醫(yī)藥行業(yè)深度報(bào)告：mRNA 核心技術(shù)與投資價(jià)值分析

醫(yī)藥行業(yè)深度報(bào)告：mRNA核心技術(shù)與投資價(jià)值分析1、

mRNA的前世今生新冠疫情的爆發(fā)使市場(chǎng)對(duì)于

mRNA技術(shù)的關(guān)注度提升到了空前的高度，mRNA技術(shù)憑

借其原理的先進(jìn)性，在理論上可以生產(chǎn)出任何一種人類所需的蛋白質(zhì)，不管是預(yù)防領(lǐng)域還是

疾病治療領(lǐng)域，由此產(chǎn)生的社會(huì)價(jià)值和商業(yè)價(jià)值都是無(wú)可比擬的。在過(guò)去的幾十年中是

mRNA技術(shù)積累的過(guò)程，而未來(lái)的十年將是

mRNA行業(yè)蓬勃發(fā)展的大時(shí)代。我們身處時(shí)代

更迭的潮流之中，在投資角度需要觀察的是企業(yè)布局的先進(jìn)性、獨(dú)家性以及其技術(shù)變現(xiàn)的能

力。1.1

mRNA可以從“根”治療疾病mRNA藥物與傳統(tǒng)藥物不同，其既不是化學(xué)小分子也不是生物大分子，而是體內(nèi)細(xì)胞

制造蛋白質(zhì)的指揮官。根據(jù)

Moderna科學(xué)日介紹，通過(guò)轉(zhuǎn)錄，按照雙鏈

DNA分子的模板機(jī)

體生成了

mRNA，而后

mRNA從細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞基質(zhì)當(dāng)中與核糖體結(jié)合完成翻譯過(guò)程，實(shí)

現(xiàn)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，最終蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)外執(zhí)行相應(yīng)的具體功能。mRNA可以作為人體的自有“藥房”，讓人體實(shí)現(xiàn)“自愈”。mRNA的基本技術(shù)原理是

編碼一種或者多種免疫原的目標(biāo)轉(zhuǎn)錄物然后遞送到宿主細(xì)胞的細(xì)胞基質(zhì)中，翻譯生成蛋白質(zhì)，

而后蛋白質(zhì)會(huì)完成相應(yīng)識(shí)別、結(jié)合功能。而蛋白質(zhì)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中對(duì)于人體的作用十分豐富，

通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列分析可以充分理解疾病的發(fā)病機(jī)制以及藥物耐藥性的成因，進(jìn)而實(shí)

現(xiàn)通過(guò)改變蛋白質(zhì)的理化結(jié)構(gòu)預(yù)防和治療疾病。通過(guò)對(duì)

mRNA序列的設(shè)計(jì)以及優(yōu)化

mRNA的物理特性，可以通過(guò)幾種不同遞送方式將

mRNA傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而人類可以按需生產(chǎn)

相應(yīng)蛋白質(zhì)來(lái)治療預(yù)防疾病，這是其他藥物目前難以企及的高度，未來(lái)

mRNA技術(shù)在人類

健康中的作用潛力巨大。mRNA技術(shù)屬于典型的成長(zhǎng)潛力股。從發(fā)展歷程來(lái)看，mRNA從發(fā)現(xiàn)到首個(gè)產(chǎn)品上市

用了接近

60

年的時(shí)間，可以分為三個(gè)階段。第一階段為發(fā)現(xiàn)認(rèn)識(shí)期，從

1961

年

mRNA的

發(fā)現(xiàn)，到

1990

年全球首次發(fā)表動(dòng)物體內(nèi)描述體外轉(zhuǎn)錄

mRNA的報(bào)告，明確了

mRNA的具

體機(jī)制和作用以及其作為“指揮官“的發(fā)展?jié)摿?。第二階段為技術(shù)積累期，從上世紀(jì)

90

年

代到

2019

年，mRNA技術(shù)處于快速技術(shù)積累階段，2009

年實(shí)現(xiàn)首次在人體上應(yīng)用的癌癥免

疫治療，2010

年全球

mRNA領(lǐng)導(dǎo)者

Moderna成立，2015-2019

年，LNP遞送技術(shù)以及核

酸序列修飾技術(shù)的逐漸成熟給

mRNA行業(yè)發(fā)展帶來(lái)充足的動(dòng)力。第三階段為快速發(fā)展期，

2020

年

mRNA新冠疫苗問(wèn)世，成為首個(gè)上市的

mRNA技術(shù)產(chǎn)品，mRNA技術(shù)三巨頭也于

2019

年前后上市，我國(guó)的

mRNA技術(shù)行業(yè)也于此開(kāi)始蓬勃發(fā)展，隨著前期的技術(shù)積累逐漸

成熟以及資本市場(chǎng)的助力，未來(lái)的十年會(huì)是

mRNA技術(shù)大放異彩的時(shí)期。mRNA的應(yīng)用范圍極廣。根據(jù)對(duì)所需蛋白質(zhì)對(duì)

mRNA進(jìn)行編碼設(shè)計(jì)，目前

mRNA的主

要應(yīng)用范圍包括三個(gè)大方向：免疫療法、蛋白質(zhì)替代療法以及再生醫(yī)學(xué)療法。其中免疫療法

中的腫瘤免疫治療和感染性疫苗的應(yīng)用是最多也是最為成熟的。最具代表性的就是

2020

年

輝瑞/BioNTech和

Moderna上市的兩款

mRNA新冠疫苗，且其在同類型疫苗中的保護(hù)力最

高，技術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯。癌癥與傳染病領(lǐng)域

mRNA臨床試驗(yàn)數(shù)量占比大。根據(jù)

Rosa等人在

Elsevier期刊發(fā)表

的文章顯示，最早使用

mRNA技術(shù)的臨床試驗(yàn)開(kāi)始于

2003

年，至今利用

mRNA技術(shù)來(lái)解

決不同疾病的臨床試驗(yàn)已經(jīng)超過(guò)

140多項(xiàng)。癌癥領(lǐng)域和預(yù)防性疾病領(lǐng)域的試驗(yàn)數(shù)最多。mRNA技術(shù)應(yīng)用于癌癥治療得益于發(fā)明了基于

RNA脈沖

DC細(xì)胞的疫苗。大部分試驗(yàn)處于臨床早期，有望借疫情契機(jī)加速臨床進(jìn)度。從臨床進(jìn)展上看，癌癥領(lǐng)域

的進(jìn)展速度最快，進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)的數(shù)量最多，其次為傳染病領(lǐng)域。從疾病類型上看，癌

癥領(lǐng)域中黑色素瘤、前列腺癌和腦癌的試驗(yàn)占比合計(jì)超過(guò)

50%；傳染病領(lǐng)域中，新冠病毒、

HIV占比合計(jì)達(dá)

59%；在其他領(lǐng)域中以糖尿病、心力衰竭等類型為主。目前來(lái)看預(yù)防性疫苗和腫瘤免疫治療在

mRNA技術(shù)中預(yù)計(jì)的上市時(shí)間是最快的。我們

統(tǒng)計(jì)了全球三大

mRNA企業(yè)

Moderna、BioNTech和

CureVac的已上市產(chǎn)品和已經(jīng)進(jìn)入臨

床階段的在研管線，其中預(yù)防感染性疫苗類共計(jì)

10

個(gè)項(xiàng)目，腫瘤免疫治療類共

15

個(gè)項(xiàng)目，

其他應(yīng)用領(lǐng)域合計(jì)只有

3

個(gè)進(jìn)入臨床。同時(shí)進(jìn)入臨床Ⅱ期以上的項(xiàng)目共

9

個(gè)，相對(duì)來(lái)說(shuō)成熟

的品種仍然較少，行業(yè)正處在快速發(fā)展的階段。mRNA技術(shù)在不同領(lǐng)域?qū)Ρ绕渌夹g(shù)擁有抗原全表位編碼、可表達(dá)多種蛋白以及研發(fā)

生產(chǎn)效率高的優(yōu)勢(shì)。在不同領(lǐng)域技術(shù)對(duì)比上，mRNA技術(shù)有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。在預(yù)防性疫苗領(lǐng)域，

以新冠疫苗為例，mRNA疫苗的保護(hù)率最高，可以在短時(shí)間內(nèi)快速擴(kuò)增且不需要培養(yǎng)病原體，

且進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的能力強(qiáng)。從具體的研發(fā)階段來(lái)看，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的成本最高，開(kāi)發(fā)時(shí)間最長(zhǎng)，大約需要

5-10

億

美元和

2-4

年的研發(fā)周期，而Ⅱ期臨床試驗(yàn)的失敗率往往最高，成功率約為

32%。1.2

mRNA技術(shù)市場(chǎng)規(guī)模巨大，潛力無(wú)限mRNA技術(shù)雖然目前只有兩款上市產(chǎn)品，但憑借其潛在技術(shù)領(lǐng)域的不斷突破，未來(lái)的市

場(chǎng)規(guī)模巨大，空間廣闊。按照

mRNA技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域可以分為

4

個(gè)主要市場(chǎng)：1）預(yù)防性疫

苗市場(chǎng)；2）腫瘤免疫市場(chǎng)；3）蛋白替代療法市場(chǎng)；4）再生治療市場(chǎng)。從各個(gè)領(lǐng)域的市場(chǎng)

規(guī)模來(lái)看，mRNA技術(shù)預(yù)計(jì)在

2025

年可達(dá)到

326

億美元的市場(chǎng)規(guī)模，其中預(yù)防性疫苗市場(chǎng)

的占比最大，為

160

億美元。1.3

mRNA技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈：中游價(jià)值高、壁壘高中游疫苗企業(yè)是產(chǎn)業(yè)鏈中最核心環(huán)節(jié)，壁壘最高。從

mRNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)鏈來(lái)看，主要

可以分為

3

個(gè)環(huán)節(jié)分別是上游原材料、中游生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)以及下游的流通運(yùn)輸。首先從價(jià)值

鏈來(lái)看，中游疫苗企業(yè)的生產(chǎn)制造因?yàn)樯婕暗胶诵募夹g(shù)專利（序列設(shè)計(jì)、LNP遞送系統(tǒng)合成）

壁壘最高，所以在價(jià)值鏈中的占比最大超過(guò)

80%。上游原材料、分離純化耗材以及分裝灌裝

的成本合計(jì)占終端銷售價(jià)的

12%左右。冷鏈運(yùn)輸端占終端價(jià)的

6.7%。所以布局

mRNA技術(shù)

的國(guó)內(nèi)企業(yè)首先要解決的難點(diǎn)就是中游的設(shè)計(jì)生產(chǎn)制造領(lǐng)域。中游制造設(shè)備仍以國(guó)外企業(yè)為主，國(guó)產(chǎn)替代空間廣闊。在中游的制造環(huán)節(jié)，具體的操作

步驟為生成

DNA片段→生物反應(yīng)器中生成

mRNA/生成脂質(zhì)配方→稀釋層析過(guò)濾→mRNA與

LNP的合成→濃縮無(wú)菌過(guò)濾制劑。主要涉及到的大型儀器設(shè)備有：體外轉(zhuǎn)錄的生物反應(yīng)

器，過(guò)濾純化的色譜柱、合成

mRNA-LNP的加壓罐/微流體混合器/噴射沖擊混合器以及最后

分裝制劑生產(chǎn)線。目前除了

mRNA-LNP的合成設(shè)備以外，其他設(shè)備的技術(shù)已經(jīng)較為成熟，

對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)的來(lái)說(shuō)主要是提高產(chǎn)品質(zhì)量，憑借價(jià)格優(yōu)勢(shì)以及售后服務(wù)優(yōu)勢(shì)加速國(guó)產(chǎn)替代的

進(jìn)程。在冷鏈運(yùn)輸方面，根據(jù)

WHO組織的

COVAX數(shù)據(jù)顯示，平均每一劑新冠疫苗的冷鏈運(yùn)

輸費(fèi)用為

1.41

美元，約占終端價(jià)的

6.7%。針對(duì)于

mRNA新冠疫苗而言，BioNTech的疫苗

儲(chǔ)存條件為-70℃，Moderna的為-20℃，相較于傳統(tǒng)疫苗

2-8℃的條件更為嚴(yán)苛，對(duì)于冷鏈

運(yùn)輸?shù)囊笠哺摺Ｄ壳皣?guó)外的冷鏈運(yùn)輸企業(yè)主要有

DHL、FedEx和

UPS。2

mRNA的核心技術(shù)我們以

mRNA疫苗為例，來(lái)從

mRNA的體外制備到最終的生產(chǎn)配送過(guò)程中挖掘其中的

難點(diǎn)所在以及需要解決的核心技術(shù)。首先，mRNA疫苗從無(wú)到實(shí)現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)分為三個(gè)大步驟，分別是

mRNA的制備、

mRNA與遞送系統(tǒng)的結(jié)合以及最終的擴(kuò)大化生產(chǎn)環(huán)節(jié)。第一步，在發(fā)現(xiàn)獲得病原體的序列結(jié)

構(gòu)后，設(shè)計(jì)相應(yīng)的

mRNA核苷酸序列，并通過(guò)構(gòu)建質(zhì)粒，再進(jìn)行電轉(zhuǎn)、增殖、純化以及酶

切線性化得到線性化的

DNA模板，在多種酶的作用下完成體外轉(zhuǎn)錄過(guò)程得到

mRNA結(jié)構(gòu)。

第二步，遞送系統(tǒng)的制備并與

mRNA結(jié)合形成復(fù)合體。第三步，在中試車間中進(jìn)行疫苗生

產(chǎn)、純化、制劑和檢測(cè)工作，并最后進(jìn)行放大生產(chǎn)，配送至各接種點(diǎn)。在

mRNA技術(shù)領(lǐng)域掌握核心科技才能掌握主導(dǎo)權(quán)。這其中

mRNA序列構(gòu)建的難點(diǎn)有云

計(jì)算

mRNA結(jié)構(gòu)平臺(tái)、Cap1、ARCA加帽設(shè)計(jì)、核苷酸修飾物的設(shè)計(jì)；遞送系統(tǒng)的難點(diǎn)有：

可離子化脂質(zhì)等

LNP結(jié)構(gòu)的合成；生產(chǎn)放大的難點(diǎn)有：合成

LNP的原材料規(guī)?；a(chǎn)難度

大。上述的關(guān)鍵技術(shù)是

mRNA企業(yè)實(shí)力的體現(xiàn)，也是未來(lái)所有

mRNA企業(yè)發(fā)展所必須追逐

的方向。2.1

mRNA序列：平臺(tái)計(jì)算能力愈發(fā)關(guān)鍵云技術(shù)計(jì)算平臺(tái)決定

mRNA“Idea”的生成效率和準(zhǔn)確性。生產(chǎn)

mRNA疫苗首先要找

到抗原蛋白質(zhì)的核苷酸序列，目前蛋白質(zhì)基因測(cè)序的技術(shù)已經(jīng)比較成熟，較為關(guān)鍵的是如何

在得到氨基酸序列后設(shè)計(jì)出最優(yōu)的

mRNA核苷酸序列。

密碼子的優(yōu)化程度以及

mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)是影響蛋白質(zhì)表達(dá)效率和

mRNA穩(wěn)定性的關(guān)鍵指標(biāo)。

其中密碼子是

3

個(gè)相鄰的

mRNA核苷酸，用于翻譯形成氨基酸，但隨著蛋白質(zhì)長(zhǎng)度增加，

可供選擇的

mRNA序列會(huì)呈指數(shù)級(jí)別增加。根據(jù)

SyncedReview的數(shù)據(jù)，以新冠疫苗的

S蛋白為例，其包含

1273

個(gè)氨基酸，導(dǎo)致候選的

mRNA序列超過(guò)

10

632個(gè)。同時(shí)

mRNA的二

級(jí)結(jié)構(gòu)改變也會(huì)影響蛋白質(zhì)表達(dá)效率，所以基于云端計(jì)算的自動(dòng)設(shè)計(jì)序列平臺(tái)是產(chǎn)生“Idea”

的核心壁壘所在。云計(jì)算平臺(tái)的效率是逐漸累積的過(guò)程，頭部企業(yè)在其中有望實(shí)現(xiàn)強(qiáng)者恒強(qiáng)。目前在

mRNA云計(jì)算平臺(tái)領(lǐng)域較為成熟的企業(yè)包括

BioNTech以及

Moderna等巨頭。平臺(tái)的搭建

也是技術(shù)積累的過(guò)程。云計(jì)算平臺(tái)也會(huì)有不斷改進(jìn)的規(guī)則集，包括公司對(duì)

mRNA設(shè)計(jì)的累

計(jì)學(xué)習(xí)。以

Moderna的

mRNADesignStudio為例，科學(xué)家可以通過(guò)輸入抗原蛋白質(zhì)的靶標(biāo)

自動(dòng)得到初始優(yōu)化后的

mRNA序列，之后通過(guò)

SequenceDesigner模塊，完成從

5’UTR→

編碼區(qū)→3’UTR的整個(gè)

mRNA構(gòu)建，最后通過(guò)專有的生物信息學(xué)算法完成最終優(yōu)化。DNA質(zhì)粒制備技術(shù)目前已經(jīng)相對(duì)比較成熟，壁壘不高。完成序列設(shè)計(jì)之后，要進(jìn)行

mRNA的制備。在疫苗學(xué)中，首先要進(jìn)行質(zhì)粒的構(gòu)建，將設(shè)計(jì)好的序列用帶有限制酶序列的

引物進(jìn)行

PCR擴(kuò)增抗原基因片段，使其兩端帶上限制酶序列，而后通過(guò)相應(yīng)的限制酶切割

質(zhì)粒，之后進(jìn)行連接反應(yīng)實(shí)現(xiàn)抗原基因整合到質(zhì)粒的過(guò)程。再利用限制性內(nèi)切酶將大腸桿菌

的質(zhì)粒

DNA線性化得到線性的

DNA轉(zhuǎn)錄模板。四方面決定

mRNA核酸序列設(shè)計(jì)的核心壁壘。在線性

DNA模板的基礎(chǔ)上，通過(guò)噬菌體

RNA聚合酶（T7\T3\SP6）的作用結(jié)合核糖體進(jìn)行翻譯蛋白質(zhì)。在此步驟中提高蛋白質(zhì)的翻

譯效率和

mRNA的穩(wěn)定性是關(guān)鍵指標(biāo)。從

mRNA的結(jié)構(gòu)入手，主要有四方面會(huì)影響

mRNA的效能：1）5’端的帽子結(jié)構(gòu)；2）UTR結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)度以及調(diào)節(jié)元件；3）編碼序列的修飾；4）

3’端

Ploy（A）尾的設(shè)計(jì)。5’端帽子結(jié)構(gòu)：CleanCapAG共轉(zhuǎn)錄加帽最好根據(jù)中國(guó)生物工程雜志上胡瞬等人的研究，Cap結(jié)構(gòu)可以通過(guò)與真核翻譯起始復(fù)合物

eIF4F結(jié)合影響

mRNA的翻譯效率。目前

mRNA的加帽途徑主要有兩種。第一是通過(guò)基于

重組痘苗病毒的加帽酶的轉(zhuǎn)錄后修飾，此方法可以合成傳統(tǒng)的帽子結(jié)構(gòu)，Cap0、Cap1

和

Cap2，由于帽子結(jié)構(gòu)

mRNA5’端沒(méi)有游離的末端磷酸基團(tuán)，所以可以降低

mRNA降解的風(fēng)

險(xiǎn)。同時(shí)

Cap1、2

mRNA后面兩個(gè)核苷酸上的甲基分別封閉了磷酸酯鍵上游離的

2’OH基

團(tuán)，因而對(duì)

RNA酶

A、T1、T2

都很穩(wěn)定。第二是在體外轉(zhuǎn)錄過(guò)程中添加

cap類似物，此方法更為通用、簡(jiǎn)便和便宜，并且可以將

各種修飾的帽結(jié)構(gòu)進(jìn)行多樣化設(shè)計(jì)，但此方法中有部分競(jìng)爭(zhēng)性

cap類似物會(huì)導(dǎo)致

mRNA不

完全加帽，同時(shí)部分

cap類似物會(huì)反向定位到

mRNA的末端。由此抗-反轉(zhuǎn)帽子類似物（ARCA）

誕生可以確保

mRNA具有更高的翻譯效率。在

ARCAs中也可進(jìn)行幾種類型的結(jié)構(gòu)修飾，包

括將三磷酸橋的氧分子化學(xué)取代為硫、硼烷、硒、亞甲基或

NH-類似物提高對(duì)脫帽酶的抵抗

力。有研究表明，經(jīng)過(guò)修飾的

ARCA帽比

ARCA帽的

mRNA穩(wěn)定性提高了

1.28

倍，對(duì)比

未加帽的

mRNA高

4.23

倍。5’UTR和

3’UTR設(shè)計(jì)：未來(lái)的發(fā)展仍需計(jì)算平臺(tái)的優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可以設(shè)計(jì)高標(biāo)準(zhǔn)的

5’UTR結(jié)構(gòu)。5’UTR區(qū)域也是影響翻譯效率的主要因

素，有研究表明

5’端非結(jié)構(gòu)區(qū)不應(yīng)包含上游開(kāi)放閱讀框，從而可以避免錯(cuò)誤翻譯啟動(dòng)和替換

閱讀框。評(píng)價(jià)

5’UTR區(qū)域的主要指標(biāo)有蛋白質(zhì)的表達(dá)量

以及翻譯的起始保真度。改進(jìn)

5’UTR區(qū)域的傳統(tǒng)方法包括引入

Kozak序或者保持短且松散

的設(shè)計(jì)。但可選的

5’UTR結(jié)構(gòu)數(shù)量可達(dá)到

2*109個(gè)，篩選的難度很大，由此基于

5’UTR庫(kù)

的多核糖體分析的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型誕生，可以預(yù)測(cè)

5’UTR區(qū)域的表達(dá)效果，從而大大提升

mRNA的制備效率和有效性。目前在此方面的領(lǐng)軍者是

Moderna，其與華盛頓大學(xué)

Seelig實(shí)驗(yàn)室合作的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模

型在經(jīng)過(guò)篩選后于

mRNA表達(dá)和起始保真度方面均達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)以上。核苷酸類似物設(shè)計(jì)：尿嘧啶類似物的效果較好、應(yīng)用最多mRNA在進(jìn)入體內(nèi)的過(guò)程中本身因?yàn)榭梢源碳?/p>

Toll樣受體從而激發(fā)人體的免疫反應(yīng)被降

解，而核苷酸類似物的設(shè)計(jì)可以使這一過(guò)程不再被激活。其中較為常見(jiàn)的核苷酸修飾物為尿

嘧啶類似物，因?yàn)?/p>

mRNA在轉(zhuǎn)錄后由無(wú)需模板的尿苷化過(guò)程形成

3’端的尿苷酸尾，能夠被

尿苷酸特異性核酸酶

Dis3L2

識(shí)別，引發(fā)

3’\5’端降解，而尿嘧啶類似物可以避免這種降解。

具體的例子包括尿嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)榧倌蜞奏?、N1-甲基假尿嘧啶等。

在

Moderna的序列修飾中就將尿嘧啶修改成了

1-甲基-假尿苷（1mΨ），從顯著提高了

mRNA的穩(wěn)定性。Poly（A）尾設(shè)計(jì)Poly（A）尾是在

mRNA的

3’末端添加的非模板化腺苷，在

mRNA的翻譯和穩(wěn)定性中

起到了關(guān)鍵作用。此部分的難點(diǎn)是其難以排序和準(zhǔn)確測(cè)量

Poly（A）尾的長(zhǎng)度，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)

認(rèn)為，Poly（A）尾越長(zhǎng)保護(hù)作用越好，但最新的研究顯示，Poly（A）尾的長(zhǎng)度會(huì)因用于蛋

白質(zhì)表達(dá)的細(xì)胞類型而異。根據(jù)

Elsevier雜志上

Kwon等人的研究顯示，目前通常使用

64-150nt長(zhǎng)度的

Poly（A）尾來(lái)實(shí)現(xiàn)最高水平的蛋白質(zhì)表達(dá)。mRNA轉(zhuǎn)錄的純化在整個(gè)

mRNA結(jié)構(gòu)的構(gòu)建過(guò)程中，會(huì)應(yīng)用到多種酶、核苷、帽子類似物以及

DNA模板，

所以對(duì)于

mRNA的分離純化也十分關(guān)鍵。純化方式中高效液相色譜（HPLC）可以從轉(zhuǎn)錄物

中分離出預(yù)期的

mRNA，產(chǎn)生純化的

mRNA。但是

HPLC純化只適用于小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室制

作。而大規(guī)模的生產(chǎn)純化可以使用多糖纖維素吸附的

dsRNA（雙鏈

RNA）。2.2

遞送系統(tǒng)：LNP結(jié)構(gòu)和成分比例決定性能好壞mRNA疫苗發(fā)揮作用的過(guò)程中涉及到的挑戰(zhàn)包括吞噬作用、酶促降解、蛋白質(zhì)吸收、非

特異性免疫的發(fā)生以及細(xì)胞內(nèi)化障礙。要解決上述問(wèn)題，最為關(guān)鍵的就是核酸遞送系統(tǒng)的構(gòu)

建。根據(jù)

William等人在

Wiley期刊上的研究顯示，目前主要應(yīng)用的有兩種載體，一種是病

毒載體如腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等，此方法需要考慮的是載體病毒的預(yù)存免疫情況，而另一種

非病毒載體憑借其安全性和減少給藥次數(shù)等優(yōu)點(diǎn)逐漸成為主流。非病毒載體是由納米粒子（NPs）介導(dǎo)的，其主要優(yōu)勢(shì)包括：1）保護(hù)核酸防止其降解，

并提供多種生物材料選項(xiàng)以克服細(xì)胞內(nèi)化的問(wèn)題；2）通過(guò)表面修飾加強(qiáng)靶向特定的免疫細(xì)

胞，且可以通過(guò)

pH敏感材料增強(qiáng)內(nèi)體逃逸，穩(wěn)定性更好；3）可以制造雞尾酒疫苗，增強(qiáng)免

疫協(xié)同效應(yīng)。納米粒子（NPs）中包括脂質(zhì)體納米顆粒、聚合物納米顆粒、無(wú)機(jī)物納米顆粒以及多肽

類納米顆粒。最常見(jiàn)的是脂質(zhì)體納米顆粒（LNP），LNP中的三個(gè)結(jié)構(gòu)是實(shí)現(xiàn)其遞送功能的

關(guān)鍵，1）由于細(xì)胞膜和

mRNA均帶負(fù)電荷會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)，LNP的陽(yáng)離子脂質(zhì)可以協(xié)助

mRNA進(jìn)入細(xì)胞膜。但早期的陽(yáng)離子脂質(zhì)因?yàn)榫哂幸欢ǘ拘?，所以其遞送效果不佳。2）可離子化脂質(zhì)分子的應(yīng)用則實(shí)現(xiàn)了

LNP技術(shù)的突破，它的極性會(huì)隨

pH值變化而改變，在生理

pH值下保持中性，在

LNP被細(xì)胞吞入形成內(nèi)體后，pH值會(huì)降低，可離子化脂質(zhì)分子會(huì)攜

帶正電荷，改變

LNP結(jié)構(gòu)促進(jìn)

mRNA釋放到細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)完成抗原蛋白翻譯。3）聚乙二醇

修飾的脂質(zhì)分子可以有效防止

LNP聚集，控制

LNP大小以及防止

LNP最初被人體免疫系統(tǒng)

識(shí)別。由以上的分析，我們可以得出

mRNA的序列設(shè)計(jì)和遞送系統(tǒng)的構(gòu)建是

mRNA技術(shù)平臺(tái)

的關(guān)鍵所在，而目前全球

mRNA企業(yè)中能夠得到技術(shù)驗(yàn)證的也只有

BioNTech和

Moderna上市的

mRNA新冠疫苗，兩款疫苗的保護(hù)率均達(dá)到

90%以上，而

CureVac的新冠疫苗在最

新的臨床試驗(yàn)中保護(hù)率僅為

47%，我們分析了

CureVac疫苗失敗的主要原因。造成三家企業(yè)成功的與否的因素主要有以下三方面：1）

隨疫情發(fā)展，變異毒株的種類和數(shù)量逐漸變多，對(duì)疫苗保護(hù)率的考驗(yàn)更大。

BioNTech和

Moderna進(jìn)入三期試驗(yàn)的時(shí)間較早，而

CureVac較晚，在

CureVac的試驗(yàn)中至少存在

29

個(gè)變異株，同時(shí)原始的武漢株幾乎徹底消失。在測(cè)序的

124

例中，有

57%是由

VariantsofConcern（較高傳染性、更容易引發(fā)重癥、難以被

免疫系統(tǒng)和疫苗中和的變異毒株）引起的感染，其余的病例大多數(shù)也是由特征性更

少的毒株引起的，包括

21%秘魯?shù)?/p>

C.37

以及

7%加州的

B.1.621。2）

中和抗體對(duì)比之下產(chǎn)生較少。在之前的

phase1

期實(shí)驗(yàn)中顯示最高劑量組的中和

抗體

GMT為

113，與非住院組患者的水平一致，而與住院組的中重癥患者（640）

相比有較大的差距。同時(shí)

CureVac的疫苗顯示出劑量增強(qiáng)效應(yīng)，對(duì)比輝瑞和

Moderna的疫苗，來(lái)看

CureVac的接種劑量只有

12μg，所以保護(hù)率不高的原因

有一部分是劑量不足。2.3

規(guī)?；a(chǎn)：LNP合成以及

mRNA加帽是生產(chǎn)放大難點(diǎn)更快、更好、更靈活是

mRNA疫苗在生產(chǎn)過(guò)程中的吸睛之處。我們要明確的是

mRNA疫苗對(duì)比傳統(tǒng)路徑的滅活/減毒疫苗在生產(chǎn)層面具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，傳統(tǒng)的基于細(xì)胞的表達(dá)技術(shù)需

要在大型生物反應(yīng)器（2000L）中培養(yǎng)細(xì)胞，在這一過(guò)程中需要保證嚴(yán)格的生物條件。而

mRNA疫苗的生產(chǎn)是無(wú)細(xì)胞化的，只需要在

30L的生物反應(yīng)器中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄即可得到相應(yīng)模板，其具

有以下六方面的優(yōu)勢(shì)。mRNA疫苗的每劑劑量差異可能會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)資源成本的顯著差異。根據(jù)

PublicCitizen雜志上的

Kis和

Rizvi的研究顯示，80

億劑的

mRNA疫苗可以滿足基本的群體免疫，在單劑

劑量不同的情況下，總成本會(huì)顯著不同，以

Moderna100μg、BioNTech30μg和

CVnCoV12μg為例，預(yù)計(jì)生產(chǎn)

80

億劑疫苗需要分別花費(fèi)

228

億美元、94

億美元和

44

億美元。3

從海外合作角度看

mRNA技術(shù)的投資價(jià)值3.1

Moderna：他山之石的成功之路Moderna作為海外

mRNA巨頭中成立最晚的一家，但是其最新市值已經(jīng)超過(guò)

1500

億美

元，遠(yuǎn)超另外兩家

BioNTech和

CureVac。究其原因主要有三個(gè)方面：1）創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)聚集了靈感、技術(shù)與資本的特質(zhì)管理者的眼光決定了企業(yè)的上限。Moderna的成立源自于創(chuàng)始人對(duì)于新技術(shù)的敏感度和

前瞻性。在加拿大科學(xué)家

Derrick的研究下，發(fā)現(xiàn)了

mRNA在誘導(dǎo)干細(xì)胞中的作用，從而將

自己的想法傳遞給了更高層次的學(xué)術(shù)領(lǐng)軍人物

Robert，Robert基于自身的深厚研究敏感的

捕捉到了

mRNA技術(shù)的商業(yè)潛力，而資本的注入則是研發(fā)的助推劑。以上三個(gè)部分缺一不

可，而

Moderna正是于成立之初就具備了技術(shù)+資本的基因，才能在

mRNA領(lǐng)域上突飛猛

進(jìn)。深耕

mRNA在不同領(lǐng)域的協(xié)同作用明顯。Moderna對(duì)于

mRNA技術(shù)的理解從成立之初

就已經(jīng)確立，Moderna認(rèn)為

mRNA是“生命的軟件”，人體用來(lái)驅(qū)動(dòng)生物學(xué)各個(gè)方面功能的

蛋白質(zhì)都可以利用

mRNA制造。公司是從底層架構(gòu)上來(lái)確定發(fā)展戰(zhàn)略的企業(yè)。另一巨頭

BioNTech的宗旨是為每一位癌癥患者提供個(gè)性化的治療方案。二者的立足點(diǎn)不同，Moderna是專注于利用

mRNA技術(shù)解決人類健康問(wèn)題，BioNTech是專注多平臺(tái)布局全方位為病人提

供未滿足需求的解決方案。我們認(rèn)為底層技術(shù)即

mRNA技術(shù)的深耕可解決的場(chǎng)景和范圍更

高、更廣。2）企業(yè)掌握核心技術(shù)專利才是立足之本我們?cè)诘诙绿岬搅?/p>

mRNA技術(shù)中的核心技術(shù)包括

mRNA的序列設(shè)計(jì)以及

LNP遞送

系統(tǒng)的合成。而平臺(tái)型企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力則是上述技術(shù)的自有專利。從專利數(shù)量上來(lái)看，

Moderna已經(jīng)在全球多個(gè)地區(qū)獲得了

240

多項(xiàng)專利，同時(shí)有數(shù)百項(xiàng)在等待通過(guò)專利申請(qǐng)。以

mRNA新冠疫苗為例，Moderna在疫苗的各個(gè)環(huán)節(jié)均已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了自有專利的布局。3）資本注入疊加合作外延疾病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)自主可控任何創(chuàng)新技術(shù)企業(yè)都離不開(kāi)資本的支持，但“有前景的新花樣”保證才能持續(xù)吸引資本

進(jìn)入。Moderna在

2010

年成立之時(shí)就得到了風(fēng)投公司

Flagship的資助，持續(xù)在

mRNA領(lǐng)

域深耕，在經(jīng)歷了

18

個(gè)月的韜光養(yǎng)晦之后，于

2012

年

12

月

6

日，首次與市場(chǎng)見(jiàn)面就給予

了市場(chǎng)極大的驚喜——Moderna在此時(shí)已提交了

80

多項(xiàng)專利申請(qǐng)，引用了

4000

多項(xiàng)權(quán)利

要求，技術(shù)平臺(tái)覆蓋了

RNA工程、配方、物質(zhì)組合等多個(gè)方面，在治療領(lǐng)域建立了腫瘤、

遺傳病、血友病和糖尿病等多個(gè)臨床前項(xiàng)目。由此資本市場(chǎng)對(duì)于

mRNA技術(shù)的關(guān)注度日益

增長(zhǎng)，Moderna的融資金額也一直水漲船高。2012

年至今累計(jì)獲得資本市場(chǎng)近

30

億美元。從合作的模式看，Moderna的合作主要包括里程碑式付款以及收入分成兩種模式。其中

Moderna的職責(zé)主要是在研發(fā)層面，而臨床化、商業(yè)化等后續(xù)步驟由大藥企承擔(dān)的