醫(yī)藥mRNA產(chǎn)業(yè)鏈深度報告：mRNA迎來歷史機(jī)遇國產(chǎn)力量加速崛起

醫(yī)藥mRNA產(chǎn)業(yè)鏈深度報告：mRNA迎來歷史機(jī)遇，國產(chǎn)力量加速崛起1前沿技術(shù)平臺快速發(fā)展，孕育廣闊成長空間mRNA技術(shù)發(fā)展歷史悠久，遞交和修飾技術(shù)的成熟促使其進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用階段。mRNA是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來、攜帶遺傳信息指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核糖核酸。1961年mRNA這類生物大分子首次被發(fā)現(xiàn)，之后臨床應(yīng)用不斷得以拓展，期間以mRNA技術(shù)為核心的相關(guān)研發(fā)企業(yè)也初見端倪，如CureVac、BioNTech和Moderna等。2015年后，遞送技術(shù)與修飾技術(shù)的成熟推動其加速發(fā)展，而2020年的新冠疫情使得mRNA疫苗和藥物受到全球廣泛的關(guān)注，從而帶動mRNA領(lǐng)域的研究快速發(fā)展。1.1

“萬能鑰匙”mRNA，解碼各類復(fù)雜疾病mRNA藥物可以激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)，治療效果顯著。mRNA藥物基本原理是將已修飾的mRNA模板注射到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在胞內(nèi)產(chǎn)生對應(yīng)蛋白產(chǎn)物，分泌至胞外后可以刺激人體的免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。該免疫反應(yīng)主要是通過在mRNA的編碼序列中引入分泌信號實(shí)現(xiàn)，常規(guī)的蛋白無法引起類似反應(yīng)。mRNA可用于表達(dá)各類蛋白，引領(lǐng)現(xiàn)代制藥的第三次浪潮，靶點(diǎn)豐富安全性高。mRNA在理論上能夠表達(dá)任何蛋白質(zhì)，因此可以探索治療幾乎所有基于蛋白質(zhì)的疾病，用于精準(zhǔn)的個體化治療。與目前的療法相比，mRNA優(yōu)勢主要體現(xiàn)在兩方面：1）安全性高：僅在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)，無需進(jìn)入細(xì)胞核，效率高，且沒有整合進(jìn)基因組的風(fēng)險，免疫源性低，代謝產(chǎn)物純天然，沒有持續(xù)累積毒性的風(fēng)險；2）靶點(diǎn)豐富：很多難成藥的蛋白或胞內(nèi)蛋白均可由mRNA編碼表達(dá)，且可分泌至胞外、靶向受體或循環(huán)系統(tǒng)，靶向性選擇更加豐富。1.2前瞻性研究迅速崛起，mRNA有望成為下一個萬億市場奠基技術(shù)下游應(yīng)用場景豐富，全球mRNA研究如火如荼。根據(jù)Nature相關(guān)統(tǒng)計，截至2021年7月底，全球mRNA疫苗和藥物在研管線共180條，雖大多數(shù)處于早期階段，但其中新冠相關(guān)應(yīng)用僅有22條，其余傳染病、罕見病和腫瘤相關(guān)則多達(dá)158條，充分說明雖然新冠疫情推動了mRNA技術(shù)的研發(fā)，但其應(yīng)用場景在持續(xù)拓寬，并不局限于新冠領(lǐng)域。綜合考慮臨床管線成功概率、推出時間及潛在市場需求等因素，預(yù)計2035年全球mRNA醫(yī)藥市場規(guī)模約230億美元。mRNA全球三大巨頭充分布局各類應(yīng)用場景，其中免疫領(lǐng)域進(jìn)展最快。根據(jù)技術(shù)手段的不同，mRNA技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域主要分為：免疫療法、蛋白質(zhì)替代療法和再生醫(yī)學(xué)療法，其中免疫療法中的預(yù)防性疫苗和腫瘤免疫是目前的研究熱點(diǎn)。截至2022年4月，按適應(yīng)癥來區(qū)分，Moderna、BioNTech和CureVac的已上市和在研管線共計43條，其中免疫療法中的預(yù)防性疫苗和腫瘤免疫治療分別為19條和14條，蛋白替代療法8條以及再生細(xì)胞療法3條。從臨床進(jìn)展來看，進(jìn)入II期及以上臨床階段的有11條，且集中于免疫治療領(lǐng)域，相對來說成熟的品種仍然較少，行業(yè)處于快速發(fā)展的初期階段。從三大巨頭的在研管線可以看到，目前僅免疫療法和蛋白替代療法有項(xiàng)目進(jìn)入臨床II期，再生細(xì)胞療法在研管線少且均處于早期階段，因此我們重點(diǎn)討論前兩種mRNA療法的適應(yīng)癥、與常規(guī)技術(shù)比較等。疫苗初露鋒芒，mRNA前沿技術(shù)首次得到產(chǎn)業(yè)化驗(yàn)證。mRNA疫苗具備安全性高、批次間差異小，具有響應(yīng)快速、廉價量產(chǎn)的優(yōu)勢，因此能大幅節(jié)省時間成本及研發(fā)、生產(chǎn)費(fèi)用，但mRNA疫苗對于存儲條件要求高，需保存在超低溫環(huán)境。在所有mRNA技術(shù)應(yīng)用場景中，疫苗技術(shù)研發(fā)進(jìn)展最快，目前全球范圍內(nèi)有輝瑞/BioNtech和Moderna的2款mRNA預(yù)防性疫苗獲批或獲得EUA批件。國內(nèi)mRNA疫苗研發(fā)熱情不減，臨床持續(xù)推進(jìn)。截至2022年4月，國內(nèi)mRNA疫苗在研管線有23條，10條為非新冠疫苗相關(guān)，顯示mRNA的疫苗應(yīng)用場景也在不斷拓寬。目前國內(nèi)雖未有產(chǎn)品獲得正式上市批準(zhǔn)，但已經(jīng)有多個mRNA疫苗候選藥物進(jìn)入到臨床階段，進(jìn)展最快的屬艾博生物、軍科院和沃森生物共同研制的ARCoVaX，全球和國內(nèi)均已進(jìn)入III期臨床。蛋白替代療法尚在探索中，部分臨床結(jié)果顯示應(yīng)用潛力較大。蛋白替代療法是指利用mRNA表達(dá)因?yàn)榛蛲蛔兌笔У牡鞍讈砘謴?fù)患者體內(nèi)的蛋白水平，目前主要聚焦于遺傳性代謝疾病，大多數(shù)基于mRNA的蛋白治療均在早期（臨床I期及之前）研究，進(jìn)度最快的是阿斯利康和Moderna共同啟動的AZD8601，其治療策略是通過在局部誘導(dǎo)VEGF-A蛋白的表達(dá)，促進(jìn)支配供血不足的心肌區(qū)域的新血管再生。該療法主要針對II型糖尿病、心臟衰竭和心絞痛三類患者，其中針對II型糖尿病患者的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在給藥后約4-24小時，mRNA治療部位的VEGF-A蛋白水平高于安慰劑治療部位，且瞬時皮膚血流增強(qiáng)，顯示其可能具備促進(jìn)血管再生的能力。鑒于蛋白替代療法的前瞻性，國內(nèi)尚無mRNA蛋白替代療法的在研管線公布。復(fù)盤抗體藥物的崛起之路，mRNA作為顛覆性技術(shù)有望成就下一個萬億市場。RNA是一項(xiàng)跨時代的生物技術(shù)，給很多領(lǐng)域帶來了新的革命性的治療方法，我們類比同樣給醫(yī)藥領(lǐng)域帶來重大改革的抗體技術(shù)，從抗體藥物的獲批情況來看，大體分為三個階段1）1986-1996年蟄伏期，1986年出現(xiàn)了第一個獲FDA批準(zhǔn)的單抗藥物，之后鮮有相關(guān)藥物獲批，行業(yè)技術(shù)處于儲備階段；

2）1997-2013年爬坡期，期間平均每年有1.65款抗體藥物獲批，趨勢較為平穩(wěn)；

3）2014年至今快速發(fā)展期，截至2021年4月，有65款藥物在此期間獲批，且每年獲批數(shù)量仍呈現(xiàn)上升趨勢，目前總計獲批的抗體藥物數(shù)量超過100款，而且這一數(shù)字還在不斷增加，現(xiàn)在每年獲批的抗體類藥物已經(jīng)占FDA新藥的近五分之一。類比抗體市場，mRNA市場未來或在萬億以上。根據(jù)BMC相關(guān)統(tǒng)計，預(yù)計2025年全球抗體藥物市場規(guī)?？蛇_(dá)3000億美金，類比至mRNA技術(shù)，考慮到治療手段的突破性、新冠疫情的強(qiáng)大助力以及技術(shù)更迭加速等情況，我們預(yù)計未來mRNA技術(shù)支撐的醫(yī)療市場規(guī)?；?qū)⑦_(dá)到萬億以上。2mRNA專利壁壘高，國內(nèi)專利申請加速突破海外限制2.1國際龍頭搶占核心專利，打造行業(yè)競爭壁壘mRNA技術(shù)起始于1987年，但由于其結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)易被降解，成藥性一直難以滿足要求，直到假尿苷替換技術(shù)及LNP技術(shù)逐步開發(fā)成熟后，工業(yè)化才開始逐步落地。正是由于mRNA結(jié)構(gòu)中的假尿苷替換以及LNP結(jié)構(gòu)對于其整體穩(wěn)定性，安全性以及最終藥效具有顯著的影響，也成為國際龍頭公司專利布局的重中之重。2.1.1mRNA序列專利重點(diǎn)在于尿苷結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)會將未修飾的單鏈mRNA識別為病毒感染的標(biāo)志，激活下游通路從而阻斷mRNA翻譯。賓夕法尼亞大學(xué)的KatalinKariko和DrewWeissman團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，人體免疫系統(tǒng)對于mRNA的識別主要在于識別mRNA序列中的尿苷結(jié)構(gòu)，從而開發(fā)了利用假尿苷替換尿苷技術(shù)，不僅能極大地降低mRNA的免疫原性，還能提高mRNA的穩(wěn)定性并增強(qiáng)其翻譯能力，并申請了美國專利授權(quán)US8278036B2，該專利目前已被235篇后續(xù)專利引證，體現(xiàn)其在該領(lǐng)域的核心地位。賓夕法尼亞大學(xué)隨后將該專利獨(dú)家授權(quán)給Cellscript公司，Cellscript又將該專利二次授權(quán)給Moderna和BioNTech。Moderna為了避免未來的專利糾紛，開發(fā)了利用1-甲基假尿苷替換尿苷的技術(shù)，在2014年拿到了使用包括1-甲基假尿苷在內(nèi)的多種核苷的專利授權(quán)，解決了專利部分的隱憂。BioNTech公司則采用降低mRNA分子中尿嘧啶含量實(shí)現(xiàn)降低mRNA免疫原性的方式，并布局了一系列代表性專利。2.1.2藥物遞送LNP專利主要涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)、成分占比和用途LNP作為核酸藥物領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛的藥物遞送技術(shù)，以其優(yōu)良的體內(nèi)穩(wěn)定性和成藥性被國外的mRNA疫苗研發(fā)三巨頭（Moderna、CureVac、BioNTech）選為mRNA疫苗的遞送載體。目前針對LNP的專利保護(hù)主要有3個部分，首先是保護(hù)LNP中陽離子脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，也是LNP專利的核心；其次是陽離子脂質(zhì)與其他成分之間的構(gòu)成比例，包括不同脂質(zhì)的比例以及陽離子脂質(zhì)與mRNA的配比；最后是針對LNP的用途專利。Arbutus公司是國際LNP領(lǐng)域的龍頭公司，其在陽離子脂質(zhì)及PEG脂質(zhì)方面的專利覆蓋廣泛且深入，除了覆蓋眾多分子專利外，還包括多種配比專利及應(yīng)用專利。全球幾大mRNA疫苗研發(fā)公司Moderna、BioNTech及CureVac都曾向Arbutus尋求LNP的專利授權(quán)，同時由于Arbutus專利覆蓋的完整性，Moderna此前曾向美國專利商標(biāo)局申請對于Arbutus部分專利無效化但最終敗訴，由此可以看出LNP專利在mRNA藥物開發(fā)過程中的關(guān)鍵作用。目前Arbutus在中國主要申請了7項(xiàng)專利，整體專利覆蓋領(lǐng)域也較為完善，國產(chǎn)廠商如想使用商業(yè)化LNP，一方面可以嘗試獲得Arbutus的授權(quán)，另一方面可以從LNP結(jié)構(gòu)研發(fā)入手，打造自主專利壁壘。2.2國產(chǎn)專利申請?jiān)鏊亠@著，多點(diǎn)突破海外技術(shù)壁壘我國mRNA領(lǐng)域整體發(fā)展時間較美國稍晚，但發(fā)展速度較快，大部分院校及公司基本于2010年以后開始涉足mRNA產(chǎn)業(yè)鏈專利布局。截至2021年，在mRNA相關(guān)領(lǐng)域?qū)＠?，中國已排在全球第三位，共申請?58項(xiàng)專利（同期全球?qū)＠?0864項(xiàng)）。3mRNA生產(chǎn)工藝復(fù)雜，新興技術(shù)有望加速應(yīng)用mRNA整體生產(chǎn)工藝主要包括質(zhì)粒原液生產(chǎn)、mRNA原液生產(chǎn)、mRNA制劑制備、mRNA制劑純化、質(zhì)檢及儲存運(yùn)輸，mRNA自身存在精準(zhǔn)合成難度高、易降解、難保存等特殊性，使得mRNA藥物在過程控制、工程保證、大規(guī)模制備工藝、質(zhì)量控制與質(zhì)量體系等多方面存在復(fù)雜挑戰(zhàn)。3.1質(zhì)粒原液生產(chǎn)工藝相對成熟，純度為關(guān)鍵指標(biāo)mRNA藥物生產(chǎn)的第一步為質(zhì)粒原液的生產(chǎn)，具體生產(chǎn)過程如下：（1）導(dǎo)入質(zhì)粒的基因片段經(jīng)過序列修飾后轉(zhuǎn)染入大腸桿菌并建庫；（2）培養(yǎng)發(fā)酵并通過離心及過濾收集大腸桿菌，利用堿裂等措施破壞大腸桿菌結(jié)構(gòu)將質(zhì)粒釋放至培養(yǎng)基中；（3）通過離心或過濾進(jìn)行初步純化，利用超濾切向流過濾進(jìn)行濃縮；（4）利用膜過濾進(jìn)行二次純化并利用色譜進(jìn)行精純；（5）收集后的質(zhì)粒需要添加限制性內(nèi)切酶，將模板質(zhì)粒處理成線性化雙鏈DNA模板，用于下一步mRNA合成。獲得高純度超螺旋質(zhì)粒為生產(chǎn)關(guān)鍵指標(biāo)。從大腸桿菌中提取的質(zhì)粒中，DNA會以多種形式存在：超螺旋質(zhì)粒DNA、開環(huán)DNA、線性DNA和質(zhì)粒DNA聚集體等，需要的目標(biāo)產(chǎn)物為超螺旋質(zhì)粒DNA，用于后續(xù)線性化的質(zhì)粒超螺旋結(jié)構(gòu)占比需要達(dá)到90%以上，然而由于其他DNA雜質(zhì)也有非常相似的純化特點(diǎn)，因此獲得高純度的超螺旋質(zhì)粒產(chǎn)物非常有挑戰(zhàn)。3.2加帽加尾為mRNA原液大規(guī)模生產(chǎn)關(guān)鍵步驟線性化后的質(zhì)粒片段利用RNA聚合酶可以通過體外轉(zhuǎn)錄（IVT）合成mRNA，其主要利用含有T7啟動子或SP6啟動子序列的DNA為模板，在含有T7或SP6RNA聚合酶的條件下，以dNTP為底物合成簡單快速獲得大量的mRNA分子，隨后在DNaseI酶降解DNA模板及純化后，通過在5’端加上帽子結(jié)構(gòu)和3’端加ployA尾加強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性。3.2.1加帽結(jié)構(gòu)有效提高mRNA翻譯效率及穩(wěn)定性真核生物mRNA的5’端通常具有橋接的7-甲基鳥苷(m7G)帽子結(jié)構(gòu)

（

Cap0

），Cap0結(jié)構(gòu)中的第一個碳羥基甲基化后形成Cap1結(jié)構(gòu)(m7GpppmN)。通常情況下，Cap結(jié)構(gòu)可以與真核起始因子4E(eIF4E)在翻譯起始階段相互識別，開啟后續(xù)翻譯過程，同時Cap1結(jié)構(gòu)能夠極大降低mRNA在體內(nèi)的免疫原性。3.2.2工業(yè)化大規(guī)模加帽技術(shù)不斷迭代發(fā)展目前大規(guī)模加帽方法主要有兩種，（1）一步法共轉(zhuǎn)錄加帽（2）兩步法酶法加帽。一步法共轉(zhuǎn)錄加帽方法是通過在轉(zhuǎn)錄過程中添加已加帽的抗逆轉(zhuǎn)帽類似物在共轉(zhuǎn)錄過程中實(shí)現(xiàn)加帽操作。兩步法酶法加帽通常采用牛痘病毒加帽體系。目前共轉(zhuǎn)錄加帽主流方法共有三代，第一代是mCap方法，第二代是ARCA方法，第三代是CleanCap技術(shù)。其中mCap方法加帽效率在25-40%，產(chǎn)物為Cap0結(jié)構(gòu)

；

ARCA方法加帽效率在50-80%，產(chǎn)物為Cap0結(jié)構(gòu)

；

而CleanCap整體加帽效率相比ARCA更高，為95%，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為Cap1。在兩步法酶法加帽中，利用牛痘病毒加帽酶將7-甲基鳥苷帽結(jié)構(gòu)(m7Gppp,Cap0)加到RNA的5'末端，其結(jié)構(gòu)中包含兩個亞基(D1和D12)，具有三種酶活性(D1亞基具有RNA三磷酸酶和尿苷轉(zhuǎn)移酶活性；D12亞基具有鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性)。首先RNA-三磷酸酶將pre-RNA的γ-磷酸水解，隨后尿苷轉(zhuǎn)移酶以GTP為底物形成共價酶-（賴氨酰-N）-GMP中間體，最后RNA（鳥嘌呤-N7）甲基轉(zhuǎn)移酶以AdoMet為底物將N7位甲基化。3.2.3PolyA加尾修飾調(diào)控基因表達(dá)PolyA結(jié)構(gòu)可以讓mRNA在細(xì)胞中免受核酶的降解，增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性，同時polyA結(jié)構(gòu)長度可以控制轉(zhuǎn)錄效率。目前行業(yè)通用PolyA加尾方法主要采用兩種模式：第一種是在質(zhì)粒DNA模板中添加PolyA結(jié)構(gòu)模板，在mRNA生成過程中直接添加PolyA結(jié)構(gòu)；另一種是使用PolyA加尾酶，其以ATP作為底物，通過模板將腺苷一磷酸加成到RNA分子的3-OH末端。在加尾修飾結(jié)束后要進(jìn)行純化，可以根據(jù)分子特性的不同選擇相應(yīng)的純化方法，主要通過層析色譜柱工藝對mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物純化去除污染物和反應(yīng)物，還可以使用超濾/過濾技術(shù)來去除或置換不需要的分子和緩沖成分。3.3微流控技術(shù)提升制劑均一性，提高放大生產(chǎn)效率由于mRNA在體內(nèi)穩(wěn)定性較差，易被體內(nèi)酶降解，需要采用保護(hù)性的遞送材料幫助mRNA實(shí)現(xiàn)體內(nèi)循環(huán)。目前業(yè)界用于mRNA遞送主要采用脂質(zhì)納米粒

（LipidNanoparticles），陽離子聚合物遞送（Cationicpolymers），多肽納米復(fù)合物遞送以及病毒顆粒遞送等。由于LNP具備較為穩(wěn)定的理化性質(zhì)及生物安全性，目前工業(yè)界較多采用LNP作為mRNA商業(yè)化的首選遞送載體。LNP遞送系統(tǒng)具有兩方面優(yōu)勢，首先可以保護(hù)mRNA免受酶降解，其次可以通過一系列細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制將mRNA遞送入細(xì)胞胞液中，部分LNP表面的載脂蛋白E可以借助細(xì)胞表面低密度脂蛋白介導(dǎo)的網(wǎng)格蛋白依賴途徑被細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。早期LNP的制作方法主要為較為簡單的薄膜水化，乙醇自組裝方法，隨著生物材料工藝及芯片算法的不斷發(fā)展，微流控技術(shù)開始占據(jù)主導(dǎo)地位。微流控技術(shù)是指在微米尺度的管道中操控流體的技術(shù)，通過對管路和流體的流速進(jìn)行控制，對溶劑實(shí)現(xiàn)快速混合且其可控性高，從而可以連續(xù)快速地生產(chǎn)納米顆粒，避免批次間的質(zhì)量差異。以目前行業(yè)龍頭PrecisionNanoSystems的微流控方案為例，其利用芯片控制的微流控裝置，將包好RNA的液相層與載體的溶劑層混合兩股層流混合，利用可控制速度裝有混合器的微通道實(shí)現(xiàn)快速擴(kuò)散，極性變化，并且在界面層表面實(shí)現(xiàn)mRNA-LNP的自組裝。該方法通常能夠?qū)崿F(xiàn)均一化的制劑構(gòu)成，是一種球形和多層脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)。相比較其他方法，微流控方法整體重現(xiàn)性較強(qiáng)，能夠有效加強(qiáng)分子穩(wěn)定性，降低了污染的可能性，有助于臨床前和臨床階段研究的放大生產(chǎn)。3.4質(zhì)量控制環(huán)節(jié)檢測流程復(fù)雜根據(jù)藥典要求，mRNA原液檢測要點(diǎn)超18項(xiàng)，mRNA制劑檢測要點(diǎn)超22項(xiàng)，整體檢測流程較為復(fù)雜且成本較高。目前mRNA的檢測項(xiàng)目中技術(shù)門檻最高的當(dāng)屬加帽率的檢測部分，加帽率目前通用的檢測方法為LC-MS，整體檢測流程較為復(fù)雜。由于完整的mRNA鏈分子量較高，利用LC-MS難以進(jìn)行精準(zhǔn)定量，故一般采用生物素標(biāo)記探針利用磁珠吸附mRNA鏈后，實(shí)現(xiàn)與雜質(zhì)的分離，隨后加入剪切酶將mRNA鏈切斷，進(jìn)而對5’端帽子結(jié)構(gòu)在LC-MS儀器中進(jìn)行精確定量研究測定。由于不同mRNA藥物都具有特殊的分子序列，故探針需要定制化生產(chǎn)，檢測方法也需要針對不同的mRNA分子專項(xiàng)開發(fā)，整體檢測難度較高。4產(chǎn)業(yè)鏈迎來歷史性發(fā)展機(jī)遇，國產(chǎn)力量加速崛起新冠mRNA疫苗是人類首次在體外進(jìn)行超大規(guī)模mRNA合成與制備并應(yīng)用于臨床的疫苗，其過程涉及生物、化學(xué)、工程等多學(xué)科交叉，同時mRNA藥物在過程控制、工程保證、大規(guī)模制備工藝、質(zhì)量控制與質(zhì)量體系等多維度具備復(fù)雜挑戰(zhàn)。在面對多方位挑戰(zhàn)的同時，對mRNA藥物進(jìn)行生產(chǎn)成本控制并構(gòu)建穩(wěn)定的供應(yīng)鏈成為其是否能夠成功商業(yè)化的關(guān)鍵。mRNA新冠疫苗的廣泛關(guān)注給mRNA研發(fā)領(lǐng)域帶來的巨大資本投入和時代紅利，產(chǎn)業(yè)鏈有望迎來歷史性機(jī)遇，國產(chǎn)產(chǎn)業(yè)鏈力量迅速崛起。4.1關(guān)鍵原材料及耗材的國產(chǎn)供應(yīng)鏈完善，技術(shù)水平持續(xù)提升mRNA上游原材料主要包括DNA設(shè)計、酶、脂質(zhì)以及分離純化材料等，隨著國內(nèi)mRNA應(yīng)用端逐步由疫苗向其他類型拓展，以及國內(nèi)mRNA產(chǎn)品臨床研究進(jìn)展的不斷推進(jìn)，上游原料有望加速放量，后續(xù)有mRNA產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化生產(chǎn)階段后，對上游供應(yīng)鏈的需求將大幅增加。以輝瑞疫苗BNT162b2在IVT端的原材料成本結(jié)構(gòu)為例，RNA帽類似物，酶，尿苷原料，PEG-脂質(zhì)及陽離子脂質(zhì)在該類成本中占比較高。此外，在純化階段使用的切向流過濾膜包等也具有較高的技術(shù)壁壘和成本占比。（1）國內(nèi)在酶，尿苷原料，RNA帽類似物等原料方面均具有較為完善的產(chǎn)業(yè)鏈，目前包括兆維科技，瀚海新酶，諾唯贊等國內(nèi)mRNA上游公司均能夠提供mRNA合成所需的完整試劑。兆維科技致力于生產(chǎn)和銷售核糖核苷、核糖核苷酸、修飾性核苷（酸）和亞磷酰胺等各個系列產(chǎn)品。公司擁有亞洲最大的亞磷酰胺單體的生產(chǎn)線，進(jìn)入諸多國際知名生物醫(yī)藥企業(yè)的供應(yīng)商名錄。同時國內(nèi)上游公司不斷進(jìn)行新技術(shù)探索及專利布局。瀚海新酶近日公布了CN114250208A專利，一種耐高鹽高活性DNaseI突變體的制備及應(yīng)用，相比較與野生型DNaseI相比，比酶活均大于20000U/mg，在200mMNaCl條件下基本都仍能保持40％以上的活力，且在50mMNaCl的低鹽濃度下活性不受明顯的影響，具備較好的穩(wěn)定性。翌圣生物目前同樣獲得CN11377（2）國產(chǎn)LNP生產(chǎn)廠商逐步掌握產(chǎn)業(yè)先進(jìn)技術(shù)目前LNP中含有可電離的陽離子脂質(zhì)（ionizablelipids），膽固醇（Cholesterol）、輔助磷脂(Helperlipid)，聚乙二醇修飾的磷脂（PEG-lipid）、帶負(fù)電的mRNA。陽離子脂質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)類似于天然脂質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，不同之處在于前者包含可離子化（陽離子）頭部基團(tuán)，通常為一個或多個叔胺，季胺基結(jié)構(gòu)，可以通過質(zhì)子化實(shí)現(xiàn)在生理pH條件下帶正電。利用mRNA本身的負(fù)電性，通過正負(fù)電性吸引將mRNA結(jié)合在LNP內(nèi)部親水結(jié)構(gòu)中。聚乙二醇（PEG）-脂質(zhì)：主要起到在納米粒合成過程中控制納米粒大小，由于所有級別的聚乙二醇均溶于水，聚乙二醇相互間以及與水可以任意比例混合，故聚乙二醇結(jié)構(gòu)在水相中可形成水花層，能夠有效防止納米顆粒在儲存中聚集，同時保護(hù)顆粒不被體內(nèi)的免疫蛋白檢測。輔助脂質(zhì)（Helperlipid）：以DOPE，DSPC及DOPC脂質(zhì)為代表，該類通常為磷脂類結(jié)構(gòu)，在制備陽離子脂質(zhì)體過程中具有非常強(qiáng)的協(xié)同作用，主要包括

（1）中性不穩(wěn)定助類脂：起穩(wěn)定雙層膜和降低陽性成分毒性的作用。（2）干擾類脂膜，使內(nèi)涵體膜不穩(wěn)定：在細(xì)胞內(nèi)能促進(jìn)DNA、RNA的釋放，同時輔助陽離子脂質(zhì)體的細(xì)胞滲透。（3）能夠確定核酸+脂質(zhì)體復(fù)合物的形態(tài)，可是脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)從多相Lα相躍遷到六角HII相，使復(fù)合物具有良好的可融性，能提高跨膜效率。國內(nèi)目前以鍵凱科技為代表，目前已經(jīng)具備提供工業(yè)化生產(chǎn)用的LNPs遞送系統(tǒng)輔料，包括SM-102，M-DTDA-2000在內(nèi)多種陽離子脂質(zhì)及PEG化的陽離子脂質(zhì)。