性診斷，以及肺癌治療前后的療效判斷腫瘤的診斷的敏感性為95％,特異性為80％，縱隔分期準確性達90%由于PET高陰性預(yù)計值，對PET陰性病變僅推薦放射學(xué)隨訪，而不需做活檢PET-CT融合CT提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的生化信息，提高了對病變性質(zhì)和病變部位診斷的準確性早期診斷—影像學(xué)檢查PET(正電子發(fā)射斷層掃描)-CT腫瘤細胞→葡萄糖代謝PositiveElectronTomography(PET)

-CT

——或許是肺癌，甚至是全身實體腫瘤最好的早期診斷方法，但要用于篩查，還有待經(jīng)濟的發(fā)展。PositiveElectronTomography(23白光纖維支氣管鏡(white-lightbronchoscopy，WLB)檢查主要用于中心型肺癌篩查可以獲得組織學(xué)和細胞學(xué)的標(biāo)本中心型肺癌纖維支氣管鏡的檢出率可達95%以上周圍型只有50%的檢出率對早期肺癌，尤其是癌前病變和原位癌難以發(fā)現(xiàn)早期診斷—影像學(xué)檢查白光纖維支氣管鏡檢查（WLB）白光纖維支氣管鏡(white-lightbronchosc熒光纖維支氣管鏡檢查（LIFE）對白光纖維支氣管鏡（WLB）不能觀察到的可疑部位進行定位活檢和局部處理，提高肺癌早期診斷的陽性率光敏物質(zhì)血卟啉衍生物(HgD)靜脈注入人體后，因HgD與癌細胞有較強的親和力，在給藥24～72h熒光纖支鏡檢查400～440nm藍光照射下，正常組織→綠光，原位癌或早期浸潤癌→紅光機理：可能是腫瘤上皮細胞增厚、血流增多早期診斷—影像學(xué)檢查熒光纖維支氣管鏡檢查（LIFE）對白光纖維支氣管鏡（WLB）熒光纖維支氣管鏡

(Lungimagingfluorescencebronchoscope,

LIFB)

Lam用WLB和LIFB檢查233例肺癌高危人群者，顯示診斷的敏感性

中重度不典型增生原位癌

WLB38.5%40%

LIFB73.1%91.4%WLBLIFB熒光纖維支氣管鏡

(Lungimagingfluores氣管內(nèi)鏡超聲(EBUS)

EBUS對早期發(fā)現(xiàn)氣管腔外、縱隔內(nèi)、氣管黏膜下生長的腫瘤有重要作用Herth通過131例患者研究發(fā)現(xiàn)，對氣管外腫瘤診斷

EBUS

CT敏感性89%75%特異性100%28%準確性94%51%早期診斷—影像學(xué)檢查氣管內(nèi)鏡超聲(EBUS)EBUS對早期發(fā)現(xiàn)氣管腔外、縱隔內(nèi)氣管內(nèi)鏡超聲介導(dǎo)細針活檢（EBUS-FNA）對于中心部位的腫瘤的診斷、縱隔淋巴結(jié)的分析及檢測腫瘤的外侵，EUS-FNA是一種準確、安全、創(chuàng)傷極小的侵入性檢查手段Annema對32例纖維支氣管鏡檢查為陰性、位于中心部位的腔外型肺癌，用EUS-FNA，有31例確診為肺癌(97%)，且檢查者無并發(fā)癥發(fā)生早期診斷—影像學(xué)檢查氣管內(nèi)鏡超聲介導(dǎo)細針活檢（EBUS-FNA）對于中心部位的腫支氣管內(nèi)超聲可見一異?；芈晠^(qū)超聲引導(dǎo)下穿刺針刺入粘膜超聲實時引導(dǎo)下穿刺針刺入病灶

支氣管內(nèi)超聲可見一異常回聲區(qū)超聲引導(dǎo)下穿刺針刺入粘膜超聲實時29BronchoscopicViewofaTransbronchialNeedleAspirationofaSubcarinalNodeHerthFJ.EurRespirJ2006BronchoscopicViewofaTransb30涂片可見癌細胞cancercellsfoundintheTBNAtissuesamples

涂片可見癌細胞31常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查具有簡便易行、安全無痛，可重復(fù)多次檢查，在臨床應(yīng)用已80年可系統(tǒng)動態(tài)地觀察上皮細胞從不典型增生到癌前期病變直至發(fā)展為浸潤癌的連續(xù)漸變過程，能查到其他方法不易發(fā)現(xiàn)的隱性肺癌，是肺癌早期診斷的主要手段之一檢查是建立在形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上的判斷，往往因痰標(biāo)本中腫瘤細胞過少且易變性、組織變異和形態(tài)上的不典型增生而致陽性檢出率低且不穩(wěn)定準確性還受到其它許多因素的影響，如：痰標(biāo)本的留取和處理方法、涂片制作、染色技巧、讀片水平等該方法主要適應(yīng)于中心型肺癌的診斷，對鱗癌和小細胞肺癌的檢出率高，大約為50%，對周圍型肺癌較低痰細胞學(xué)早期肺癌的敏感性僅為20%～30%，可靠性差距較大，為13%～82%最大的局限性在于對于早期肺癌存在無法定位，進而無法治療的問題早期診斷—細胞學(xué)與病理學(xué)檢查常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查具有簡便易行、安全無痛，可重復(fù)多次檢查，痰薄層液基細胞學(xué)技術(shù)1996年美國FDA批準薄層液基細胞學(xué)技術(shù)應(yīng)用于痰檢目前有Thin-Prep檢測系統(tǒng)和AutoCyte-Prep檢測系統(tǒng)把痰標(biāo)本經(jīng)過離心、分層等技術(shù)將細胞團塊松散并與黏性碎片分開，細胞單個分布在樣本中單個細胞被均勻地轉(zhuǎn)移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成觀察清晰的薄層涂片F(xiàn)ischler等對152例經(jīng)常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查結(jié)果不明確者，用痰液基細胞學(xué)技術(shù)重檢，145例（95%）檢測結(jié)果與術(shù)后病理檢查一致Leung等對230份標(biāo)本檢查顯示，液基細胞學(xué)檢查的敏感性為97.6%，特異性為92.9%，陽性預(yù)測值為93%液基細胞學(xué)技術(shù)對于診斷早期和疑似肺癌病例，明顯優(yōu)于常規(guī)痰脫落細胞學(xué)技術(shù)早期診斷—細胞學(xué)與病理學(xué)檢查痰薄層液基細胞學(xué)技術(shù)1996年美國FDA批準薄層液基細胞肺癌早期分子標(biāo)志物檢測癌胚抗原carcino-embryonicantigen(CEA)CEA是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，為非特異性腫瘤標(biāo)志物有30％～70％的肺癌CEA水平升高CEA的水平與疾病預(yù)后及治療效果密切相關(guān)Plavec測定原發(fā)性肺癌患者胸水中CEA值，陽性率60％，特異性為90％CEA對診斷肺腺癌的臨床價值較大CEA陰性不能排除肺癌，若CEA明顯陽性要高度懷疑肺癌早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標(biāo)志物檢測癌胚抗原carcino-embryo肺癌早期分子標(biāo)志物檢測端粒酶（telomerase）一種特殊的反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身RNA為模板，反轉(zhuǎn)錄合成具的重復(fù)DNA序列染色體末端的端粒DNA，以保持端粒的長度，從而使體細胞得以無限分裂研究表明，端粒酶陽性率：肺癌組織（94%）、支氣管刷落細胞（91.3%）、BALF（86.7%）有研究發(fā)現(xiàn)在肺癌的極早期，甚至在吸煙或有吸煙史的患者癌前期就可以檢測到端粒酶端粒酶作為新的肺癌標(biāo)志物而應(yīng)用于肺癌的早期診斷早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標(biāo)志物檢測端粒酶（telomerase）早期診核內(nèi)不均一核糖蛋白(hnRNP)hnRNP是一種核內(nèi)RNA結(jié)合蛋白，A2、B1是其核心蛋白中兩種主要的蛋白質(zhì)它的異常表達可使DNA的轉(zhuǎn)錄翻譯過程失去正?？刂疲瑢?dǎo)致癌癥的發(fā)生hnRNPB1過表達見于非常早期的人肺癌中，Sueoka(2001)報道在Ⅰ期肺癌的組織樣本中抗hnRNPB1抗體100%染色陽性，X線檢查為隱匿性肺癌（鱗癌）中有58.1%染色呈陽性，而支氣管發(fā)育異常組織有63.6%陽性反應(yīng)hnRNPB1作為肺癌，尤其是鱗癌，的早期診斷的重要的標(biāo)志物早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標(biāo)志物檢測核內(nèi)不均一核糖蛋白(hnRNP)早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)肺癌p16基因甲基化P16基因系細胞周期依賴性激酶4（CDK4）抑制蛋白基因，P16蛋白通過抑制CDK4的催化活性，從而抑制細胞增殖P16基因甲基化失活，則CDK4活性增高，細胞的增殖不能受到有效的抑制而發(fā)生癌變Belinsky（1998）發(fā)現(xiàn)鱗癌病灶75％出現(xiàn)P16基因甲基化，而細胞過度增生（17％）、鱗狀化生（24％）、原位癌（50％）P16甲基化在腫瘤組織及癌前病灶均有發(fā)生，提示檢測P基因甲基化能早期診斷肺癌是肺癌早期診斷中重要的生物標(biāo)志物早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標(biāo)志物檢測p16基因甲基化早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標(biāo)志物將分子生物學(xué)的知識和技術(shù)用于肺癌的早期診斷，提高早期肺癌的檢出率是當(dāng)今研究的熱點關(guān)鍵是確定對肺癌早期診斷較特異和敏感的標(biāo)志物現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的肺癌標(biāo)志物還有FHIT基因缺失、Survivin基因異常表達、ERCC2/XPD多態(tài)性、K-ras基因突變、P53基因突變、DNA微衛(wèi)星標(biāo)志等位基因丟失……這些篩檢肺癌的重要標(biāo)志物的改變可能是肺癌的早期事件通過各種新的敏感的基因診斷技術(shù)，檢測痰液，支氣管肺泡灌洗液和外周血中基因表達的異常，可為肺癌高危人群提供可能的早期診斷和篩選手段早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)將分子生物學(xué)的知識和技術(shù)用于肺癌的早期診斷，提高早期肺癌的檢基因芯片(genechip)是指將許多特定的寡核苷酸片段或基因片段作為探針，通過激光共聚焦熒光檢測，迅速將某個或幾個基因與疾病聯(lián)系起來基因芯片技術(shù)的主要優(yōu)點是信息量大，目前一張基因芯片一次可對數(shù)千上萬個不同的已知或未知其意義的靶基因片段進行分析，獲得幾十幾百個差異表達的基因Goodwin（2001）

以正常組織作對照，用基因芯片對3例支氣管-肺泡癌基因表達進行了研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共有18條基因呈異常表達，其中12條高表達，大于或等于正常組織的兩倍；另6條為低表達，為正常組織的1/5或更少早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)基因芯片技術(shù)基因芯片(genechip)是指將許多特定的寡核苷酸片段或從蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）的角度，腫瘤性疾病被認為是一種蛋白質(zhì)缺陷病蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以高通量的篩選腫瘤不同發(fā)展階段基因表達的各種蛋白質(zhì)，尤其是組織與體液中所含有的與腫瘤相關(guān)的低豐度蛋白，從而發(fā)現(xiàn)大量有診斷價值的標(biāo)志物聯(lián)合多種標(biāo)志物進行腫瘤的篩選將有望提高篩選的特異性與敏感性Zhong(2004)應(yīng)用噬菌體展示文庫篩選出5種蛋白質(zhì)標(biāo)志物（GAGE7，BACclone，SEC15L2，PMS2L，EEEF1A），構(gòu)建的蛋白質(zhì)芯片用于肺癌的早期診斷，其特異性達到95%，敏感性達到90%早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)從蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）的角度，腫瘤性疾病被認為肺癌篩查對肺癌非職業(yè)和職業(yè)高發(fā)人群進行篩查是最大限度地早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療肺癌的有效途徑篩查對象：①年齡40歲以上的男性和女性；②每天吸煙20支以上，吸煙20年以上者；③有害有毒職業(yè)接觸史10年以上者；④有癌癥家族史者；⑤患者慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者、痰中帶血者篩查最佳起始和終止年齡①一般人群的篩查起始年齡可定在40～45歲；②肺癌職業(yè)性和非職業(yè)性高發(fā)人群的起始年齡定在35～40歲；③>75歲作為篩查的終止年齡肺癌篩查對肺癌非職業(yè)和職業(yè)高發(fā)人群進行篩查是最大限度地早期發(fā)小結(jié)肺癌早期診斷已有許多進展，但仍存在特異性差，敏感度不高的缺陷肺癌早期無癥狀，要探索和制定簡便有效、敏感性和特異性均高的早期篩檢方法，提高對肺癌高危人群的識別水平多個指標(biāo)聯(lián)合可以提高診斷的特異性及靈敏度，是肺癌診斷的趨勢所在基因芯片、蛋白質(zhì)芯片技術(shù)及模式識別技術(shù)的結(jié)合可以最大程度地提高多指標(biāo)聯(lián)合時肺癌診斷的特異性及靈敏度在具備高特異性及高靈敏度的肺癌診斷方法后，肺癌的早期診斷及極早期篩查才有可能實現(xiàn)小結(jié)肺癌早期診斷已有許多進展，但仍存在特異性差，敏感度不

ThanksThanks肺癌的早期診斷

肺癌的早期診斷

內(nèi)容提要腫瘤細胞生物學(xué)基礎(chǔ)肺癌的流行特征肺癌早期診斷

※肺癌的影像學(xué)檢查

※細胞學(xué)與病理學(xué)檢查

※

分子生物學(xué)技術(shù)肺癌篩查小結(jié)

內(nèi)容提要什么是癌癥？癌癥是一組復(fù)雜的疾病，可累及全身各種不同的細胞和組織癌癥的特點:細胞不受控制的繁殖和生長癌細胞能擴散并侵襲身體其它部位—轉(zhuǎn)移什么是癌癥？癌癥是一組復(fù)雜的疾病，可累及全身各種不同的細胞和信號傳導(dǎo)失常自分泌生長因子增加基質(zhì)金屬酶分泌增加癌基因激活/抑癌基因失活血管生成因子分泌增加生長因子/生長因子受體增加腫瘤形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ)信號傳導(dǎo)失常自分泌生長因子增加基質(zhì)金屬酶分泌增加癌基因激活腫瘤細胞生物學(xué)G0期(細胞分化)細胞周期TIMEM期(細胞分裂)G2

期(DNA合成后期)S期(染色體復(fù)制)

G1

期(DNA合成前期)腫瘤細胞生物學(xué)G0期(細胞分化)細胞周期TIMEM期(細胞分腫瘤細胞生物學(xué)細胞復(fù)制過程正常細胞Dividing惡性轉(zhuǎn)化2個細胞雙倍化4個細胞16個細胞10x106個細胞(20次的倍化)腫瘤尚不可測量10x109個細胞(30次的倍化)腫瘤包塊出現(xiàn)10x1012個細胞(40次的倍化)腫瘤重達2lb41-48次的倍化--死亡雙倍化8個細胞雙倍化雙倍化腫瘤細胞生物學(xué)細胞復(fù)制過程正常細胞Dividing惡性轉(zhuǎn)化2腫瘤細胞生物學(xué)致癌因子細胞突變血管形成遷移及浸潤毛細血管/靜脈/淋巴管形成粘附微血管床捕獲栓塞與循環(huán)向血管外組織間隙浸潤

對微環(huán)境的反應(yīng)腫瘤細胞增生血管形成轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移至其他組織和器官轉(zhuǎn)移多種細胞的移行（淋巴細胞，血小板）腫瘤細胞生物學(xué)致癌因子細胞突變血管形成遷移及浸潤毛細血管/靜肺癌流行特征高發(fā)病率男性:第一女性:第二

1973～1990：每年遞增11.9％

高死亡率男性:第一女性:第一晚期70%~80%5年存活率：10%~13%早期10％5年生存率：85％～90％肺癌流行特征高發(fā)病率肺癌是全球的常見的惡性腫瘤是絕大多數(shù)國家因癌癥死亡的首要原因是當(dāng)今世界對人類健康與生命威脅最大的惡性腫瘤多中心、大樣本、病例-對照研究或/和前瞻性研究證實，系統(tǒng)有效的篩查可以大大提高肺癌早診、早治率，提高治愈率，降低死亡率，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量肺癌流行特征肺癌是全球的常見的惡性腫瘤肺癌流行特征WorldwideIncidenceoflungCancer*Incidenceper100,000population.male 54.8female 8.1male 75.9female 10.3male 39.3female 11.2male 47.6female 16.1male 34.7female 13.4male 12.9female 2.6male 29.1female7.7male 69.6female 32.9male 19.3female 7.9male 55.1female 7.6ParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.EasternEuropeJapanNewZealandChinaNorthAfricanSouthAfricanCentralAmericaWesternEuropeNorthAmericaSouthAmericaWorldwideIncidenceoflungCa5-yearSurvivalRatesofLungCancerParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.

7%12%21%13%8%8%10%

20%14%EasternEuropeJapanNewSealandChinaNorthAfricanSouthAfricanSouthAmericaWesternEuropeNorthAmerica5-yearSurvivalRatesofLungFemalesMales80604020

01930194019501960197019801990199780604020

019301940195019601970198019901997UterusBreastPancreasOvaryStomachLungandbronchusColonandrectumPancreasLiverProstateStomachLungand

bronchusColonand

rectumLeukemiaRateper100,000Rateper100,000YearYear美國癌癥死亡率:

無論男性還是女性，肺癌均為頭號致死腫瘤FemalesMales8060402001930194Lungcancer-USincidenceandmortalityrates(1973-1996)1050100Incidence-malesMortality-malesIncidence-femalesMortality-femalesRateper

100,000

people

(logscale)1974

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96Yearofdiagnosis/deathRiesetal1999Lungcancer-USincidenceand

EpidemiologicalCharacteristicofLungCancerEpidemiologicalCharacteristi中國第三次全國死因調(diào)查主要情況

腦血管病、惡性腫瘤是我國前兩位死亡原因，分別占死亡總數(shù)的22.45%和22.32%。惡性腫瘤是城市首位死因（占城市死亡總數(shù)的25.0%），農(nóng)村為第二位死因（占21.0%）。過去30年間，我國肺癌死亡率上升了465％

。肺癌已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因（占全部惡性腫瘤死亡的22.7%）。中華人民共和國衛(wèi)生部，，2008-04-29

中國第三次全國死因調(diào)查主要情況腦血管病、惡性腫瘤是我國前兩肺癌自然發(fā)展過程由吸煙所致肺癌，在一個細胞發(fā)生癌變后，大約需要8~10年才能生長到1.0cm直徑一個1.0cm直徑的非小細胞肺癌，不經(jīng)任何治療的情況下，大約在2~3年內(nèi)死亡一個由吸煙所致的非小細胞肺癌，在不經(jīng)任何治療的情況下，其自然病程約10~13年肺癌的自然發(fā)展★量變到質(zhì)變：暴露致癌劑→細胞轉(zhuǎn)化→癌前病變→原位癌★質(zhì)變到量變：原位癌→腫瘤發(fā)展，侵襲，遠處轉(zhuǎn)移肺癌自然發(fā)展過程由吸煙所致肺癌，在一個細胞發(fā)生癌變后，大約需肺癌的癌前病變鱗狀上皮增生(dysplasia)：鱗癌的癌前病變非典型腺瘤樣增生(atyppicaladenomatoushyperplasia)：肺腺癌的癌前病變彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞增生：類癌的癌前病變肺癌的癌前病變有3種可能的結(jié)果：進展到原位癌（10%~20%）局限于上皮上持續(xù)不變病變逆轉(zhuǎn)消失肺癌浸潤前病變包括:不典型支氣管上皮增生和原位癌原位癌80%~90％進展為浸潤癌

10％自動逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定不變（80%~90%）肺癌的癌前病變鱗狀上皮增生(dysplasia)：鱗癌的癌前MountainCF.Chest1997;111:1710-1717NSCLCstages-anoverviewDiseaseEarlyLocalizedAdvancedStage0IAIB

IIAIIBIIIAIIIBIVTNMTISN0M0(carcinomainsitu)T1N0M0T2N0M0

T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3N1M0T1-3N2M0T4,AnyN,M0AnyT,N3,M0AnyT,AnyN,M1MountainCF.Chest1997;111:肺癌的預(yù)后與診斷時的臨床分期相關(guān)0期肺癌患者術(shù)后的5年生存率可達90%以上IA期肺癌患者術(shù)后5年生存率為60%而II-IV期病人總的5年生存率則從40%下降到5%以下IA期肺癌患者未經(jīng)治療者5年生存率僅為10%，局限性肺切除者效果亦較差在肺癌高危人群中實施篩查在NSCLC的I期可治愈的階段發(fā)現(xiàn)并進行治療肺癌的預(yù)后與診斷時的臨床分期相關(guān)0期肺癌患者術(shù)后的5年生存率胸部X光照片胸部X光照片成為診斷肺部疾病的重要方法胸腔X線檢查的敏感性大約是直徑1cm以上的結(jié)節(jié)性病變?nèi)秉c：是組織結(jié)構(gòu)互相重疊成像，對肺門區(qū)、縱隔旁，心臟后，近橫膈區(qū)等部位的病變難于顯示目前研究表明X線胸片不能發(fā)現(xiàn)的隱蔽區(qū)的肺癌占8.1%~19.0%對提高早期肺癌篩出率，降低肺癌死亡率收效甚微早期診斷—影像學(xué)檢查胸部X光照片胸部X光照片成為診斷肺部疾病的重要方法早期診早期診斷—影像學(xué)檢查螺旋CT可發(fā)現(xiàn)0.1-0.5cm的小結(jié)節(jié)能夠精確顯示肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的細微結(jié)構(gòu)和邊緣特征Henschke(2001)采用低劑量螺旋CT對1000例60歲以上、吸煙指數(shù)大于200的志愿者進行普查CT發(fā)現(xiàn)肺癌27例(是胸片發(fā)現(xiàn)的4倍)其中I期肺癌23例(是胸片發(fā)現(xiàn)的6倍)CT發(fā)現(xiàn)的27例，26例(96%)能手術(shù)切除極大地改善了肺癌患者的預(yù)后國際早期肺癌行動計劃(2005)采用低劑量螺旋CT對無癥狀高危人群篩查發(fā)現(xiàn)了458例肺癌其中80％為I期行手術(shù)治療的肺癌患者8年生存率為95-98％螺旋CT早期診斷—影像學(xué)檢查螺旋CT可發(fā)現(xiàn)0.1-0.5cm的小結(jié)PET(正電子發(fā)射斷層掃描)-CT腫瘤細胞→葡萄糖代謝水平增加→對注入體內(nèi)的放射性18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)攝取率增加(呈正相關(guān))

PET有助于胸片或CT檢查發(fā)現(xiàn)病變的定性診斷，以及肺癌治療前后的療效判斷腫瘤的診斷的敏感性為95％,特異性為80％，縱隔分期準確性達90%由于PET高陰性預(yù)計值，對PET陰性病變僅推薦放射學(xué)隨訪，而不需做活檢PET-CT融合CT提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的生化信息，提高了對病變性質(zhì)和病變部位診斷的準確性早期診斷—影像學(xué)檢查PET(正電子發(fā)射斷層掃描)-CT腫瘤細胞→葡萄糖代謝PositiveElectronTomography(PET)

-CT

——或許是肺癌，甚至是全身實體腫瘤最好的早期診斷方法，但要用于篩查，還有待經(jīng)濟的發(fā)展。PositiveElectronTomography(66白光纖維支氣管鏡(white-lightbronchoscopy，WLB)檢查主要用于中心型肺癌篩查可以獲得組織學(xué)和細胞學(xué)的標(biāo)本中心型肺癌纖維支氣管鏡的檢出率可達95%以上周圍型只有50%的檢出率對早期肺癌，尤其是癌前病變和原位癌難以發(fā)現(xiàn)早期診斷—影像學(xué)檢查白光纖維支氣管鏡檢查（WLB）白光纖維支氣管鏡(white-lightbronchosc熒光纖維支氣管鏡檢查（LIFE）對白光纖維支氣管鏡（WLB）不能觀察到的可疑部位進行定位活檢和局部處理，提高肺癌早期診斷的陽性率光敏物質(zhì)血卟啉衍生物(HgD)靜脈注入人體后，因HgD與癌細胞有較強的親和力，在給藥24～72h熒光纖支鏡檢查400～440nm藍光照射下，正常組織→綠光，原位癌或早期浸潤癌→紅光機理：可能是腫瘤上皮細胞增厚、血流增多早期診斷—影像學(xué)檢查熒光纖維支氣管鏡檢查（LIFE）對白光纖維支氣管鏡（WLB）熒光纖維支氣管鏡

(Lungimagingfluorescencebronchoscope,

LIFB)

Lam用WLB和LIFB檢查233例肺癌高危人群者，顯示診斷的敏感性

中重度不典型增生原位癌

WLB38.5%40%

LIFB73.1%91.4%WLBLIFB熒光纖維支氣管鏡

(Lungimagingfluores氣管內(nèi)鏡超聲(EBUS)

EBUS對早期發(fā)現(xiàn)氣管腔外、縱隔內(nèi)、氣管黏膜下生長的腫瘤有重要作用Herth通過131例患者研究發(fā)現(xiàn)，對氣管外腫瘤診斷

EBUS

CT敏感性89%75%特異性100%28%準確性94%51%早期診斷—影像學(xué)檢查氣管內(nèi)鏡超聲(EBUS)EBUS對早期發(fā)現(xiàn)氣管腔外、縱隔內(nèi)氣管內(nèi)鏡超聲介導(dǎo)細針活檢（EBUS-FNA）對于中心部位的腫瘤的診斷、縱隔淋巴結(jié)的分析及檢測腫瘤的外侵，EUS-FNA是一種準確、安全、創(chuàng)傷極小的侵入性檢查手段Annema對32例纖維支氣管鏡檢查為陰性、位于中心部位的腔外型肺癌，用EUS-FNA，有31例確診為肺癌(97%)，且檢查者無并發(fā)癥發(fā)生早期診斷—影像學(xué)檢查氣管內(nèi)鏡超聲介導(dǎo)細針活檢（EBUS-FNA）對于中心部位的腫支氣管內(nèi)超聲可見一異常回聲區(qū)超聲引導(dǎo)下穿刺針刺入粘膜超聲實時引導(dǎo)下穿刺針刺入病灶

支氣管內(nèi)超聲可見一異?；芈晠^(qū)超聲引導(dǎo)下穿刺針刺入粘膜超聲實時72BronchoscopicViewofaTransbronchialNeedleAspirationofaSubcarinalNodeHerthFJ.EurRespirJ2006BronchoscopicViewofaTransb73涂片可見癌細胞cancercellsfoundintheTBNAtissuesamples

涂片可見癌細胞74常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查具有簡便易行、安全無痛，可重復(fù)多次檢查，在臨床應(yīng)用已80年可系統(tǒng)動態(tài)地觀察上皮細胞從不典型增生到癌前期病變直至發(fā)展為浸潤癌的連續(xù)漸變過程，能查到其他方法不易發(fā)現(xiàn)的隱性肺癌，是肺癌早期診斷的主要手段之一檢查是建立在形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上的判斷，往往因痰標(biāo)本中腫瘤細胞過少且易變性、組織變異和形態(tài)上的不典型增生而致陽性檢出率低且不穩(wěn)定準確性還受到其它許多因素的影響，如：痰標(biāo)本的留取和處理方法、涂片制作、染色技巧、讀片水平等該方法主要適應(yīng)于中心型肺癌的診斷，對鱗癌和小細胞肺癌的檢出率高，大約為50%，對周圍型肺癌較低痰細胞學(xué)早期肺癌的敏感性僅為20%～30%，可靠性差距較大，為13%～82%最大的局限性在于對于早期肺癌存在無法定位，進而無法治療的問題早期診斷—細胞學(xué)與病理學(xué)檢查常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查具有簡便易行、安全無痛，可重復(fù)多次檢查，痰薄層液基細胞學(xué)技術(shù)1996年美國FDA批準薄層液基細胞學(xué)技術(shù)應(yīng)用于痰檢目前有Thin-Prep檢測系統(tǒng)和AutoCyte-Prep檢測系統(tǒng)把痰標(biāo)本經(jīng)過離心、分層等技術(shù)將細胞團塊松散并與黏性碎片分開，細胞單個分布在樣本中單個細胞被均勻地轉(zhuǎn)移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成觀察清晰的薄層涂片F(xiàn)ischler等對152例經(jīng)常規(guī)痰脫落細胞學(xué)檢查結(jié)果不明確者，用痰液基細胞學(xué)技術(shù)重檢，145例（95%）檢測結(jié)果與術(shù)后病理檢查一致Leung等對230份標(biāo)本檢查顯示，液基細胞學(xué)檢查的敏感性為97.6%，特異性為92.9%，陽性預(yù)測值為93%液基細胞學(xué)技術(shù)對于診斷早期和疑似肺癌病例，明顯優(yōu)于常規(guī)痰脫落細胞學(xué)技術(shù)早期診斷—細胞學(xué)與病理學(xué)檢查痰薄層液基細胞學(xué)技術(shù)1996年美國FDA批準薄層液基細胞肺癌早期分子標(biāo)志物檢測癌胚抗原carcino-embryonicantigen(CEA)CEA是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，為非特異性腫瘤標(biāo)志物有30％～70％的肺癌CEA水平升高CEA的水平與疾病預(yù)后及治療效果密切相關(guān)Plavec測定原發(fā)性肺癌患者胸水中CEA值，陽性率60％，特異性為90％CEA對診斷肺腺癌的臨床價值較大CEA陰性不能排除肺癌，若CEA明顯陽性要高度懷疑肺癌早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標(biāo)志物檢測癌胚抗原carcino-embryo肺癌早期分子標(biāo)志物檢測端粒酶（telomerase）一種特殊的反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身RNA為模板，反轉(zhuǎn)錄合成具的重復(fù)DNA序列染色體末端的端粒DNA，以保持端粒的長度，從而使體細胞得以無限分裂研究表明，端粒酶陽性率：肺癌組織（94%）、支氣管刷落細胞（91.3%）、BALF（86.7%）有研究發(fā)現(xiàn)在肺癌的極早期，甚至在吸煙或有吸煙史的患者癌前期就可以檢測到端粒酶端粒酶作為新的肺癌標(biāo)志物而應(yīng)用于肺癌的早期診斷早期診斷—分子生物學(xué)技術(shù)肺癌早期分子標(biāo)志物檢測端粒酶（telomerase）早期診核內(nèi)不均一核糖蛋白(hnRNP)hnRNP是一種核內(nèi)RNA結(jié)合蛋白，A2、B1是其核心蛋白中兩種主