肺癌SBR與免疫相關進展課件

肺癌SBRT與免疫相關進展北京大學腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導師朱廣迎zgypu@肺癌SBRT與免疫相關進展Checkmate017/NCT01642004:

一線化療后進展的IV期肺鱗癌Nivo優(yōu)于多烯紫杉醇BrahmerJetal.,NEJM2015無論PD-L1表達水平高低均可觀察到OS和PFS獲益Checkmate017/NCT01642004:

一August2012RadiotherapyConcurrenttherapy6MV-X30Gy/5flivermetastasesIpilimumab3mg/kgivq3w3csGoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.August2012RadiotherapyConcurabscopaleffect

遠隔效應GoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.markedincreaseinCD8+andTIA-1+(細胞毒性顆粒的標志)abscopaleffect

遠隔效應GoldenEBSBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究

北腫初步研究結(jié)果123SBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究北腫初步研CancerImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系統(tǒng)識別“非己”，釋放細胞因子激活獲得性免疫應答：NK細胞釋放IFN-γ增強巨噬細胞毒性和促進樹突狀細胞成熟?？乖蔬f細胞通過釋放腫瘤抗原激活T細胞效應，產(chǎn)生獲得性免疫。未能清除的非己細胞存活。細胞低水平表達共刺激分子（如B7.1和B7.2），高水平表達協(xié)同抑制分子（如B7-H1，即PD-L1）。通過三種方式：（1）突變來減少刺激免疫反應的抗原表達；（2）喪失表達NHC-I類蛋白，使抗原無法呈遞給免疫系統(tǒng)；（3）有其他抗原處理途徑使抗原無法結(jié)合MHC-I類分子。JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.CancerImmunoeditingEliminatioTherapiesthatMightAffecttheCancer-ImmunityCycleChenDS,MellmanI.Oncologymeetsimmunology:thecancer-immunitycycle.[J].Immunity,2013,39(1):1-10.TherapiesthatMightAffectthT細胞免疫的雙信號平衡T細胞免疫的雙信號平衡放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞；通過上調(diào)腫瘤抗原表達增強腫瘤識別和殺傷誘導免疫調(diào)節(jié)途徑細胞因子發(fā)揮重要作用：TNF-α、IFN-β；CD8+T細胞和CD4+T細胞浸潤和NK1.1+NK細胞CTLA-4：一種細胞毒性CD8+T細胞的負性調(diào)節(jié)因子，刺激CTL抗腫瘤免疫作用放療聯(lián)合CTLA-4拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤淋巴細胞能動性，使其更強作用于腫瘤病灶。JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞；細胞因子發(fā)放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關抗原和抗原呈遞：CTL和樹突狀細胞（DCs）MHC-I類分子和II類分子免疫調(diào)節(jié)劑：HMGB-1和TLRs調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關抗原和抗原呈遞：JingZ放療+免疫治療=？放療/SBRT免疫刺激免疫治療更高療效？放療+免疫治療=？放療/SBRT免疫治療更高療效？MichaelB.Bernstein,etal.Perspectives.2016.MichaelB.Bernstein,etal.PSBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究

北腫初步研究結(jié)果123SBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究北腫初步研局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應RT:3.5Gy*10fGM-CSF皮下注射125μg/m2qdx14d

Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應RT:18例NSCLC，2例CR（非照射病灶完全消失），2例PR（非照射病灶最大徑縮小30%以上）。Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應18例NSCLC，2例CR（非照射病灶完全消失），2例PR（治療相關毒副反應Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應治療相關毒副反應Golden,etal.Lancet發(fā)生遠隔效應患者預后好（中位OS：20.98個月vs.8.33個月）Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應發(fā)生遠隔效應患者預后好（中位OS：20.98個月vs.SBRT聯(lián)合免疫相關研究MichaelB.Bernstein,etal.Perspectives.2016.SBRT聯(lián)合免疫相關研究MichaelB.BernsteOngoingtrialsofSBRTandimmunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyImmunotherapycompletedNetherlandsCancerInstituteNCT00879866IbMetastaticNSCLC;diseasecontrolwithfirst-linepalliativechemotherapy5Gyx4Dose-escalatedNHS-IL2on3consecutivedaysq3weekrecruitingThomasJeffersonUniversityIMetastaticorrecurrentsolidtumor(NSCLC,H&N,RCC,skin,melanoma)8Gyx1or4Gyx5MK-3475IVQ21duntilPDorunacceptabletoxicityUniversityofPennsylvaniaNCT02303990IMetastaticmelanomaorNSCLCthatfailedantiPD-1therapyNotstartedPembrolizumab(schedulenotstated)MDAndersonI/IIMetastaticsolidtumorwith≥1priortherapy;lung,liver,oradrenallesionamenabletoSBRT12.5Gyx4or6Gyx10Dose-escalatedIpilimumabx4cs(Q3w)startingdose3mg/kgIVNewYorkUniversityIIMetastatic

NSCLCwithd≥1priortherapy;≥2measurablediseasesites6Gyx5Ipilimumab3mg/kgIVx4cs(Q3w)OngoingtrialsofSBRTandimmSBRT聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(進行中)試驗名稱及開始時間研究階段招募人群放療方案PD-1/PD-L1藥物NCT02221739（2014.06）II期轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab3mg/kgivq3wNCT02239900（2014.09）I/II期轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/4fIpilimumab3mg/kgivq3w

NCT02303990（2014.11）I期轉(zhuǎn)移性癌SBRT，具體未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771（2014.12）I期進展或轉(zhuǎn)移性NSCLC20Gy/4f;8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171（2015.03）I/II期轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5f;30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814（2015.09）I期進展或轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT,2-3f/w,1.5-2wMPDL3280A1200mgivq3wNCT02463994（2015.10）0期轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT，具體未公布MPDL3280A1200mgivq3wNCT02587455（2015.10）I期胸部腫瘤PalliativeRadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595（2015.11）II期轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/5fGM-CSF100μg/m2i.h.qdx14dSBRT聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(進行中)試驗名稱及開始時1.MurineLewislungcarcinoma(LLC)

C57Bl/6mice(A)Mousemodel(LLCinC57/Bl6)studydesign(B)ObservedtumorgrowthinhibitionHeuvelMMVD,etal.JournalofTranslationalMedicine,2015,13(1):32-32.放療聯(lián)合NHS-IL2免疫治療對腫瘤生長抑制作用最明顯放療與免疫臨床前研究1.MurineLewislungcarcinoma

放療療效依賴于宿主對IFN-I的應答反應IFNAR1KO:IFN-αreceptor-1knockout基因敲除ByronC.Burnette,etal.CancerRes;2011,71(7);2488–96放療療效依賴于宿主對IFN-I的應答反應IFNAR1KO2.C57BL/6micemodel:

放療延遲LL/C腫瘤生長,消除CTL減慢TGDX-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌細胞CTL:cytotoxicTlymphocytes細胞毒性T淋巴細胞TGD:tumorgrowthdelay腫瘤生長延遲YuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572放療與免疫臨床前研究2.C57BL/6micemodel:

放療延遲LL2.C57BL/6micemodel:

RadiationdelaysLL/CtumorgrowthandCTLA-4antibody-mediatedimmunomodulationincreasesTGDYuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572X-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌細胞CTL:cytotoxicTlymphocytes細胞毒性T淋巴細胞TGD:tumorgrowthdelay腫瘤生長延遲放療與免疫臨床前研究2.C57BL/6micemodel:

Radiati3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠隔效應放療與免疫臨床前研究3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠隔效應放Optimal:8Gyx3f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠隔效應放療與免疫臨床前研究Optimal:8Gyx3f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合C4.mRNA-腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細胞生長，延長生存

LLCtumor(Lewislungcarcinoma)/Bl57/cmRNA-basedcancervaccinesRadiation:36Gy/3fMariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180LLC:lowimmunogenicandradioresistant4.mRNA-腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細胞生長，延長聯(lián)合治療后LLC腫瘤中浸潤性免疫細胞增加MariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180聯(lián)合治療后LLC腫瘤中浸潤性免疫細胞增加MariolaFoSBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究

北腫初步研究結(jié)果123SBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究北腫初步研第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血

淋巴細胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血背景①病理確診的NSCLC患者（包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等）；②ECOG評分為0-2分；③年齡≥18歲；④接受胸部單純放療，有可測量的病灶；⑤如既往接受過化療，要求度過骨髓抑制期且復查骨髓功能恢復；⑥肺功能良好；⑦排除免疫系統(tǒng)相關疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；⑧排除放療禁忌，無嚴重內(nèi)科合并癥、活動性感染或臟器功能不全等；⑨能夠理解并簽署知情同意書。研究對象（2012年6月至2015年12月，SBRT/CFRT）入組標準：33/54頁①病理確診的NSCLC患者（包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等）；研①合并免疫相關性疾病的患者需排除；②放療前7天至放療結(jié)束30天內(nèi)應用明確影響免疫功能藥物者需排除；③淋巴細胞亞群檢測不在規(guī)定時間范圍內(nèi)者需排除；④妊娠或哺乳期婦女需排除；⑤曾患惡性腫瘤者需排除；⑥曾接受過胸部放療者需排除。研究對象排除標準：34/54頁①合并免疫相關性疾病的患者需排除；研究對象排除標準：34/5方案具體步驟說明首次放療前0-7天留取外周血SBRT或者CFRT末次放療后0-30天留取外周血評效、隨訪和統(tǒng)計分析研究方法35/54頁流式細胞術淋巴細胞亞群方案具體步驟說明首次放療前0-7天留取外周血SBRT或者CF第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血

淋巴細胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血背景結(jié)果：患者特征（表1）項目SBRT組CFRT組例數(shù)1143年齡77.00±6.2161.88±10.06性別

男性

n(%)8（72.70%）34（79.10%）

女性

n(%)3（27.30%）9（20.90%）ECOG評分

(0:≥1)6:519:24病理類型

非小細胞癌1143

鱗癌530腺癌511其他12分期

I期10(T1-2aN0M0)3II期1(T2bN0M0)4III期021IV期015照射GTV體積

(cm3)27.59±24.53124.86±106.50劑量分割方式5-12.5Gy/f,48-60Gy/4-10f1.8-2.0Gy/f,50-70Gy/25-35f合用中成藥物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)結(jié)果：患者特征（表1）項目SBRT組CFRT組例數(shù)1143年結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化淋巴細胞總數(shù)變化38/54頁結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化淋結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD3+CD4+（T誘導/輔助）39/54頁結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化CCD4+CD45RA+幼稚T細胞主要存在于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等待被APC呈遞的抗原激活。照射范圍不同SBRT：原發(fā)病灶更多Neoantigen釋放，更多T細胞活化CFRT：原發(fā)病灶+

淋巴結(jié)引流區(qū)淋巴結(jié)及淋巴管內(nèi)的T細胞被殺死，血液循環(huán)中的T細胞進行補充淋巴細胞歸巢和再循環(huán)SBRT：外周血CD4+比例升高CFRT：外周血CD4+比例下降NakayamaY,etal.InternMed1995,34(10):959-965.BlomgrenH,etal.ClinOncol1984,9(4):289-298.CD4+CD45RA+幼稚T細胞主要存在于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD3+CD8+T抑制40/54頁結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化C結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD19+B細胞亞群比例變化43/54頁結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化C結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD8+CD28-Ts抑制性T細胞亞群比例變化46/54頁結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化C結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD8+CD28+Tc細胞毒性T細胞亞群比例變化47/54頁結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化C結(jié)果：放療后1月評效CFRT組1月評效：PR14例（32.60%），SD26例（60.50%），PD3例（7.00%）。SBRT組1月評效：PR6例（54.55%），SD5例（45.45%）,PD0例。SBRT組患者：病灶直徑縮小程度與與CD3+CD8+亞群比例升高程度呈正相關（pearson相關性0.614，p=0.044）。CFRT組患者：病灶直徑縮小程度與各項指標變化的相關性均無統(tǒng)計學意義。表1.放療后1月病灶直徑變化（p56）48/54頁分組放療前直徑(cm)放療后直徑(cm)直徑縮小(cm)p值SBRT3.536±1.4262.755±1.0220.782±0.508＜0.0001CFRT5.154±2.1284.493±2.3260.660±1.080＜0.0001結(jié)果：放療后1月評效CFRT組1月評效：PR14例（32.第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血

淋巴細胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血背景結(jié)論NSCLC患者SBRT治療前后Tc、Treg、Ts和B細胞比例無顯著差異。CFRT治療顯著降低Tc和B細胞比例，升高Ts比例。胸部骨骼照射范圍越大，放療后淋巴細胞總數(shù)、Tc和B細胞比例下降越明顯，Ts細胞比例升高越明顯。臨床設計放療計劃時要嚴格控制胸部骨骼的劑量，從而降低骨髓抑制和免疫抑制的發(fā)生率和程度。52/54頁結(jié)論NSCLC患者SBRT治療前后Tc、Treg、Ts和B總結(jié)總結(jié)SABR是腫瘤放療的未來SABR能提高肺癌患者免疫功能SABR聯(lián)合免疫治療是放療新機遇SABR是腫瘤放療的未來全球放療進展研討會2016.10.13-15

GASTRO(globaladvancesymposiumoftherapeuticradiologyandoncology)

地點：北京大學腫瘤醫(yī)院學術報告廳來一次北腫，曉全年進展ASTRO/ESTRO/ASCO/ESMO全球放療進展研討會2016.10.13-15

GASTRO肺癌SBR與免疫相關進展課件肺癌SBRT與免疫相關進展北京大學腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導師朱廣迎zgypu@肺癌SBRT與免疫相關進展Checkmate017/NCT01642004:

一線化療后進展的IV期肺鱗癌Nivo優(yōu)于多烯紫杉醇BrahmerJetal.,NEJM2015無論PD-L1表達水平高低均可觀察到OS和PFS獲益Checkmate017/NCT01642004:

一August2012RadiotherapyConcurrenttherapy6MV-X30Gy/5flivermetastasesIpilimumab3mg/kgivq3w3csGoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.August2012RadiotherapyConcurabscopaleffect

遠隔效應GoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.markedincreaseinCD8+andTIA-1+(細胞毒性顆粒的標志)abscopaleffect

遠隔效應GoldenEBSBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究

北腫初步研究結(jié)果123SBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究北腫初步研CancerImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系統(tǒng)識別“非己”，釋放細胞因子激活獲得性免疫應答：NK細胞釋放IFN-γ增強巨噬細胞毒性和促進樹突狀細胞成熟。抗原呈遞細胞通過釋放腫瘤抗原激活T細胞效應，產(chǎn)生獲得性免疫。未能清除的非己細胞存活。細胞低水平表達共刺激分子（如B7.1和B7.2），高水平表達協(xié)同抑制分子（如B7-H1，即PD-L1）。通過三種方式：（1）突變來減少刺激免疫反應的抗原表達；（2）喪失表達NHC-I類蛋白，使抗原無法呈遞給免疫系統(tǒng)；（3）有其他抗原處理途徑使抗原無法結(jié)合MHC-I類分子。JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.CancerImmunoeditingEliminatioTherapiesthatMightAffecttheCancer-ImmunityCycleChenDS,MellmanI.Oncologymeetsimmunology:thecancer-immunitycycle.[J].Immunity,2013,39(1):1-10.TherapiesthatMightAffectthT細胞免疫的雙信號平衡T細胞免疫的雙信號平衡放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞；通過上調(diào)腫瘤抗原表達增強腫瘤識別和殺傷誘導免疫調(diào)節(jié)途徑細胞因子發(fā)揮重要作用：TNF-α、IFN-β；CD8+T細胞和CD4+T細胞浸潤和NK1.1+NK細胞CTLA-4：一種細胞毒性CD8+T細胞的負性調(diào)節(jié)因子，刺激CTL抗腫瘤免疫作用放療聯(lián)合CTLA-4拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤淋巴細胞能動性，使其更強作用于腫瘤病灶。JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞；細胞因子發(fā)放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關抗原和抗原呈遞：CTL和樹突狀細胞（DCs）MHC-I類分子和II類分子免疫調(diào)節(jié)劑：HMGB-1和TLRs調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關抗原和抗原呈遞：JingZ放療+免疫治療=？放療/SBRT免疫刺激免疫治療更高療效？放療+免疫治療=？放療/SBRT免疫治療更高療效？MichaelB.Bernstein,etal.Perspectives.2016.MichaelB.Bernstein,etal.PSBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究

北腫初步研究結(jié)果123SBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究北腫初步研局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應RT:3.5Gy*10fGM-CSF皮下注射125μg/m2qdx14d

Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應RT:18例NSCLC，2例CR（非照射病灶完全消失），2例PR（非照射病灶最大徑縮小30%以上）。Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應18例NSCLC，2例CR（非照射病灶完全消失），2例PR（治療相關毒副反應Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應治療相關毒副反應Golden,etal.Lancet發(fā)生遠隔效應患者預后好（中位OS：20.98個月vs.8.33個月）Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實體瘤患者遠隔效應發(fā)生遠隔效應患者預后好（中位OS：20.98個月vs.SBRT聯(lián)合免疫相關研究MichaelB.Bernstein,etal.Perspectives.2016.SBRT聯(lián)合免疫相關研究MichaelB.BernsteOngoingtrialsofSBRTandimmunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyImmunotherapycompletedNetherlandsCancerInstituteNCT00879866IbMetastaticNSCLC;diseasecontrolwithfirst-linepalliativechemotherapy5Gyx4Dose-escalatedNHS-IL2on3consecutivedaysq3weekrecruitingThomasJeffersonUniversityIMetastaticorrecurrentsolidtumor(NSCLC,H&N,RCC,skin,melanoma)8Gyx1or4Gyx5MK-3475IVQ21duntilPDorunacceptabletoxicityUniversityofPennsylvaniaNCT02303990IMetastaticmelanomaorNSCLCthatfailedantiPD-1therapyNotstartedPembrolizumab(schedulenotstated)MDAndersonI/IIMetastaticsolidtumorwith≥1priortherapy;lung,liver,oradrenallesionamenabletoSBRT12.5Gyx4or6Gyx10Dose-escalatedIpilimumabx4cs(Q3w)startingdose3mg/kgIVNewYorkUniversityIIMetastatic

NSCLCwithd≥1priortherapy;≥2measurablediseasesites6Gyx5Ipilimumab3mg/kgIVx4cs(Q3w)OngoingtrialsofSBRTandimmSBRT聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(進行中)試驗名稱及開始時間研究階段招募人群放療方案PD-1/PD-L1藥物NCT02221739（2014.06）II期轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab3mg/kgivq3wNCT02239900（2014.09）I/II期轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/4fIpilimumab3mg/kgivq3w

NCT02303990（2014.11）I期轉(zhuǎn)移性癌SBRT，具體未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771（2014.12）I期進展或轉(zhuǎn)移性NSCLC20Gy/4f;8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171（2015.03）I/II期轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5f;30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814（2015.09）I期進展或轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT,2-3f/w,1.5-2wMPDL3280A1200mgivq3wNCT02463994（2015.10）0期轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT，具體未公布MPDL3280A1200mgivq3wNCT02587455（2015.10）I期胸部腫瘤PalliativeRadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595（2015.11）II期轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/5fGM-CSF100μg/m2i.h.qdx14dSBRT聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(進行中)試驗名稱及開始時1.MurineLewislungcarcinoma(LLC)

C57Bl/6mice(A)Mousemodel(LLCinC57/Bl6)studydesign(B)ObservedtumorgrowthinhibitionHeuvelMMVD,etal.JournalofTranslationalMedicine,2015,13(1):32-32.放療聯(lián)合NHS-IL2免疫治療對腫瘤生長抑制作用最明顯放療與免疫臨床前研究1.MurineLewislungcarcinoma

放療療效依賴于宿主對IFN-I的應答反應IFNAR1KO:IFN-αreceptor-1knockout基因敲除ByronC.Burnette,etal.CancerRes;2011,71(7);2488–96放療療效依賴于宿主對IFN-I的應答反應IFNAR1KO2.C57BL/6micemodel:

放療延遲LL/C腫瘤生長,消除CTL減慢TGDX-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌細胞CTL:cytotoxicTlymphocytes細胞毒性T淋巴細胞TGD:tumorgrowthdelay腫瘤生長延遲YuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572放療與免疫臨床前研究2.C57BL/6micemodel:

放療延遲LL2.C57BL/6micemodel:

RadiationdelaysLL/CtumorgrowthandCTLA-4antibody-mediatedimmunomodulationincreasesTGDYuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572X-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌細胞CTL:cytotoxicTlymphocytes細胞毒性T淋巴細胞TGD:tumorgrowthdelay腫瘤生長延遲放療與免疫臨床前研究2.C57BL/6micemodel:

Radiati3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠隔效應放療與免疫臨床前研究3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠隔效應放Optimal:8Gyx3f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠隔效應放療與免疫臨床前研究Optimal:8Gyx3f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合C4.mRNA-腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細胞生長，延長生存

LLCtumor(Lewislungcarcinoma)/Bl57/cmRNA-basedcancervaccinesRadiation:36Gy/3fMariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180LLC:lowimmunogenicandradioresistant4.mRNA-腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細胞生長，延長聯(lián)合治療后LLC腫瘤中浸潤性免疫細胞增加MariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180聯(lián)合治療后LLC腫瘤中浸潤性免疫細胞增加MariolaFoSBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究

北腫初步研究結(jié)果123SBRT與免疫相關理論基礎SBRT與免疫相關研究北腫初步研第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血

淋巴細胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血背景①病理確診的NSCLC患者（包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等）；②ECOG評分為0-2分；③年齡≥18歲；④接受胸部單純放療，有可測量的病灶；⑤如既往接受過化療，要求度過骨髓抑制期且復查骨髓功能恢復；⑥肺功能良好；⑦排除免疫系統(tǒng)相關疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；⑧排除放療禁忌，無嚴重內(nèi)科合并癥、活動性感染或臟器功能不全等；⑨能夠理解并簽署知情同意書。研究對象（2012年6月至2015年12月，SBRT/CFRT）入組標準：33/54頁①病理確診的NSCLC患者（包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等）；研①合并免疫相關性疾病的患者需排除；②放療前7天至放療結(jié)束30天內(nèi)應用明確影響免疫功能藥物者需排除；③淋巴細胞亞群檢測不在規(guī)定時間范圍內(nèi)者需排除；④妊娠或哺乳期婦女需排除；⑤曾患惡性腫瘤者需排除；⑥曾接受過胸部放療者需排除。研究對象排除標準：34/54頁①合并免疫相關性疾病的患者需排除；研究對象排除標準：34/5方案具體步驟說明首次放療前0-7天留取外周血SBRT或者CFRT末次放療后0-30天留取外周血評效、隨訪和統(tǒng)計分析研究方法35/54頁流式細胞術淋巴細胞亞群方案具體步驟說明首次放療前0-7天留取外周血SBRT或者CF第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血

淋巴細胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血背景結(jié)果：患者特征（表1）項目SBRT組CFRT組例數(shù)1143年齡77.00±6.2161.88±10.06性別

男性

n(%)8（72.70%）34（79.10%）

女性

n(%)3（27.30%）9（20.90%）ECOG評分

(0:≥1)6:519:24病理類型

非小細胞癌1143

鱗癌530腺癌511其他12分期

I期10(T1-2aN0M0)3II期1(T2bN0M0)4III期021IV期015照射GTV體積

(cm3)27.59±24.53124.86±106.50劑量分割方式5-12.5Gy/f,48-60Gy/4-10f1.8-2.0Gy/f,50-70Gy/25-35f合用中成藥物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)結(jié)果：患者特征（表1）項目SBRT組CFRT組例數(shù)1143年結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化淋巴細胞總數(shù)變化38/54頁結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細胞總數(shù)及各亞群比例的變化淋結(jié)果：SB