抗菌藥物的合理應(yīng)用課件

抗菌藥物的合理應(yīng)用抗菌藥物的合理應(yīng)用抗菌藥物的臨床藥代動力學(xué)抗菌藥物的臨床藥代動力學(xué)抗菌藥物的體內(nèi)過程任何抗菌藥物，除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，在體內(nèi)均有ADME過程，即抗菌藥物的體內(nèi)過程。A：absorptionD：distributionM：metabolismE：excretion抗菌藥物的體內(nèi)過程任何抗菌藥物，除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，治療感染時應(yīng)根據(jù)藥物吸收程度和速率的不同合理選用。（輕、中度感染和重度感染時宜采取不同的給藥途徑）藥物游離狀態(tài)（具抗菌活性）與血漿蛋白結(jié)合（無抗菌活性）體內(nèi)吸收：包括吸收程度和吸收速率治療感染時應(yīng)根據(jù)藥物吸收程度和速率的不同合理選一般血流豐富的組織（肝、腎、肺）中抗菌藥物濃度較高，在血供相對較差的部位（腦、骨、前列腺）濃度較低。生理屏障：血腦屏障、胎盤屏障。骨組織中以克林霉素、林可霉素、磷霉素和氟喹諾酮的濃度較高。前列腺中以堿性脂溶性藥物較易進入：大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類。漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：約為同期血藥濃度的50％-100％。分布一般血流豐富的組織（肝、腎、肺）中抗菌藥物濃度較高，在血供相原形代謝：氨基糖苷類頭孢菌素類（大部分）代謝：多經(jīng)肝臟代謝原形代謝：氨基糖苷類代謝：多經(jīng)肝臟代謝排泄：大部分經(jīng)腎排泄尿藥濃度高的抗菌藥物：青霉素、多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖苷類。膽汁中藥物濃度高的抗菌藥物：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素、利福平、四環(huán)素、氨芐西林等需進行肝腸循環(huán)；四環(huán)素、紅霉素、利福平經(jīng)糞便排泄較多。透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷類、大部分青霉素類和頭孢菌素類、磺胺藥。排泄：大部分經(jīng)腎排泄尿藥濃度高的抗菌藥物：青霉素、多數(shù)頭孢菌抗菌藥物體內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義

藥物選擇：需根據(jù)病原菌對抗菌藥物的敏感情況，選用在相應(yīng)組織或體液中分布良好的抗菌藥物（尤其是特殊部位感染，如腦組織、骨、前列腺等）用藥途徑：口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕、中度感染時，不必用注射劑；但處理嚴重感染時，靜脈給藥保證療效。盡量避免局部用藥。抗菌藥物體內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義藥物選擇：需根據(jù)病原菌特殊人群用藥：氨基糖苷類、四環(huán)素類和喹諾酮類等易透過胎盤屏障，并可能損害胎兒，妊娠期不宜使用。尿路感染的用藥：單純性尿路感染：選用毒性低、價廉且可口服藥物抗菌藥物體內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義抗菌藥物體內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義藥效學(xué)、藥動學(xué)與療效的關(guān)系根據(jù)藥敏試驗中抗菌藥對細菌的MIC值結(jié)合藥物在常用劑量時的血藥濃度判斷該菌對某抗菌藥敏感或耐藥，從而指導(dǎo)臨床選用合適抗生素?？咕幍捏w內(nèi)殺菌活性：抗菌藥物依照藥效學(xué)特征可分為濃度依賴型和時間依賴型兩大類。

藥效學(xué)、藥動學(xué)與療效的關(guān)系根據(jù)藥敏試驗中抗菌藥對細菌的MIC抗菌藥物的治療藥物監(jiān)測抗菌藥物的治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在藥代動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評價。對藥物治療的指導(dǎo)，主要是指設(shè)計或調(diào)整給藥方案。因此，又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。定義治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornit需要進行TDM的抗菌藥物藥物毒性大，其治療濃度與中毒濃度接近者（氨基糖苷類）新生兒期使用易發(fā)生嚴重毒性反應(yīng)者（氯霉素）腎功能減退時易發(fā)生毒性反應(yīng)者（氟胞嘧啶等）某些特殊部位的感染，確定感染部位是否達有效藥物濃度，或濃度過高有可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生（如青霉素在腦脊液中濃度）需要進行TDM的抗菌藥物藥物毒性大，其治療濃度與中毒濃度接近抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則基本原則細菌性感染者才可使用抗菌藥盡早查明病原體，根據(jù)病原種類和藥敏試驗結(jié)果選用抗菌藥根據(jù)藥物的抗菌作用、適應(yīng)證、體內(nèi)過程和不良反應(yīng)選擇抗菌藥結(jié)合患者生理、病理狀況制定給藥方案抗菌藥使用中應(yīng)嚴格控制或盡量避免的情況包括：①預(yù)防性用藥；②局部用藥；③聯(lián)合用藥基本原則細菌性感染者才可使用抗菌藥抗菌藥物的臨床應(yīng)用抗菌藥物的臨床應(yīng)用包括青霉素類、頭孢菌素類及其他β-內(nèi)酰胺類，均具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。母核中β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌作用所必需，側(cè)鏈則決定此類抗生素的抗菌及藥理作用特點。β-內(nèi)酰胺類包括青霉素類、頭孢菌素類及其他β-內(nèi)酰胺類，抗菌作用機制青霉素類和頭孢菌素類與細菌胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，進而抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，導(dǎo)致細菌細胞壁缺損。水分不斷向高滲的胞漿內(nèi)滲透，致使細菌膨脹、變形，在自溶酶影響下，細菌破裂溶解而死亡。抗菌作用機制青霉素類和頭孢菌素類與細菌胞漿膜上一、青霉素類（一）青霉素G

青霉素G的抗菌作用很強，在細菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。對下列細菌有高度抗菌活性：1、大多數(shù)G+球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不耐藥的金葡菌和表皮葡萄球菌等；2、G+桿菌

如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、乳酸桿菌等；3、G-球菌

如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌等；

4、少數(shù)G-桿菌

如流感桿菌、百日咳鮑特菌等；

5、螺旋體、放線桿菌

如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等。一、青霉素類（一）青霉素G青霉素G的抗菌作用很體內(nèi)過程

口服吸收少，遇胃酸易分解。肌注吸收迅速而完全，約30分鐘血藥濃度達峰值，t1/2約為0.5~1小時，有效血濃度維持4~6小時。主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障，大部分原形經(jīng)腎排泄。體內(nèi)過程口服吸收少，遇胃酸易分解。肌注吸收迅速臨床應(yīng)用主要用于治療以下感染性疾?。喝苎枣溓蚓腥痉窝纂p球菌感染化膿性鏈球菌感染腦膜炎雙球菌感染草綠色鏈球菌感染

G+桿菌感染淋球菌感染螺旋體感染臨床應(yīng)用主要用于治療以下感染性疾?。翰涣挤磻?yīng)。1、過敏反應(yīng)（發(fā)生率3～10％）皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)多見，過敏性休克：5-10/10萬，死亡率1/10萬。表現(xiàn)：循環(huán)衰竭，呼吸衰竭，中樞抑制（昏迷、驚厥、意識喪失）搶救：首選腎上腺素，皮下或肌注0.5-1mg；嚴重：稀釋后靜脈推注+氫化可的松對癥治療：人工呼吸、吸氧、抗休克等過敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物不良反應(yīng)。1、過敏反應(yīng)（發(fā)生率3～10％）皮膚過敏、血清病樣過敏性休克的預(yù)防（1）仔細詢問病史，對青霉素過敏者禁用；（2）避免濫用和局部用藥；（3）避免在饑餓時注射青霉素；（4）在有急救藥物（腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥）和搶救設(shè)備的條件下使用；（5）初次使用、間隔3天以上或更換批號者必須做皮膚過敏實驗，反應(yīng)陽性者禁用；（6）注射液需臨用現(xiàn)配；（7）病人每次用藥后需觀察30分鐘，無反應(yīng)者方可離去。過敏性休克的預(yù)防（1）仔細詢問病史，對青霉素過敏者禁用；（5

其他不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀凝血功能障礙注射局部疼痛，硬結(jié)，紅腫大劑量青霉素G鉀鹽靜注易致高血鉀癥其他不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（二）半合成青霉素

在青霉素G的主核6-APA上，用化學(xué)方法接上不同基團，可獲人工半合成青霉素。1、耐酸青霉素苯氧甲青霉素（PenicillinV)：耐酸、可口服、抗菌譜同青霉素G，但較弱，不宜用于嚴重感染。（二）半合成青霉素在青霉素G的主核6-A包括苯唑類青霉素，如苯唑西林（oxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin）和乙氧萘青霉素（nafcillin），通過其?；鵕1的空間位障作用，保護β-內(nèi)酰胺環(huán)，耐酶，耐酸，可口服。用于耐青霉素的金葡菌感染。2、耐酶青霉素包括苯唑類青霉素，如苯唑西林（oxacillin)、雙氯西林氨芐西林(ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)，青霉素G側(cè)鏈芐基上的氫被氨基取代，脂溶性增加，藥物易于透過Gˉ桿菌胞壁外膜的脂多糖和磷脂，發(fā)揮殺菌作用。對Gˉ桿菌的作用類似氯霉素及四環(huán)素，不如氨基糖苷類。對敏感菌的作用與青霉素G相似。不耐酶，耐酸，可口服。3、廣譜青霉素氨芐西林(ampicillin)、羥氨芐西林(amoxyci羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticacillin)和呋芐西林(furbenicillin)等?？咕V廣，對綠膿桿菌及大腸桿菌作用較強，主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌引起的感染。不耐酶，耐酸性差，口服不吸收或吸收差。4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticac5、主要作用于G-的青霉素類美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)等?？咕V較廣，對腸桿菌科有良好抗菌作用，對G+菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬多無抗菌活性。5、主要作用于G-的青霉素類美西林(mecillinam)、二、頭孢菌素類在頭孢菌素的母核7-ACA的3和7位上接上不同側(cè)鏈而制成的人工半合成抗生素。具有抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點。按合成先后及抗菌作用特點以代分類。二、頭孢菌素類在頭孢菌素的母核7-ACA的3（一）頭孢菌素類的分類及特點（一）頭孢菌素類的分類及特點（二）不良反應(yīng)副作用小，有一定的腎毒性（近曲小管細胞損害）、其中第一代較大，第二代次之，第三代基本無腎毒性。過敏反應(yīng)一般為藥熱、皮疹和血清病樣反應(yīng)，嚴重時可見過敏性休克。與青霉素之間可能有交叉過敏（5~10%）。（二）不良反應(yīng)副作用小，有一定的腎毒性（近曲小管細胞損害）、氨基糖苷類均為氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類。包括由鏈霉菌培養(yǎng)液中提得的鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素和由小單孢菌培養(yǎng)液中提得的慶大霉素、西索米星、小諾米星以及人工半合成的阿米卡星、奈替米星等。本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相似，呈堿性，常用其硫酸鹽，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定。氨基糖苷類均為氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類。包括由（一）抗菌作用及其機制廣譜，對需氧Gˉ菌有強大殺滅作用，對某些G+菌亦有殺菌作用，對厭氧菌幾無抗菌作用。對靜止期細菌的殺菌力較強。在堿性環(huán)境中，其抗菌作用顯著增強。與青霉素或頭孢菌素合用，有協(xié)同作用。對厭氧菌無效。有抗菌素的后續(xù)效應(yīng)(postantibioticeffect，PAE)（一）抗菌作用及其機制廣譜，對需氧Gˉ菌有強大殺滅作用，對某抑制起始階段70S始動復(fù)合物的形成，使菌體蛋白質(zhì)的合成停滯于早期階段。在肽鏈延伸階段，引起mRNA模板遺傳密碼錯譯，合成無用蛋白質(zhì)。在終止階段阻止終止因子與核蛋白體結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體解離。最終導(dǎo)致敏感細菌細胞膜蛋白質(zhì)的合成障礙，膜通透性增加，細胞內(nèi)K+、腺嘌呤、核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏，引起細菌死亡。作用機制：阻礙細菌蛋白質(zhì)合成抑制起始階段70S始動復(fù)合物的形成，使菌體蛋白質(zhì)的合成停滯于（二）體內(nèi)過程口服難吸收（不足給藥量1%）。肌注后30~90分鐘達峰值。除鏈霉素外，血漿蛋白結(jié)合少，主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障。可進入內(nèi)耳外淋巴液，濃度與用藥量成正比。在體內(nèi)不代謝，經(jīng)腎小球濾過排出，尿藥濃度約為血漿濃度的25~100倍。腎功能減退時排泄減慢，半衰期延長。（二）體內(nèi)過程口服難吸收（不足給藥量1%）。肌注后30~90（三）不良反應(yīng)1、耳毒性：表現(xiàn)為前庭及耳蝸功能障礙。前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。

（三）不良反應(yīng)1、耳毒性：表現(xiàn)為前庭及耳蝸功能障礙。耳蝸神經(jīng)損害：聽力減退、耳鳴、耳聾。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素。耳毒性的自覺癥狀并不明顯，但經(jīng)儀器如高頻音聽電圖、眼震顫電圖監(jiān)測顯示，有前庭功能或聽力損害的“亞臨床耳毒性”發(fā)生率可達10~20%。（三）不良反應(yīng)耳蝸神經(jīng)損害：聽力減退、耳鳴、耳聾。（三）不良反應(yīng)2、腎毒性主要經(jīng)腎排泄并在腎臟（尤其是皮質(zhì)部）蓄積，可使近端腎小管出現(xiàn)急性壞死，表現(xiàn)為尿液濃縮障礙，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，甚至引起腎功能減退。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞鏈霉素，奈替米星腎毒性很低。（三）不良反應(yīng)2、腎毒性（三）不良反應(yīng)3、過敏反應(yīng)可致嗜酸粒細胞增多、皮疹、藥熱、過敏性休克。4、神經(jīng)肌肉阻滯藥物與突觸前膜Ca2+結(jié)合部位結(jié)合，抑制突觸前ACh釋放并阻斷突觸后ACh受體所致。可靜注葡萄糖酸鈣和新斯的明治療。（三）不良反應(yīng)3、過敏反應(yīng)（三）不良反應(yīng)四環(huán)素類包括金霉素、土霉素、四環(huán)素和地美環(huán)素四種由發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素和半合成四環(huán)素類（多西環(huán)素、美他環(huán)素及米諾環(huán)素）?？咕V廣，對多種G+、G-菌和厭氧菌等均具有良好的抗菌作用?？捎糜谥委熞略w感染、立克次體病、回歸熱等的首選藥物。不良反應(yīng)：四環(huán)素牙、胃腸道反應(yīng)、皮疹等。四環(huán)素類包括金霉素、土霉素、四環(huán)素和地美環(huán)素四種由發(fā)酵產(chǎn)生的包括氯霉素和甲砜霉素。廣譜抑菌劑，對G-菌的作用較G+菌強，對流感嗜血桿菌及各種厭氧菌有效，對螺旋體、立克次體屬、衣原體屬均具有一定作用。主要適用于：細菌性腦膜炎和腦膿腫、傷寒、厭氧菌感染或需氧菌-厭氧菌混合感染、立克次體病及細菌性眼科感染等。不良反應(yīng)：骨髓抑制、灰嬰綜合癥、視神經(jīng)炎等。氯霉素類包括氯霉素和甲砜霉素。氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類常用藥物早期藥物紅霉素麥迪霉素螺旋霉素吉他霉素交沙霉素新型藥物羅紅霉素阿齊霉素克拉霉素大環(huán)內(nèi)酯類常用藥物新型藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜較廣，對G+球菌和桿菌、G-球菌和桿菌都具有較好的抗菌作用，對螺旋體、肺炎支原體、衣原體、立克次氏體也有抑制作用。與細菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成第二階段中mRNA的移位及轉(zhuǎn)肽作用，從而抑制菌體蛋白質(zhì)合成。主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和青霉素過敏患者的感染，亦是治療支原體肺炎、衣原體所致嬰兒肺炎或結(jié)腸炎、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、百日咳及軍團病的首選藥。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜較廣，對G+球菌和桿菌、G-球菌和桿菌都具有林可霉素和克林霉素體內(nèi)過程：分布廣，滲透性強，易滲入骨及關(guān)節(jié)組織中抗菌機制：作用部位同紅霉素（50S亞基），抑制轉(zhuǎn)肽酶臨床應(yīng)用：敏感菌引起的急、慢性骨髓炎的首選藥。對青霉素無效或青霉素過敏的G+球菌感染，呼吸道、軟組織感染，敗血癥等。對厭氧菌感染也有較好療效。林可霉素和克林霉素體內(nèi)過程：分布廣，滲透性強，易滲入骨及關(guān)節(jié)人工合成抗菌藥喹諾酮類磺胺類和甲氧芐啶呋喃類硝基咪唑類人工合成抗菌藥喹諾酮類喹諾酮類臨床常用藥物第一代喹諾酮類：萘啶酸第二代喹諾酮類：吡哌酸第三代喹諾酮類：氟喹諾酮類第四代喹諾酮類：格帕沙星、克林沙星等氟喹諾酮類特點：

抗菌譜廣；抗菌活性強；有良好的藥動學(xué)過程；不良反應(yīng)相對較少。喹諾酮類臨床常用藥物氟喹諾酮類特點：喹諾酮類選擇性抑制細菌DNA回旋酶，可阻礙DNA的復(fù)制，導(dǎo)致細菌死亡。

喹諾酮類抗菌機制喹諾酮類選擇性抑制細菌DNA回旋酶，可阻礙DNA的復(fù)制，導(dǎo)致敏感菌所致的各種感染：泌尿生殖系統(tǒng)感染：包括單純性和復(fù)雜性尿路感染、淋病、前列腺炎等。呼吸道感染：支氣管炎、肺炎、鼻竇炎等。腸道感染：腹瀉、胃腸炎、痢疾、傷寒和其他沙門菌屬感染。G-菌引起的骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染和眼、耳、鼻、喉及創(chuàng)面感染等。沙眼衣原體、支原體、結(jié)核桿菌所致的傳播性疾病治療。喹諾酮類臨床應(yīng)用敏感菌所致的各種感染：喹諾酮類臨床應(yīng)用磺胺類和甲氧芐啶

PABA+二氫喋啶二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶活化型四氫葉酸前體嘌呤嘧啶磺胺類甲氧芐啶××磺胺類和甲氧芐啶二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸活化型前體嘌磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶（TMP）聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)抗菌活性增加（十倍至數(shù)十倍）抗菌譜擴大SMZ（11h）和TMP（10h）半衰期相似，血藥濃度時程幾乎一致不良反應(yīng)減少磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶（TMP）聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)抗菌藥物的合理應(yīng)用抗菌藥物的合理應(yīng)用抗菌藥物的臨床藥代動力學(xué)抗菌藥物的臨床藥代動力學(xué)抗菌藥物的體內(nèi)過程任何抗菌藥物，除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，在體內(nèi)均有ADME過程，即抗菌藥物的體內(nèi)過程。A：absorptionD：distributionM：metabolismE：excretion抗菌藥物的體內(nèi)過程任何抗菌藥物，除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，治療感染時應(yīng)根據(jù)藥物吸收程度和速率的不同合理選用。（輕、中度感染和重度感染時宜采取不同的給藥途徑）藥物游離狀態(tài)（具抗菌活性）與血漿蛋白結(jié)合（無抗菌活性）體內(nèi)吸收：包括吸收程度和吸收速率治療感染時應(yīng)根據(jù)藥物吸收程度和速率的不同合理選一般血流豐富的組織（肝、腎、肺）中抗菌藥物濃度較高，在血供相對較差的部位（腦、骨、前列腺）濃度較低。生理屏障：血腦屏障、胎盤屏障。骨組織中以克林霉素、林可霉素、磷霉素和氟喹諾酮的濃度較高。前列腺中以堿性脂溶性藥物較易進入：大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類。漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：約為同期血藥濃度的50％-100％。分布一般血流豐富的組織（肝、腎、肺）中抗菌藥物濃度較高，在血供相原形代謝：氨基糖苷類頭孢菌素類（大部分）代謝：多經(jīng)肝臟代謝原形代謝：氨基糖苷類代謝：多經(jīng)肝臟代謝排泄：大部分經(jīng)腎排泄尿藥濃度高的抗菌藥物：青霉素、多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖苷類。膽汁中藥物濃度高的抗菌藥物：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素、利福平、四環(huán)素、氨芐西林等需進行肝腸循環(huán)；四環(huán)素、紅霉素、利福平經(jīng)糞便排泄較多。透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷類、大部分青霉素類和頭孢菌素類、磺胺藥。排泄：大部分經(jīng)腎排泄尿藥濃度高的抗菌藥物：青霉素、多數(shù)頭孢菌抗菌藥物體內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義

藥物選擇：需根據(jù)病原菌對抗菌藥物的敏感情況，選用在相應(yīng)組織或體液中分布良好的抗菌藥物（尤其是特殊部位感染，如腦組織、骨、前列腺等）用藥途徑：口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕、中度感染時，不必用注射劑；但處理嚴重感染時，靜脈給藥保證療效。盡量避免局部用藥?？咕幬矬w內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義藥物選擇：需根據(jù)病原菌特殊人群用藥：氨基糖苷類、四環(huán)素類和喹諾酮類等易透過胎盤屏障，并可能損害胎兒，妊娠期不宜使用。尿路感染的用藥：單純性尿路感染：選用毒性低、價廉且可口服藥物抗菌藥物體內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義抗菌藥物體內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義藥效學(xué)、藥動學(xué)與療效的關(guān)系根據(jù)藥敏試驗中抗菌藥對細菌的MIC值結(jié)合藥物在常用劑量時的血藥濃度判斷該菌對某抗菌藥敏感或耐藥，從而指導(dǎo)臨床選用合適抗生素?？咕幍捏w內(nèi)殺菌活性：抗菌藥物依照藥效學(xué)特征可分為濃度依賴型和時間依賴型兩大類。

藥效學(xué)、藥動學(xué)與療效的關(guān)系根據(jù)藥敏試驗中抗菌藥對細菌的MIC抗菌藥物的治療藥物監(jiān)測抗菌藥物的治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在藥代動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評價。對藥物治療的指導(dǎo)，主要是指設(shè)計或調(diào)整給藥方案。因此，又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。定義治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornit需要進行TDM的抗菌藥物藥物毒性大，其治療濃度與中毒濃度接近者（氨基糖苷類）新生兒期使用易發(fā)生嚴重毒性反應(yīng)者（氯霉素）腎功能減退時易發(fā)生毒性反應(yīng)者（氟胞嘧啶等）某些特殊部位的感染，確定感染部位是否達有效藥物濃度，或濃度過高有可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生（如青霉素在腦脊液中濃度）需要進行TDM的抗菌藥物藥物毒性大，其治療濃度與中毒濃度接近抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則基本原則細菌性感染者才可使用抗菌藥盡早查明病原體，根據(jù)病原種類和藥敏試驗結(jié)果選用抗菌藥根據(jù)藥物的抗菌作用、適應(yīng)證、體內(nèi)過程和不良反應(yīng)選擇抗菌藥結(jié)合患者生理、病理狀況制定給藥方案抗菌藥使用中應(yīng)嚴格控制或盡量避免的情況包括：①預(yù)防性用藥；②局部用藥；③聯(lián)合用藥基本原則細菌性感染者才可使用抗菌藥抗菌藥物的臨床應(yīng)用抗菌藥物的臨床應(yīng)用包括青霉素類、頭孢菌素類及其他β-內(nèi)酰胺類，均具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。母核中β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌作用所必需，側(cè)鏈則決定此類抗生素的抗菌及藥理作用特點。β-內(nèi)酰胺類包括青霉素類、頭孢菌素類及其他β-內(nèi)酰胺類，抗菌作用機制青霉素類和頭孢菌素類與細菌胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，進而抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，導(dǎo)致細菌細胞壁缺損。水分不斷向高滲的胞漿內(nèi)滲透，致使細菌膨脹、變形，在自溶酶影響下，細菌破裂溶解而死亡。抗菌作用機制青霉素類和頭孢菌素類與細菌胞漿膜上一、青霉素類（一）青霉素G

青霉素G的抗菌作用很強，在細菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。對下列細菌有高度抗菌活性：1、大多數(shù)G+球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不耐藥的金葡菌和表皮葡萄球菌等；2、G+桿菌

如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、乳酸桿菌等；3、G-球菌

如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌等；

4、少數(shù)G-桿菌

如流感桿菌、百日咳鮑特菌等；

5、螺旋體、放線桿菌

如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等。一、青霉素類（一）青霉素G青霉素G的抗菌作用很體內(nèi)過程

口服吸收少，遇胃酸易分解。肌注吸收迅速而完全，約30分鐘血藥濃度達峰值，t1/2約為0.5~1小時，有效血濃度維持4~6小時。主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障，大部分原形經(jīng)腎排泄。體內(nèi)過程口服吸收少，遇胃酸易分解。肌注吸收迅速臨床應(yīng)用主要用于治療以下感染性疾病：溶血性鏈球菌感染肺炎雙球菌感染化膿性鏈球菌感染腦膜炎雙球菌感染草綠色鏈球菌感染

G+桿菌感染淋球菌感染螺旋體感染臨床應(yīng)用主要用于治療以下感染性疾?。翰涣挤磻?yīng)。1、過敏反應(yīng)（發(fā)生率3～10％）皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)多見，過敏性休克：5-10/10萬，死亡率1/10萬。表現(xiàn)：循環(huán)衰竭，呼吸衰竭，中樞抑制（昏迷、驚厥、意識喪失）搶救：首選腎上腺素，皮下或肌注0.5-1mg；嚴重：稀釋后靜脈推注+氫化可的松對癥治療：人工呼吸、吸氧、抗休克等過敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物不良反應(yīng)。1、過敏反應(yīng)（發(fā)生率3～10％）皮膚過敏、血清病樣過敏性休克的預(yù)防（1）仔細詢問病史，對青霉素過敏者禁用；（2）避免濫用和局部用藥；（3）避免在饑餓時注射青霉素；（4）在有急救藥物（腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥）和搶救設(shè)備的條件下使用；（5）初次使用、間隔3天以上或更換批號者必須做皮膚過敏實驗，反應(yīng)陽性者禁用；（6）注射液需臨用現(xiàn)配；（7）病人每次用藥后需觀察30分鐘，無反應(yīng)者方可離去。過敏性休克的預(yù)防（1）仔細詢問病史，對青霉素過敏者禁用；（5

其他不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀凝血功能障礙注射局部疼痛，硬結(jié)，紅腫大劑量青霉素G鉀鹽靜注易致高血鉀癥其他不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（二）半合成青霉素

在青霉素G的主核6-APA上，用化學(xué)方法接上不同基團，可獲人工半合成青霉素。1、耐酸青霉素苯氧甲青霉素（PenicillinV)：耐酸、可口服、抗菌譜同青霉素G，但較弱，不宜用于嚴重感染。（二）半合成青霉素在青霉素G的主核6-A包括苯唑類青霉素，如苯唑西林（oxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin）和乙氧萘青霉素（nafcillin），通過其?；鵕1的空間位障作用，保護β-內(nèi)酰胺環(huán)，耐酶，耐酸，可口服。用于耐青霉素的金葡菌感染。2、耐酶青霉素包括苯唑類青霉素，如苯唑西林（oxacillin)、雙氯西林氨芐西林(ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)，青霉素G側(cè)鏈芐基上的氫被氨基取代，脂溶性增加，藥物易于透過Gˉ桿菌胞壁外膜的脂多糖和磷脂，發(fā)揮殺菌作用。對Gˉ桿菌的作用類似氯霉素及四環(huán)素，不如氨基糖苷類。對敏感菌的作用與青霉素G相似。不耐酶，耐酸，可口服。3、廣譜青霉素氨芐西林(ampicillin)、羥氨芐西林(amoxyci羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticacillin)和呋芐西林(furbenicillin)等?？咕V廣，對綠膿桿菌及大腸桿菌作用較強，主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌引起的感染。不耐酶，耐酸性差，口服不吸收或吸收差。4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticac5、主要作用于G-的青霉素類美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)等?？咕V較廣，對腸桿菌科有良好抗菌作用，對G+菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬多無抗菌活性。5、主要作用于G-的青霉素類美西林(mecillinam)、二、頭孢菌素類在頭孢菌素的母核7-ACA的3和7位上接上不同側(cè)鏈而制成的人工半合成抗生素。具有抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點。按合成先后及抗菌作用特點以代分類。二、頭孢菌素類在頭孢菌素的母核7-ACA的3（一）頭孢菌素類的分類及特點（一）頭孢菌素類的分類及特點（二）不良反應(yīng)副作用小，有一定的腎毒性（近曲小管細胞損害）、其中第一代較大，第二代次之，第三代基本無腎毒性。過敏反應(yīng)一般為藥熱、皮疹和血清病樣反應(yīng)，嚴重時可見過敏性休克。與青霉素之間可能有交叉過敏（5~10%）。（二）不良反應(yīng)副作用小，有一定的腎毒性（近曲小管細胞損害）、氨基糖苷類均為氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類。包括由鏈霉菌培養(yǎng)液中提得的鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素和由小單孢菌培養(yǎng)液中提得的慶大霉素、西索米星、小諾米星以及人工半合成的阿米卡星、奈替米星等。本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相似，呈堿性，常用其硫酸鹽，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定。氨基糖苷類均為氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類。包括由（一）抗菌作用及其機制廣譜，對需氧Gˉ菌有強大殺滅作用，對某些G+菌亦有殺菌作用，對厭氧菌幾無抗菌作用。對靜止期細菌的殺菌力較強。在堿性環(huán)境中，其抗菌作用顯著增強。與青霉素或頭孢菌素合用，有協(xié)同作用。對厭氧菌無效。有抗菌素的后續(xù)效應(yīng)(postantibioticeffect，PAE)（一）抗菌作用及其機制廣譜，對需氧Gˉ菌有強大殺滅作用，對某抑制起始階段70S始動復(fù)合物的形成，使菌體蛋白質(zhì)的合成停滯于早期階段。在肽鏈延伸階段，引起mRNA模板遺傳密碼錯譯，合成無用蛋白質(zhì)。在終止階段阻止終止因子與核蛋白體結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體解離。最終導(dǎo)致敏感細菌細胞膜蛋白質(zhì)的合成障礙，膜通透性增加，細胞內(nèi)K+、腺嘌呤、核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏，引起細菌死亡。作用機制：阻礙細菌蛋白質(zhì)合成抑制起始階段70S始動復(fù)合物的形成，使菌體蛋白質(zhì)的合成停滯于（二）體內(nèi)過程口服難吸收（不足給藥量1%）。肌注后30~90分鐘達峰值。除鏈霉素外，血漿蛋白結(jié)合少，主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障?？蛇M入內(nèi)耳外淋巴液，濃度與用藥量成正比。在體內(nèi)不代謝，經(jīng)腎小球濾過排出，尿藥濃度約為血漿濃度的25~100倍。腎功能減退時排泄減慢，半衰期延長。（二）體內(nèi)過程口服難吸收（不足給藥量1%）。肌注后30~90（三）不良反應(yīng)1、耳毒性：表現(xiàn)為前庭及耳蝸功能障礙。前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。

（三）不良反應(yīng)1、耳毒性：表現(xiàn)為前庭及耳蝸功能障礙。耳蝸神經(jīng)損害：聽力減退、耳鳴、耳聾。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素。耳毒性的自覺癥狀并不明顯，但經(jīng)儀器如高頻音聽電圖、眼震顫電圖監(jiān)測顯示，有前庭功能或聽力損害的“亞臨床耳毒性”發(fā)生率可達10~20%。（三）不良反應(yīng)耳蝸神經(jīng)損害：聽力減退、耳鳴、耳聾。（三）不良反應(yīng)2、腎毒性主要經(jīng)腎排泄并在腎臟（尤其是皮質(zhì)部）蓄積，可使近端腎小管出現(xiàn)急性壞死，表現(xiàn)為尿液濃縮障礙，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，甚至引起腎功能減退。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞鏈霉素，奈替米星腎毒性很低。（三）不良反應(yīng)2、腎毒性（三）不良反應(yīng)3、過敏反應(yīng)可致嗜酸粒細胞增多、皮疹、藥熱、過敏性休克。4、神經(jīng)肌肉阻滯藥物與突觸前膜Ca2+結(jié)合部位結(jié)合，抑制突觸前ACh釋放并阻斷突觸后ACh受體所致?？伸o注葡萄糖酸鈣和新斯的明治療。（三）不良反應(yīng)3、過敏反應(yīng)（三）不良反應(yīng)四環(huán)素類包括金霉素、土霉素、四環(huán)素和地美環(huán)素四種由發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素和半合成四環(huán)素類（多西環(huán)素、美他環(huán)素及米諾環(huán)素）?？咕V廣，對多種G+、G-菌和厭氧菌等均具