抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥課件

抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程19世紀(jì)20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一個(gè)鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛〔chloralhydrate〕被用于臨床。20世紀(jì)初，拜耳公司上市了第一個(gè)巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，諾華公司上市了第一個(gè)雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特〔glutethimide〕。2021/1/122上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院第一頁(yè)，共65頁(yè)?？菇箲]藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程19世紀(jì)20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一個(gè)鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛〔chloralhydrate〕被用于臨床。20世紀(jì)初，拜耳公司上市了第一個(gè)巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，諾華公司上市了第一個(gè)雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特〔glutethimide〕。2021/1/122第二頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程19世紀(jì)20年代，乙醚和氯仿被用于催眠鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程羅氏公司分別于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠寧)和地西泮(diazepam,安定)－－兩個(gè)具有里程碑意義的苯二氮卓類藥。此后30多年間，總共成功開發(fā)了30多個(gè)苯二氮卓類抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥或抗癲癇藥。1987年，非苯二氮卓類催眠藥佐匹克隆上市，此后新一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥逐漸開展成為主流品種，得到日益廣泛使用。2021/1/123第三頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程羅氏公司分別于1960年和1963年上市鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制

γ-氨基丁酸〔GABA〕是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。迄今發(fā)現(xiàn)了3個(gè)GABA受體亞型：GABAA、GABAB和GABAC。GABAA受體屬于配體門控離子通道〔ligand-gatedionchannel〕，由5個(gè)亞單位圍繞受體中心的氯離子通道而組成。GABA通過(guò)與GABAA受體結(jié)合而開啟氯離子通道，引起氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致超極化而鈍化神經(jīng)元，產(chǎn)生中樞抑制作用。2021/1/124第四頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制γ-氨基丁酸〔GABA〕是中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制GABAA受體除包含內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)GABA結(jié)合部位之外，尚有苯二氮卓結(jié)合部位，即所謂的苯二氮卓受體或稱ω受體，因此又被稱為GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物〔GABAA/BenzodiazepineReceptorComplex〕。苯二氮卓受體配體是GABA功能的異位(allosteric)調(diào)節(jié)劑，如無(wú)GABA存在它們無(wú)法發(fā)揮作用。2021/1/125第五頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制GABAA受體除包含內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)GAB鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制分子克隆研究發(fā)現(xiàn)了5類組成GABAA受體的亞單位，分別為α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。α亞單位決定著GABAA受體的藥理特征。含有α1、α2、α3和α5亞單位的GABAA受體亞型對(duì)苯二氮卓敏感，并且在大腦中占據(jù)主導(dǎo)地位。其中包含α1亞單位的被稱為I型苯二氮卓受體〔BZ1或ω1受體〕，包含α2、α3或α5亞單位的被稱為II型苯二氮卓受體〔BZ2或ω2受體〕。2021/1/126第六頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制分子克隆研究發(fā)現(xiàn)了5類組成GABAA受體鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制ω1受體介導(dǎo)鎮(zhèn)靜作用，ω2受體那么介導(dǎo)記憶和認(rèn)知功能。有些文獻(xiàn)中，為區(qū)分所含α亞單位的不同，將包含α1、α2、α3或α5亞單位的GABAA受體分別稱為ω1、ω2、ω3和ω5受體。包含α4或α6亞單位的GABAA受體亞型對(duì)苯二氮卓不敏感。2021/1/127第七頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制ω1受體介導(dǎo)鎮(zhèn)靜作用，ω2受體那么介導(dǎo)記鎮(zhèn)靜催眠藥的代表品種

巴比妥類目前已經(jīng)極少用作鎮(zhèn)靜催眠藥，少數(shù)注射給藥品種〔如硫噴妥鈉等〕被用于麻醉。鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥〔如水合氯醛等〕、第一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥〔如格魯米特等〕和抗組胺藥〔全部為H1受體拮抗劑，如苯海拉明等〕也已經(jīng)不再作為重要的鎮(zhèn)靜催眠藥使用。以下介紹臨床上重要的苯二氮卓類和新一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥。2021/1/128第八頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的代表品種巴比妥類目前已經(jīng)極少用作鎮(zhèn)靜催眠藥，少苯二氮卓類

〔Benzodiazepines〕西泮類長(zhǎng)效：地西泮(安定),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；中短效：奧沙西泮,勞拉西泮,替馬西泮。唑侖類艾司唑侖、三唑侖和咪達(dá)唑侖等。2021/1/129第九頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類

〔Benzodiazepines〕西泮類2021治療失眠癥時(shí)，對(duì)于入睡困難者宜用血藥濃度峰值出現(xiàn)較早的藥物，如艾司唑侖、替馬西泮和三唑侖；對(duì)于睡眠淺而頻繁醒轉(zhuǎn)者那么以血藥濃度峰值出現(xiàn)較遲的藥物，如氟西泮和硝西泮為宜。阿普唑侖、地西泮、奧沙西泮和勞拉西泮主要用于治療癲癇小發(fā)作。2021/1/1210第十頁(yè)，共65頁(yè)。治療失眠癥時(shí)，對(duì)于入睡困難者宜用血藥濃度峰值出現(xiàn)較早的藥物唑侖類苯二氮卓藥物艾司唑侖〔estazolam〕國(guó)內(nèi)使用非常廣泛的鎮(zhèn)靜催眠藥，商品名：舒樂安定?。血峰時(shí)間為1-2h，半衰期為2h。劑型：1mg和2mg片劑。構(gòu)造和作用類似的同類藥物尚有阿普唑侖和三唑侖。2021/1/1211第十一頁(yè)，共65頁(yè)。唑侖類苯二氮卓藥物2021/1/1211第十一頁(yè)，共65頁(yè)。米達(dá)唑侖〔midazolam〕1，2位并合咪唑環(huán)。本品作用強(qiáng)度與安定相似，但起效快，作用短，可用作超短效安眠藥。由于堿性較強(qiáng)，其鹽可形成穩(wěn)定水溶液，制成注射劑可用于抗驚厥，誘導(dǎo)麻醉和麻醉前給藥。2021/1/1212第十二頁(yè)，共65頁(yè)。米達(dá)唑侖〔midazolam〕1，2位并合咪唑環(huán)。2021/苯二氮卓類的評(píng)價(jià)作為鎮(zhèn)靜催眠藥，苯二氮卓類短期治療失眠非常有效，且起效迅速，總體上平安性和耐受性良好。苯二氮卓類最主要的缺乏之處在于：長(zhǎng)期使用后可能產(chǎn)生依賴性〔dependency〕，導(dǎo)致藥物濫用〔abuse〕，停藥易導(dǎo)致撤藥反響(withdrawlreactions)和反彈性失眠(reboundinsomnia)。2021/1/1213第十三頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類的評(píng)價(jià)作為鎮(zhèn)靜催眠藥，苯二氮卓類短期治療失眠非常有苯二氮卓類的評(píng)價(jià)其他缺陷：產(chǎn)生影響翌日表現(xiàn)的殘留效應(yīng)〔residualeffect〕或宿醉效應(yīng)〔hangovereffect〕，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)〔psychomotor〕和記憶功能的損害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。此外，苯二氮卓類的催眠作用在用藥數(shù)周后就可能減弱甚至消失，產(chǎn)生耐藥性，迫使患者增加劑量，增加產(chǎn)生依賴性和撤藥反響的危險(xiǎn)性。2021/1/1214第十四頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類的評(píng)價(jià)其他缺陷：產(chǎn)生影響翌日表現(xiàn)的殘留效應(yīng)〔res雜環(huán)類

〔HeterocyclicSedative-Hypnotics〕鑒于苯二氮卓類的缺乏，研制了藥效更有特異性并且平安性更高的新一代非苯二氮卓構(gòu)造的雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥。其中佐匹克隆、唑吡坦、扎來(lái)普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即將上市。2021/1/1215第十五頁(yè)，共65頁(yè)。雜環(huán)類

〔HeterocyclicSedative-Hyp佐匹克隆、唑吡坦和扎來(lái)普隆具有與苯二氮卓類相當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜催眠作用，但它們選擇性作用于ω1受體，防止了苯二氮卓類對(duì)于認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和記憶等功能的損害。它們共同的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是消除半衰期短，催眠作用持續(xù)時(shí)間有限。因此，殘留效應(yīng)弱，對(duì)翌日狀態(tài)的負(fù)面影響小。新一代鎮(zhèn)靜催眠藥的特點(diǎn)2021/1/1216第十六頁(yè)，共65頁(yè)。佐匹克隆、唑吡坦和扎來(lái)普隆具有與苯二氮卓類相當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜催眠作用佐匹克隆〔zopiclone〕

Zimovane佐匹克隆于1987年在丹麥、芬蘭和法國(guó)率先上市。其劑型為片劑和膠囊劑，有3.75mg和7.5mg兩種劑量規(guī)格。

2021/1/1217第十七頁(yè)，共65頁(yè)。佐匹克隆〔zopiclone〕

Zimovane佐匹克隆藥效學(xué)&藥動(dòng)學(xué)環(huán)吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早發(fā)現(xiàn)的對(duì)苯二氮卓受體具有高親合力的非苯二氮卓化學(xué)構(gòu)造類型之一。本品是該類化合物中的首個(gè)上市品種。本品是GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物的沖動(dòng)劑，與苯二氮卓類具有同樣的受體結(jié)合部位，但所引發(fā)的受體功能存在某些差異。本品的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物和N-去甲基物，前者活性低于本品，后者無(wú)活性。本品的消除半衰期約為5h，與短效苯二氮卓相近。2021/1/1218第十八頁(yè)，共65頁(yè)。藥效學(xué)&藥動(dòng)學(xué)環(huán)吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早臨床研究佐匹克隆具有與苯二氮卓類以及非苯二氮卓類催眠藥唑吡坦相當(dāng)或更好的催眠療效。本品耐受性良好，對(duì)翌日精神運(yùn)動(dòng)和記憶功能無(wú)顯著影響，在無(wú)藥物濫用史患者中產(chǎn)生依賴性的危險(xiǎn)性也較低?？嗷匚丁瞓itteraftertaste〕是最常見的不良反響，發(fā)生率為3.6%。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(最長(zhǎng)17周)，未見耐藥性產(chǎn)生。2021/1/1219第十九頁(yè)，共65頁(yè)。臨床研究佐匹克隆具有與苯二氮卓類以及非苯二氮卓類催眠藥唑吡坦酒石酸唑吡坦〔zolpidemtartrate〕Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox

唑吡坦于1988年在法國(guó)率先上市，1993年在美國(guó)上市，用于失眠的短期治療。臨床上用其半酒石酸鹽。劑型為薄膜衣片，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格。

2021/1/1220第二十頁(yè)，共65頁(yè)。酒石酸唑吡坦〔zolpidemtartrate〕唑吡坦于1唑吡坦屬于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化學(xué)構(gòu)造類型。本品選擇性地結(jié)合ω1受體，反映在動(dòng)物試驗(yàn)中,本品的肌松和抗癲癇作用弱。在為期35天的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品可縮短睡眠埋伏期和延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，并可維持深度〔3和4級(jí)〕睡眠。2021/1/1221第二十一頁(yè)，共65頁(yè)。唑吡坦屬于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化學(xué)構(gòu)藥動(dòng)學(xué)唑吡坦半酒石酸鹽5mg和10mg片劑單劑量給藥后，可從胃腸道快速吸收，達(dá)峰時(shí)間〔Tmax〕均為h；消除半衰期〔t1/2〕短暫，5mg和10mg組分別為hh。唑吡坦的代謝產(chǎn)物無(wú)活性，主要通過(guò)腎臟排泄。2021/1/1222第二十二頁(yè)，共65頁(yè)。藥動(dòng)學(xué)唑吡坦半酒石酸鹽5mg和10mg片劑單劑量給藥后，可從扎來(lái)普隆〔zaleplon〕Wyeth公司-Sonata本品于1999年7月在丹麥和瑞典率先上市，同年在美國(guó)上市。本品的適應(yīng)癥為失眠的短期治療，劑型為膠囊劑，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格。

2021/1/1223第二十三頁(yè)，共65頁(yè)。扎來(lái)普隆〔zaleplon〕本品于1999年藥效學(xué)本品是吡唑并嘧啶〔pyrazolopyrimidine〕類化合物，是大腦ω1受體的選擇性沖動(dòng)劑。動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)X電圖顯示，本品可以大幅增加γ頻率波的能量，而不影響α和β頻率波，提示本品可誘導(dǎo)類似于生理性的慢波睡眠。2021/1/1224第二十四頁(yè)，共65頁(yè)。藥效學(xué)本品是吡唑并嘧啶〔pyrazolopyrimidine藥動(dòng)學(xué)扎來(lái)普隆不但吸收迅速〔Tmax約為1h〕，而且消除迅速〔t1/2約為1h〕，一日一次給藥無(wú)蓄積，在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥動(dòng)學(xué)?？诜?，本品在肝臟經(jīng)歷廣泛的首過(guò)代謝〔first-passmetabolism〕，絕對(duì)生物利用度僅30.6%。它主要被醛氧化酶，其次是細(xì)胞色素P450酶系3A4所代謝。所有代謝產(chǎn)物均無(wú)活性。2021/1/1225第二十五頁(yè)，共65頁(yè)。藥動(dòng)學(xué)扎來(lái)普隆不但吸收迅速〔Tmax約為1h〕，而且消除迅速臨床試驗(yàn)即使服用扎來(lái)普隆推薦劑量10mg后1h起床，也不會(huì)產(chǎn)生顯著的損害精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的殘留效應(yīng)，這歸功于本品獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)〔超短的消除半衰期〕和藥效學(xué)〔對(duì)GABAA受體亞型的選擇性和低親合力〕性質(zhì)組合。2021/1/1226第二十六頁(yè)，共65頁(yè)。臨床試驗(yàn)即使服用扎來(lái)普隆推薦劑量10mg后1h起床，也不會(huì)產(chǎn)艾佐匹克隆

〔eszopiclone〕艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的S構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體。于2005年4月在美國(guó)率先上市，適應(yīng)癥為失眠，劑型為片劑，有1mg、2mg和3mg三種規(guī)格。2021/1/1227第二十七頁(yè)，共65頁(yè)。艾佐匹克隆

〔eszopiclone〕艾佐匹克隆是消旋的佐手性轉(zhuǎn)化研究說(shuō)明，佐匹克隆的催眠作用主要來(lái)自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆對(duì)GABAA受體的親合力比它的對(duì)映異構(gòu)體(R)-佐匹克隆高50倍〔Ki值分別為21和1130nM〕。血漿中佐匹克隆兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的藥動(dòng)學(xué)具有明顯差異。安康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血藥濃度〔Cmax〕和消除半衰期〔t1/2〕均是(R)-佐匹克隆的2倍。2021/1/1228第二十八頁(yè)，共65頁(yè)。手性轉(zhuǎn)化研究說(shuō)明，佐匹克隆的催眠作用主要來(lái)自于艾佐匹克隆。艾口服后被迅速吸收，消除半衰期約為5h，這些藥動(dòng)學(xué)特性有利于快速誘導(dǎo)睡眠和維持夜間睡眠，并且防止翌日殘留效應(yīng)。口服mg后的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、藥時(shí)曲線下面積(AUC)和t1/2均與口服佐匹克隆5mg相當(dāng)。一項(xiàng)為期12個(gè)月的臨床研究中，緩解一系列失眠病癥，未見療效下降和耐藥性出現(xiàn)。耐受性良好，主要不良反響為味覺異常。2021/1/1229第二十九頁(yè)，共65頁(yè)?？诜蟊谎杆傥?，消除半衰期約為5h，這些藥動(dòng)學(xué)特性有利于快印第普隆〔indiplon〕印第普隆是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，與扎來(lái)普隆同屬吡唑并嘧啶類化合物，目前處于治療失眠癥的注冊(cè)前階段。2021/1/1230第三十頁(yè)，共65頁(yè)。印第普隆〔indiplon〕印第普隆是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)本品是苯二氮卓受體ω1亞型的選擇性強(qiáng)效沖動(dòng)劑，可異位增強(qiáng)ω1受體介導(dǎo)的抑制作用?？诜o藥后，本品〔ED50=2.7mg/kg〕可在低于唑吡坦〔ED50=24.6mg/kg〕和扎來(lái)普隆〔ED50=6.1mg/kg〕的劑量抑制小鼠的運(yùn)動(dòng)活性，該鎮(zhèn)靜作用可被特異性的苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼〔flumazenil〕逆轉(zhuǎn)。本品的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是達(dá)峰時(shí)間短，半衰期短，以及容易透過(guò)血腦屏障。2021/1/1231第三十一頁(yè)，共65頁(yè)。藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)本品是苯二氮卓受體ω1亞型的選擇性強(qiáng)效沖動(dòng)劑，新型鎮(zhèn)靜催眠藥的研究進(jìn)展

褪黑激素(Melatonin)是松果體生物合成和分泌的內(nèi)源性激素，主要生理作用是調(diào)節(jié)人體的晝夜節(jié)律。褪黑激素受體有MT1、MT2和MT3三種亞型。MT1受體主要分布于大腦，被認(rèn)為是介導(dǎo)褪黑激素調(diào)控晝夜節(jié)律的主要亞型。按藥物的標(biāo)準(zhǔn)，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短(僅10-20min)，口服生物利用度低和選擇性差。目前該領(lǐng)域的研究方向是尋找比褪黑激素半衰期長(zhǎng)和作用更強(qiáng)的選擇性MT1沖動(dòng)劑。2021/1/1232第三十二頁(yè)，共65頁(yè)。新型鎮(zhèn)靜催眠藥的研究進(jìn)展褪黑激素(Melatonin)是松ramelteon

(TAK-375)ramelteon是日本武田公司發(fā)現(xiàn)的MT1受體沖動(dòng)劑,正在進(jìn)展治療失眠和晝夜節(jié)律障礙的III期臨床試驗(yàn)。2021/1/1233第三十三頁(yè)，共65頁(yè)。ramelteon(TAK-375)ramelteon是日25262827首先合成了褪黑激素的生物電子等排體27。SAR說(shuō)明，2,3-二氫茚6位甲氧基中氧原子孤對(duì)電子的取向?qū)τ谂c受體的結(jié)合非常重要，于是合成了一系列6位氧原子構(gòu)象限制的三環(huán)2,3-二氫茚類似物，發(fā)現(xiàn)茚并[5,4-b]呋喃類化合物是其中作用最強(qiáng)的選擇性MT1受體沖動(dòng)劑，并具有出色的代謝穩(wěn)定性，從中優(yōu)化得到26。2021/1/1234第三十四頁(yè)，共65頁(yè)。25262827首先合成了褪黑激素的生物電子等排體27。SA構(gòu)效關(guān)系研究ramelteon是S構(gòu)型的單一對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)MT1的親合力比R構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體強(qiáng)500多倍，提示控制丙酰胺側(cè)鏈空間位置的重要性。ramelteon對(duì)MT1具有極高親合力〔KipM〕，而對(duì)田鼠MT3親合力很低〔KiμM〕，選擇性達(dá)19萬(wàn)倍；褪黑激素的選擇性為335倍。2021/1/1235第三十五頁(yè)，共65頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系研究ramelteon是S構(gòu)型的單一對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)M焦慮障礙5種主要類型廣泛性焦慮癥(generalanxietydisorder，GAD)強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsivedisorder，OCD)驚慌癥(panicdisorder，PD)社會(huì)焦慮癥(socialanxietydisorder，SAD或稱socialphobia)創(chuàng)傷后壓力綜合征(posttraumaticstressdisorder，PTSD)抗焦慮藥

(Anxiolytics)2021/1/1236第三十六頁(yè)，共65頁(yè)。焦慮障礙5種主要類型廣泛性焦慮癥(generalanxi抗焦慮藥的開展歷程20世紀(jì)60年代，單胺氧化酶抑制劑異煙肼和苯乙肼被用于治療抑郁障礙。苯乙肼對(duì)SAD有特效，對(duì)其他藥物無(wú)效的OCD、PD和PTSD也有效。三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)各種焦慮障礙有效，其中氯米帕明對(duì)PD和OCD有顯著療效，丙米嗪對(duì)GAD療效與苯二氮卓類相當(dāng)，并可緩解PTSD的某些病癥。缺陷：起效緩慢，不良反響嚴(yán)重，如今已少用。2021/1/1237第三十七頁(yè)，共65頁(yè)?？菇箲]藥的開展歷程20世紀(jì)60年代，單胺氧化酶抑制劑異煙肼抗焦慮藥的開展歷程隨著20世紀(jì)60年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓類藥物成為此后三四十年間抗焦慮藥的主流。1986年，5-羥色胺能抗焦慮藥丁螺環(huán)酮上市。1988年，第一個(gè)選擇性SSRIs氟西汀上市。確切的抗抑郁抗焦慮療效和更高的平安性使得SSRIs在焦慮障礙治療領(lǐng)域獲得日益重要的地位。2021/1/1238第三十八頁(yè)，共65頁(yè)。抗焦慮藥的開展歷程隨著20世紀(jì)60年代氯氮卓和地西泮的先后上苯二氮卓類抗焦慮藥〔Benzodiazepines〕由于非選擇性地作用于GABAA受體亞型，苯二氮卓類除抗焦慮作用外，尚具有不同程度的鎮(zhèn)靜、催眠、肌松和抗癲癇等多種藥理活性。其中鎮(zhèn)靜和肌松作用有助于增強(qiáng)本類藥物的抗焦慮療效。苯二氮卓類的適應(yīng)癥分類主要取決于它們的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：半衰期短的品種通常被用作鎮(zhèn)靜催眠藥，而半衰期長(zhǎng)和/或具有長(zhǎng)半衰期活性代謝產(chǎn)物的品種那么往往被用作抗焦慮藥。2021/1/1239第三十九頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類抗焦慮藥〔Benzodiazepines〕由于非主要的苯二氮卓類抗焦慮藥氯氮卓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氯卓酸鉀(potassiumclorazepate)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、溴西泮(bromazepam)和氯硝西泮(clonazepam)等。2021/1/1240第四十頁(yè)，共65頁(yè)。主要的苯二氮卓類抗焦慮藥氯氮卓(chlordiazepoxi苯二氮卓類抗焦慮藥在臨床上被廣泛用于治療GAD，具有有效率高和起效迅速的特點(diǎn)。相比需要數(shù)周方能見效的MAOIs、TCAs和SSRIs，這是一個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)。尚對(duì)其他焦慮障礙有效。阿普唑侖和氯硝西泮被批準(zhǔn)用于PD的治療。氯硝西泮治療SAD有效。苯二氮卓類對(duì)OCD和PTSD的療效有限。苯二氮卓類雖然抗焦慮療效確切，但其固有的平安性方面的缺陷，尤其是長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生依賴性和撤藥反響的隱患，使得如今傾向于將苯二氮卓類主要用于焦慮障礙的短期治療。2021/1/1241第四十一頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類抗焦慮藥在臨床上被廣泛用于治療GAD，具有有效率高5-羥色胺能抗焦慮藥

〔SerotonergicAnxiolytics〕迄今共有丁螺環(huán)酮〔buspirone〕和坦度螺酮〔tandospirone〕兩個(gè)5-羥色胺能抗焦慮藥上市。它們的化學(xué)構(gòu)造類型均為芳基哌嗪類〔arylpiperazines〕。其分子構(gòu)造可分為3部分：芳基哌嗪部分，酰亞胺側(cè)鏈，和連接部分〔linker〕。很多這類化合物除具有所需的5-HT1A親合力之外，還對(duì)D2和腎上腺素能α1受體具有顯著活性。因此，研究方向是進(jìn)步對(duì)5-HT1A受體的選擇性，從而發(fā)現(xiàn)焦慮選擇性的〔anxioselective〕抗焦慮新品種。2021/1/1242第四十二頁(yè)，共65頁(yè)。5-羥色胺能抗焦慮藥

〔SerotonergicAnxio丁螺環(huán)酮(buspirone)

本品于1986年底在美國(guó)和英國(guó)率先上市，劑型為片劑，共有4種劑量規(guī)格，分別含鹽酸丁螺環(huán)酮5mg、10mg、15mg和30mg。其適應(yīng)癥為廣泛性焦慮癥。2021/1/1243第四十三頁(yè)，共65頁(yè)。丁螺環(huán)酮(buspirone)本品于1986年底在美國(guó)和英丁螺環(huán)酮的發(fā)現(xiàn)本品最初是作為非吩噻嗪類抗精神病藥開發(fā)的，通過(guò)對(duì)上述先導(dǎo)化合物進(jìn)展構(gòu)造優(yōu)化而發(fā)現(xiàn)。研究說(shuō)明，本品缺乏抗精神病療效，但具有出色的抗焦慮活性，并且鎮(zhèn)靜作用和α受體阻斷作用顯著低于氯丙嗪。2021/1/1244第四十四頁(yè)，共65頁(yè)。丁螺環(huán)酮的發(fā)現(xiàn)本品最初是作為非吩噻嗪類抗精神病藥開發(fā)的，通過(guò)藥效學(xué)丁螺環(huán)酮是第一個(gè)非苯二氮卓類抗焦慮藥。研究說(shuō)明，本品具有與地西泮相當(dāng)?shù)呐R床抗焦慮療效，但沒有苯二氮卓類的不良反響〔如鎮(zhèn)靜、肌松、乙醇增效和濫用危險(xiǎn)〕。本品對(duì)5-HT1A受體具有高親合力〔IC50為31nM〕，通過(guò)部分沖動(dòng)5-HA1A受體而發(fā)揮抗焦慮藥效。本品對(duì)大腦D2受體也有中等活性〔IC50為250nM〕，但對(duì)苯二氮卓受體無(wú)顯著親合力，也不影響GABA結(jié)合。2021/1/1245第四十五頁(yè)，共65頁(yè)。藥效學(xué)丁螺環(huán)酮是第一個(gè)非苯二氮卓類抗焦慮藥。2021/1/1藥動(dòng)學(xué)丁螺環(huán)酮口服吸收完全，但徹底的首過(guò)代謝使其絕對(duì)生物利用度僅為4％。研究說(shuō)明，本品的主要代謝產(chǎn)物之一6-羥基丁螺環(huán)酮對(duì)5-HT1A受體的親合力〔IC50為57nM〕接近丁螺環(huán)酮，而且口服給藥后6-羥基丁螺環(huán)酮的血藥濃度高出丁螺環(huán)酮40倍，因此，丁螺環(huán)酮的絕大部分臨床療效由該活性代謝產(chǎn)物引起。2021/1/1246第四十六頁(yè)，共65頁(yè)。藥動(dòng)學(xué)丁螺環(huán)酮口服吸收完全，但徹底的首過(guò)代謝使其絕對(duì)生物利用坦度螺酮(tandospirone)

本品于1996年12月在日本上市，2004年2月在中國(guó)上市。臨床藥用形式為其枸櫞酸鹽，劑型為片劑，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格，適應(yīng)癥為廣泛性焦慮癥。2021/1/1247第四十七頁(yè)，共65頁(yè)。坦度螺酮(tandospirone)本品于1996年12月設(shè)計(jì)思想SAR說(shuō)明，只要保持親脂性，酰亞胺側(cè)鏈可做較大改變。因此，用其他酰亞胺片斷交換丁螺環(huán)酮的8-氮雜螺[4,5]癸烷-7,9-二酮側(cè)鏈，以期得到抗焦慮選擇性更高的化合物。連接部分以飽和四碳鏈為最正確，以2-亞丁炔基交換導(dǎo)致活性下降，將反式雙鍵引入四碳鏈可維持活性，將順式雙鍵引入那么活性降低。2021/1/1248第四十八頁(yè)，共65頁(yè)。設(shè)計(jì)思想SAR說(shuō)明，只要保持親脂性，酰亞胺側(cè)鏈可做較大改變。坦度螺酮為5-HT1A受體沖動(dòng)劑動(dòng)物試驗(yàn)：本品的抗焦慮活性與丁螺環(huán)酮相當(dāng)，但抗多巴胺活性顯著低于后者，即本品的抗焦慮選擇性更高。臨床試驗(yàn)：本品與苯二氮卓類具有一樣抗焦慮作用，對(duì)抑郁癥和焦慮癥均顯示優(yōu)異療效；對(duì)與焦慮有關(guān)的明顯的軀體病癥也顯示出良好的療效；根本沒有困倦、頭昏等不良反響，偶有惡心、嘔吐；無(wú)藥物依賴性；無(wú)停藥反跳現(xiàn)象；但起效稍慢，曾經(jīng)用過(guò)苯二氮卓類治療的患者療效稍差。2021/1/1249第四十九頁(yè)，共65頁(yè)。坦度螺酮為5-HT1A受體沖動(dòng)劑動(dòng)物試驗(yàn)：本品的抗焦慮活性與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑〔SSRIs〕迄今已上市的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括：氟西汀〔Fluoxetine〕、帕羅西汀〔Paroxetine〕、舍曲林〔Sertraline〕、西酞普蘭〔Citalopram〕、艾西酞普蘭〔Escitalopram〕和氟伏沙明〔Fluvoxamine〕。2021/1/1250第五十頁(yè)，共65頁(yè)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑〔SSRIs〕迄今已上市的選選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療焦慮癥

焦慮癥適用的選擇性SSRIs廣泛性焦慮癥帕羅西汀、艾西酞普蘭強(qiáng)迫癥氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭驚恐癥氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾西酞普蘭社會(huì)焦慮癥帕羅西汀、舍曲林、艾西酞普蘭創(chuàng)傷后壓力綜合征舍曲林、帕羅西汀2021/1/1251第五十一頁(yè)，共65頁(yè)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療焦慮癥焦慮癥適用的選擇性SSRIs平安性高于傳統(tǒng)的苯二氮卓類，而且考慮到焦慮癥常與抑郁癥并發(fā)，而苯二氮卓類抗焦慮藥和丁螺環(huán)酮對(duì)抑郁癥無(wú)效，因此，兼治抑郁癥和焦慮癥的SSRIs已經(jīng)成為一類重要的抗焦慮藥，在臨床上獲得日益廣泛的應(yīng)用。目前，SSRIs已經(jīng)是治療OCD、PD、SAD和PTSD的一線藥物。帕羅西汀的適應(yīng)癥涵蓋全部5種主要焦慮障礙。SSRIs的主要缺陷在于起效緩慢，可通過(guò)短期加用苯二氮卓類加以彌補(bǔ)。此外，抗抑郁藥5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑文拉法辛〔venlafaxine〕也已獲準(zhǔn)用于治療GAD。2021/1/1252第五十二頁(yè)，共65頁(yè)。SSRIs平安性高于傳統(tǒng)的苯二氮卓類，而且考慮到焦慮癥常與抑開發(fā)中的抗焦慮藥GABAA/苯二氮卓受體配體(GABAA/Benzodiazepinereceptorligands)5-HT2受體拮抗劑(5-HT2receptorantagonist〕谷氨酸受體沖動(dòng)劑(glutamatereceptorsagonist〕2021/1/1253第五十三頁(yè)，共65頁(yè)。開發(fā)中的抗焦慮藥GABAA/苯二氮卓受體配體(GABAA/GABAA/苯二氮卓受體配體GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物仍然是抗焦慮藥研究的重要靶點(diǎn)。研究趨勢(shì)是強(qiáng)調(diào)對(duì)受體亞型的選擇性和/或?qū)κ荏w沖動(dòng)作用的適宜程度，以期發(fā)現(xiàn)既保持苯二氮卓類出色抗焦慮效果，又具有更高平安性的新型抗焦慮藥。2021/1/1254第五十四頁(yè)，共65頁(yè)。GABAA/苯二氮卓受體配體GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物仍帕戈克隆〔pagoclone〕治療廣泛性焦慮癥和驚慌癥的III期臨床2021/1/1255第五十五頁(yè)，共65頁(yè)。帕戈克隆〔pagoclone〕治療廣泛性焦慮癥和驚慌癥帕戈克隆與佐匹克隆同屬環(huán)吡咯酮構(gòu)造。對(duì)GABAA/苯二氮卓受體具有高親合力(IC50nM)，表現(xiàn)為部分沖動(dòng)劑，但對(duì)各個(gè)受體亞型無(wú)選擇性。隨機(jī)雙盲撫慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，連續(xù)8周每日口服本品mg可顯著減少驚慌癥發(fā)作，明顯降低嚴(yán)重焦慮癥患者的Hamilton焦慮量表總分；本品不良反響與撫慰劑無(wú)顯著差異，預(yù)期無(wú)具有臨床意義的鎮(zhèn)靜作用和撤藥病癥。2021/1/1256第五十六頁(yè)，共65頁(yè)。帕戈克隆與佐匹克隆同屬環(huán)吡咯酮構(gòu)造。2021/1/1256SL-651498

吡啶并吲哚〔pyridoindole〕衍生物處于治療廣泛性焦慮癥和肌肉痙攣的II期臨床試驗(yàn)2021/1/1257第五十七頁(yè)，共65頁(yè)。SL-651498吡啶并吲哚〔pyridoindole〕衍SL-651498具有新穎的化學(xué)構(gòu)造類型。體外研究說(shuō)明，它對(duì)于包含α2和α3亞單位的GABAA受體具有選擇性。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，它誘導(dǎo)肌松和鎮(zhèn)靜的劑量大大高于產(chǎn)生抗焦慮樣活性的劑量，提示本品的抗焦慮作用具有特異性；也不會(huì)產(chǎn)生耐藥性和依賴性。2021/1/1258第五十八頁(yè)，共65頁(yè)。SL-651498具有新穎的化學(xué)構(gòu)造類型。2021/1/125-HT2受體拮抗劑

研究說(shuō)明，焦慮障礙的發(fā)生可能與中樞5-HT2受體超敏也有關(guān)聯(lián)。5-HT2受體的全部3個(gè)亞型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C都或多或少與焦慮障礙有關(guān)，尤以5-HT2A和5-HT2C為甚。因此，5-HT2受體拮抗劑也是尋找新型5-羥色胺能抗焦慮藥的重要研究方向，雖然迄今尚無(wú)此類藥物上市。2021/1/1259第五十九頁(yè)，共65頁(yè)。5-HT2受體拮抗劑研究說(shuō)明，焦慮障礙的發(fā)生可能與中樞5-依利色林〔elipvanserin〕屬于酮肟類化學(xué)構(gòu)造，碳氮雙鍵具有順式構(gòu)型。處于治療焦慮癥和抑郁癥等的II期臨床試驗(yàn)。2021/1/1260第六十頁(yè)，共65頁(yè)。依利色林〔elipvanserin〕屬于酮肟類化學(xué)構(gòu)造，碳依利色林是一種新型的強(qiáng)效和選擇性的5-HT2受體拮抗劑，口服有效，并且作用較持久。它對(duì)5-HT2受體具有高親合力，對(duì)5-HT1C有中等親合力，對(duì)其他5-HT1受體亞型、多巴胺受體、腎上腺素能α受體、鈉和鈣通道以及組胺H1受體均無(wú)親合力，也不抑制去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取。2021/1/1261第六十一頁(yè)，共65頁(yè)。依利色林是一種新型的強(qiáng)效和選擇性的5-HT2受體拮抗劑，口服谷氨酸受體沖動(dòng)劑L-谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。L-谷氨酸受體分為離子型谷氨酸受體〔ionotropicglutamatereceptors,iGluRs〕和代謝型谷氨酸受體〔metabotropicglutamatereceptors,mGluRs〕兩大類。后者包括8種不同受體〔mGluR1-8〕，可分成三組。研究說(shuō)明，抑制興奮性的谷氨酸系統(tǒng)和沖動(dòng)抑制性的GABA系統(tǒng)一樣，可產(chǎn)生抗焦慮作用。2021/1/1262第六十二頁(yè)，共65頁(yè)。谷氨酸受體沖動(dòng)劑L-谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞eglumetad〔LY-354740〕治療廣泛性焦慮癥和輔助戒煙的II期臨床。

2021/1/1263第六十三頁(yè)，共65頁(yè)。eglumetad〔LY-354740〕治療廣泛性焦慮癥和第二組mGluRs與腺苷環(huán)化酶負(fù)性偶聯(lián)，其沖動(dòng)劑可抑制第二信使單磷酸3’,5’-環(huán)狀腺苷〔cAMP〕的生成，發(fā)揮中樞抑制作用。體外試驗(yàn)說(shuō)明，本品是第二組mGluRs的高效沖動(dòng)劑〔EC50μM〕，但對(duì)其他谷氨酸受體在100μM高濃度也無(wú)活性，表現(xiàn)出高選擇性。在動(dòng)物模型中，本品顯示抗焦慮樣口服活性。2021/1/1264第六十四頁(yè)，共65頁(yè)。第二組mGluRs與腺苷環(huán)化酶負(fù)性偶聯(lián)，其沖動(dòng)劑可抑制第二信謝謝大家！

結(jié)語(yǔ)第六十五頁(yè)，共65頁(yè)。謝謝大家！結(jié)語(yǔ)第六十五頁(yè)，共65頁(yè)。抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程19世紀(jì)20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一個(gè)鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛〔chloralhydrate〕被用于臨床。20世紀(jì)初，拜耳公司上市了第一個(gè)巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，諾華公司上市了第一個(gè)雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特〔glutethimide〕。2021/1/122上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院第一頁(yè)，共65頁(yè)?？菇箲]藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程19世紀(jì)20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一個(gè)鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛〔chloralhydrate〕被用于臨床。20世紀(jì)初，拜耳公司上市了第一個(gè)巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，諾華公司上市了第一個(gè)雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特〔glutethimide〕。2021/1/1267第二頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程19世紀(jì)20年代，乙醚和氯仿被用于催眠鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程羅氏公司分別于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠寧)和地西泮(diazepam,安定)－－兩個(gè)具有里程碑意義的苯二氮卓類藥。此后30多年間，總共成功開發(fā)了30多個(gè)苯二氮卓類抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥或抗癲癇藥。1987年，非苯二氮卓類催眠藥佐匹克隆上市，此后新一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥逐漸開展成為主流品種，得到日益廣泛使用。2021/1/1268第三頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的開展歷程羅氏公司分別于1960年和1963年上市鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制

γ-氨基丁酸〔GABA〕是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。迄今發(fā)現(xiàn)了3個(gè)GABA受體亞型：GABAA、GABAB和GABAC。GABAA受體屬于配體門控離子通道〔ligand-gatedionchannel〕，由5個(gè)亞單位圍繞受體中心的氯離子通道而組成。GABA通過(guò)與GABAA受體結(jié)合而開啟氯離子通道，引起氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致超極化而鈍化神經(jīng)元，產(chǎn)生中樞抑制作用。2021/1/1269第四頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制γ-氨基丁酸〔GABA〕是中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制GABAA受體除包含內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)GABA結(jié)合部位之外，尚有苯二氮卓結(jié)合部位，即所謂的苯二氮卓受體或稱ω受體，因此又被稱為GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物〔GABAA/BenzodiazepineReceptorComplex〕。苯二氮卓受體配體是GABA功能的異位(allosteric)調(diào)節(jié)劑，如無(wú)GABA存在它們無(wú)法發(fā)揮作用。2021/1/1270第五頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制GABAA受體除包含內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)GAB鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制分子克隆研究發(fā)現(xiàn)了5類組成GABAA受體的亞單位，分別為α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。α亞單位決定著GABAA受體的藥理特征。含有α1、α2、α3和α5亞單位的GABAA受體亞型對(duì)苯二氮卓敏感，并且在大腦中占據(jù)主導(dǎo)地位。其中包含α1亞單位的被稱為I型苯二氮卓受體〔BZ1或ω1受體〕，包含α2、α3或α5亞單位的被稱為II型苯二氮卓受體〔BZ2或ω2受體〕。2021/1/1271第六頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制分子克隆研究發(fā)現(xiàn)了5類組成GABAA受體鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制ω1受體介導(dǎo)鎮(zhèn)靜作用，ω2受體那么介導(dǎo)記憶和認(rèn)知功能。有些文獻(xiàn)中，為區(qū)分所含α亞單位的不同，將包含α1、α2、α3或α5亞單位的GABAA受體分別稱為ω1、ω2、ω3和ω5受體。包含α4或α6亞單位的GABAA受體亞型對(duì)苯二氮卓不敏感。2021/1/1272第七頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機(jī)制ω1受體介導(dǎo)鎮(zhèn)靜作用，ω2受體那么介導(dǎo)記鎮(zhèn)靜催眠藥的代表品種

巴比妥類目前已經(jīng)極少用作鎮(zhèn)靜催眠藥，少數(shù)注射給藥品種〔如硫噴妥鈉等〕被用于麻醉。鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥〔如水合氯醛等〕、第一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥〔如格魯米特等〕和抗組胺藥〔全部為H1受體拮抗劑，如苯海拉明等〕也已經(jīng)不再作為重要的鎮(zhèn)靜催眠藥使用。以下介紹臨床上重要的苯二氮卓類和新一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥。2021/1/1273第八頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)靜催眠藥的代表品種巴比妥類目前已經(jīng)極少用作鎮(zhèn)靜催眠藥，少苯二氮卓類

〔Benzodiazepines〕西泮類長(zhǎng)效：地西泮(安定),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；中短效：奧沙西泮,勞拉西泮,替馬西泮。唑侖類艾司唑侖、三唑侖和咪達(dá)唑侖等。2021/1/1274第九頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類

〔Benzodiazepines〕西泮類2021治療失眠癥時(shí)，對(duì)于入睡困難者宜用血藥濃度峰值出現(xiàn)較早的藥物，如艾司唑侖、替馬西泮和三唑侖；對(duì)于睡眠淺而頻繁醒轉(zhuǎn)者那么以血藥濃度峰值出現(xiàn)較遲的藥物，如氟西泮和硝西泮為宜。阿普唑侖、地西泮、奧沙西泮和勞拉西泮主要用于治療癲癇小發(fā)作。2021/1/1275第十頁(yè)，共65頁(yè)。治療失眠癥時(shí)，對(duì)于入睡困難者宜用血藥濃度峰值出現(xiàn)較早的藥物唑侖類苯二氮卓藥物艾司唑侖〔estazolam〕國(guó)內(nèi)使用非常廣泛的鎮(zhèn)靜催眠藥，商品名：舒樂安定?。血峰時(shí)間為1-2h，半衰期為2h。劑型：1mg和2mg片劑。構(gòu)造和作用類似的同類藥物尚有阿普唑侖和三唑侖。2021/1/1276第十一頁(yè)，共65頁(yè)。唑侖類苯二氮卓藥物2021/1/1211第十一頁(yè)，共65頁(yè)。米達(dá)唑侖〔midazolam〕1，2位并合咪唑環(huán)。本品作用強(qiáng)度與安定相似，但起效快，作用短，可用作超短效安眠藥。由于堿性較強(qiáng)，其鹽可形成穩(wěn)定水溶液，制成注射劑可用于抗驚厥，誘導(dǎo)麻醉和麻醉前給藥。2021/1/1277第十二頁(yè)，共65頁(yè)。米達(dá)唑侖〔midazolam〕1，2位并合咪唑環(huán)。2021/苯二氮卓類的評(píng)價(jià)作為鎮(zhèn)靜催眠藥，苯二氮卓類短期治療失眠非常有效，且起效迅速，總體上平安性和耐受性良好。苯二氮卓類最主要的缺乏之處在于：長(zhǎng)期使用后可能產(chǎn)生依賴性〔dependency〕，導(dǎo)致藥物濫用〔abuse〕，停藥易導(dǎo)致撤藥反響(withdrawlreactions)和反彈性失眠(reboundinsomnia)。2021/1/1278第十三頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類的評(píng)價(jià)作為鎮(zhèn)靜催眠藥，苯二氮卓類短期治療失眠非常有苯二氮卓類的評(píng)價(jià)其他缺陷：產(chǎn)生影響翌日表現(xiàn)的殘留效應(yīng)〔residualeffect〕或宿醉效應(yīng)〔hangovereffect〕，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)〔psychomotor〕和記憶功能的損害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。此外，苯二氮卓類的催眠作用在用藥數(shù)周后就可能減弱甚至消失，產(chǎn)生耐藥性，迫使患者增加劑量，增加產(chǎn)生依賴性和撤藥反響的危險(xiǎn)性。2021/1/1279第十四頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類的評(píng)價(jià)其他缺陷：產(chǎn)生影響翌日表現(xiàn)的殘留效應(yīng)〔res雜環(huán)類

〔HeterocyclicSedative-Hypnotics〕鑒于苯二氮卓類的缺乏，研制了藥效更有特異性并且平安性更高的新一代非苯二氮卓構(gòu)造的雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥。其中佐匹克隆、唑吡坦、扎來(lái)普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即將上市。2021/1/1280第十五頁(yè)，共65頁(yè)。雜環(huán)類

〔HeterocyclicSedative-Hyp佐匹克隆、唑吡坦和扎來(lái)普隆具有與苯二氮卓類相當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜催眠作用，但它們選擇性作用于ω1受體，防止了苯二氮卓類對(duì)于認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和記憶等功能的損害。它們共同的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是消除半衰期短，催眠作用持續(xù)時(shí)間有限。因此，殘留效應(yīng)弱，對(duì)翌日狀態(tài)的負(fù)面影響小。新一代鎮(zhèn)靜催眠藥的特點(diǎn)2021/1/1281第十六頁(yè)，共65頁(yè)。佐匹克隆、唑吡坦和扎來(lái)普隆具有與苯二氮卓類相當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜催眠作用佐匹克隆〔zopiclone〕

Zimovane佐匹克隆于1987年在丹麥、芬蘭和法國(guó)率先上市。其劑型為片劑和膠囊劑，有3.75mg和7.5mg兩種劑量規(guī)格。

2021/1/1282第十七頁(yè)，共65頁(yè)。佐匹克隆〔zopiclone〕

Zimovane佐匹克隆藥效學(xué)&藥動(dòng)學(xué)環(huán)吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早發(fā)現(xiàn)的對(duì)苯二氮卓受體具有高親合力的非苯二氮卓化學(xué)構(gòu)造類型之一。本品是該類化合物中的首個(gè)上市品種。本品是GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物的沖動(dòng)劑，與苯二氮卓類具有同樣的受體結(jié)合部位，但所引發(fā)的受體功能存在某些差異。本品的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物和N-去甲基物，前者活性低于本品，后者無(wú)活性。本品的消除半衰期約為5h，與短效苯二氮卓相近。2021/1/1283第十八頁(yè)，共65頁(yè)。藥效學(xué)&藥動(dòng)學(xué)環(huán)吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早臨床研究佐匹克隆具有與苯二氮卓類以及非苯二氮卓類催眠藥唑吡坦相當(dāng)或更好的催眠療效。本品耐受性良好，對(duì)翌日精神運(yùn)動(dòng)和記憶功能無(wú)顯著影響，在無(wú)藥物濫用史患者中產(chǎn)生依賴性的危險(xiǎn)性也較低。苦回味〔bitteraftertaste〕是最常見的不良反響，發(fā)生率為3.6%。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(最長(zhǎng)17周)，未見耐藥性產(chǎn)生。2021/1/1284第十九頁(yè)，共65頁(yè)。臨床研究佐匹克隆具有與苯二氮卓類以及非苯二氮卓類催眠藥唑吡坦酒石酸唑吡坦〔zolpidemtartrate〕Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox

唑吡坦于1988年在法國(guó)率先上市，1993年在美國(guó)上市，用于失眠的短期治療。臨床上用其半酒石酸鹽。劑型為薄膜衣片，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格。

2021/1/1285第二十頁(yè)，共65頁(yè)。酒石酸唑吡坦〔zolpidemtartrate〕唑吡坦于1唑吡坦屬于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化學(xué)構(gòu)造類型。本品選擇性地結(jié)合ω1受體，反映在動(dòng)物試驗(yàn)中,本品的肌松和抗癲癇作用弱。在為期35天的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品可縮短睡眠埋伏期和延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，并可維持深度〔3和4級(jí)〕睡眠。2021/1/1286第二十一頁(yè)，共65頁(yè)。唑吡坦屬于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化學(xué)構(gòu)藥動(dòng)學(xué)唑吡坦半酒石酸鹽5mg和10mg片劑單劑量給藥后，可從胃腸道快速吸收，達(dá)峰時(shí)間〔Tmax〕均為h；消除半衰期〔t1/2〕短暫，5mg和10mg組分別為hh。唑吡坦的代謝產(chǎn)物無(wú)活性，主要通過(guò)腎臟排泄。2021/1/1287第二十二頁(yè)，共65頁(yè)。藥動(dòng)學(xué)唑吡坦半酒石酸鹽5mg和10mg片劑單劑量給藥后，可從扎來(lái)普隆〔zaleplon〕Wyeth公司-Sonata本品于1999年7月在丹麥和瑞典率先上市，同年在美國(guó)上市。本品的適應(yīng)癥為失眠的短期治療，劑型為膠囊劑，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格。

2021/1/1288第二十三頁(yè)，共65頁(yè)。扎來(lái)普隆〔zaleplon〕本品于1999年藥效學(xué)本品是吡唑并嘧啶〔pyrazolopyrimidine〕類化合物，是大腦ω1受體的選擇性沖動(dòng)劑。動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)X電圖顯示，本品可以大幅增加γ頻率波的能量，而不影響α和β頻率波，提示本品可誘導(dǎo)類似于生理性的慢波睡眠。2021/1/1289第二十四頁(yè)，共65頁(yè)。藥效學(xué)本品是吡唑并嘧啶〔pyrazolopyrimidine藥動(dòng)學(xué)扎來(lái)普隆不但吸收迅速〔Tmax約為1h〕，而且消除迅速〔t1/2約為1h〕，一日一次給藥無(wú)蓄積，在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥動(dòng)學(xué)。口服后，本品在肝臟經(jīng)歷廣泛的首過(guò)代謝〔first-passmetabolism〕，絕對(duì)生物利用度僅30.6%。它主要被醛氧化酶，其次是細(xì)胞色素P450酶系3A4所代謝。所有代謝產(chǎn)物均無(wú)活性。2021/1/1290第二十五頁(yè)，共65頁(yè)。藥動(dòng)學(xué)扎來(lái)普隆不但吸收迅速〔Tmax約為1h〕，而且消除迅速臨床試驗(yàn)即使服用扎來(lái)普隆推薦劑量10mg后1h起床，也不會(huì)產(chǎn)生顯著的損害精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的殘留效應(yīng)，這歸功于本品獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)〔超短的消除半衰期〕和藥效學(xué)〔對(duì)GABAA受體亞型的選擇性和低親合力〕性質(zhì)組合。2021/1/1291第二十六頁(yè)，共65頁(yè)。臨床試驗(yàn)即使服用扎來(lái)普隆推薦劑量10mg后1h起床，也不會(huì)產(chǎn)艾佐匹克隆

〔eszopiclone〕艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的S構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體。于2005年4月在美國(guó)率先上市，適應(yīng)癥為失眠，劑型為片劑，有1mg、2mg和3mg三種規(guī)格。2021/1/1292第二十七頁(yè)，共65頁(yè)。艾佐匹克隆

〔eszopiclone〕艾佐匹克隆是消旋的佐手性轉(zhuǎn)化研究說(shuō)明，佐匹克隆的催眠作用主要來(lái)自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆對(duì)GABAA受體的親合力比它的對(duì)映異構(gòu)體(R)-佐匹克隆高50倍〔Ki值分別為21和1130nM〕。血漿中佐匹克隆兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的藥動(dòng)學(xué)具有明顯差異。安康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血藥濃度〔Cmax〕和消除半衰期〔t1/2〕均是(R)-佐匹克隆的2倍。2021/1/1293第二十八頁(yè)，共65頁(yè)。手性轉(zhuǎn)化研究說(shuō)明，佐匹克隆的催眠作用主要來(lái)自于艾佐匹克隆。艾口服后被迅速吸收，消除半衰期約為5h，這些藥動(dòng)學(xué)特性有利于快速誘導(dǎo)睡眠和維持夜間睡眠，并且防止翌日殘留效應(yīng)?？诜g后的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、藥時(shí)曲線下面積(AUC)和t1/2均與口服佐匹克隆5mg相當(dāng)。一項(xiàng)為期12個(gè)月的臨床研究中，緩解一系列失眠病癥，未見療效下降和耐藥性出現(xiàn)。耐受性良好，主要不良反響為味覺異常。2021/1/1294第二十九頁(yè)，共65頁(yè)?？诜蟊谎杆傥?，消除半衰期約為5h，這些藥動(dòng)學(xué)特性有利于快印第普隆〔indiplon〕印第普隆是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，與扎來(lái)普隆同屬吡唑并嘧啶類化合物，目前處于治療失眠癥的注冊(cè)前階段。2021/1/1295第三十頁(yè)，共65頁(yè)。印第普隆〔indiplon〕印第普隆是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)本品是苯二氮卓受體ω1亞型的選擇性強(qiáng)效沖動(dòng)劑，可異位增強(qiáng)ω1受體介導(dǎo)的抑制作用?？诜o藥后，本品〔ED50=2.7mg/kg〕可在低于唑吡坦〔ED50=24.6mg/kg〕和扎來(lái)普隆〔ED50=6.1mg/kg〕的劑量抑制小鼠的運(yùn)動(dòng)活性，該鎮(zhèn)靜作用可被特異性的苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼〔flumazenil〕逆轉(zhuǎn)。本品的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是達(dá)峰時(shí)間短，半衰期短，以及容易透過(guò)血腦屏障。2021/1/1296第三十一頁(yè)，共65頁(yè)。藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)本品是苯二氮卓受體ω1亞型的選擇性強(qiáng)效沖動(dòng)劑，新型鎮(zhèn)靜催眠藥的研究進(jìn)展

褪黑激素(Melatonin)是松果體生物合成和分泌的內(nèi)源性激素，主要生理作用是調(diào)節(jié)人體的晝夜節(jié)律。褪黑激素受體有MT1、MT2和MT3三種亞型。MT1受體主要分布于大腦，被認(rèn)為是介導(dǎo)褪黑激素調(diào)控晝夜節(jié)律的主要亞型。按藥物的標(biāo)準(zhǔn)，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短(僅10-20min)，口服生物利用度低和選擇性差。目前該領(lǐng)域的研究方向是尋找比褪黑激素半衰期長(zhǎng)和作用更強(qiáng)的選擇性MT1沖動(dòng)劑。2021/1/1297第三十二頁(yè)，共65頁(yè)。新型鎮(zhèn)靜催眠藥的研究進(jìn)展褪黑激素(Melatonin)是松ramelteon

(TAK-375)ramelteon是日本武田公司發(fā)現(xiàn)的MT1受體沖動(dòng)劑,正在進(jìn)展治療失眠和晝夜節(jié)律障礙的III期臨床試驗(yàn)。2021/1/1298第三十三頁(yè)，共65頁(yè)。ramelteon(TAK-375)ramelteon是日25262827首先合成了褪黑激素的生物電子等排體27。SAR說(shuō)明，2,3-二氫茚6位甲氧基中氧原子孤對(duì)電子的取向?qū)τ谂c受體的結(jié)合非常重要，于是合成了一系列6位氧原子構(gòu)象限制的三環(huán)2,3-二氫茚類似物，發(fā)現(xiàn)茚并[5,4-b]呋喃類化合物是其中作用最強(qiáng)的選擇性MT1受體沖動(dòng)劑，并具有出色的代謝穩(wěn)定性，從中優(yōu)化得到26。2021/1/1299第三十四頁(yè)，共65頁(yè)。25262827首先合成了褪黑激素的生物電子等排體27。SA構(gòu)效關(guān)系研究ramelteon是S構(gòu)型的單一對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)MT1的親合力比R構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體強(qiáng)500多倍，提示控制丙酰胺側(cè)鏈空間位置的重要性。ramelteon對(duì)MT1具有極高親合力〔KipM〕，而對(duì)田鼠MT3親合力很低〔KiμM〕，選擇性達(dá)19萬(wàn)倍；褪黑激素的選擇性為335倍。2021/1/12100第三十五頁(yè)，共65頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系研究ramelteon是S構(gòu)型的單一對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)M焦慮障礙5種主要類型廣泛性焦慮癥(generalanxietydisorder，GAD)強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsivedisorder，OCD)驚慌癥(panicdisorder，PD)社會(huì)焦慮癥(socialanxietydisorder，SAD或稱socialphobia)創(chuàng)傷后壓力綜合征(posttraumaticstressdisorder，PTSD)抗焦慮藥

(Anxiolytics)2021/1/12101第三十六頁(yè)，共65頁(yè)。焦慮障礙5種主要類型廣泛性焦慮癥(generalanxi抗焦慮藥的開展歷程20世紀(jì)60年代，單胺氧化酶抑制劑異煙肼和苯乙肼被用于治療抑郁障礙。苯乙肼對(duì)SAD有特效，對(duì)其他藥物無(wú)效的OCD、PD和PTSD也有效。三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)各種焦慮障礙有效，其中氯米帕明對(duì)PD和OCD有顯著療效，丙米嗪對(duì)GAD療效與苯二氮卓類相當(dāng)，并可緩解PTSD的某些病癥。缺陷：起效緩慢，不良反響嚴(yán)重，如今已少用。2021/1/12102第三十七頁(yè)，共65頁(yè)?？菇箲]藥的開展歷程20世紀(jì)60年代，單胺氧化酶抑制劑異煙肼抗焦慮藥的開展歷程隨著20世紀(jì)60年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓類藥物成為此后三四十年間抗焦慮藥的主流。1986年，5-羥色胺能抗焦慮藥丁螺環(huán)酮上市。1988年，第一個(gè)選擇性SSRIs氟西汀上市。確切的抗抑郁抗焦慮療效和更高的平安性使得SSRIs在焦慮障礙治療領(lǐng)域獲得日益重要的地位。2021/1/12103第三十八頁(yè)，共65頁(yè)?？菇箲]藥的開展歷程隨著20世紀(jì)60年代氯氮卓和地西泮的先后上苯二氮卓類抗焦慮藥〔Benzodiazepines〕由于非選擇性地作用于GABAA受體亞型，苯二氮卓類除抗焦慮作用外，尚具有不同程度的鎮(zhèn)靜、催眠、肌松和抗癲癇等多種藥理活性。其中鎮(zhèn)靜和肌松作用有助于增強(qiáng)本類藥物的抗焦慮療效。苯二氮卓類的適應(yīng)癥分類主要取決于它們的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：半衰期短的品種通常被用作鎮(zhèn)靜催眠藥，而半衰期長(zhǎng)和/或具有長(zhǎng)半衰期活性代謝產(chǎn)物的品種那么往往被用作抗焦慮藥。2021/1/12104第三十九頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類抗焦慮藥〔Benzodiazepines〕由于非主要的苯二氮卓類抗焦慮藥氯氮卓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氯卓酸鉀(potassiumclorazepate)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、溴西泮(bromazepam)和氯硝西泮(clonazepam)等。2021/1/12105第四十頁(yè)，共65頁(yè)。主要的苯二氮卓類抗焦慮藥氯氮卓(chlordiazepoxi苯二氮卓類抗焦慮藥在臨床上被廣泛用于治療GAD，具有有效率高和起效迅速的特點(diǎn)。相比需要數(shù)周方能見效的MAOIs、TCAs和SSRIs，這是一個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)。尚對(duì)其他焦慮障礙有效。阿普唑侖和氯硝西泮被批準(zhǔn)用于PD的治療。氯硝西泮治療SAD有效。苯二氮卓類對(duì)OCD和PTSD的療效有限。苯二氮卓類雖然抗焦慮療效確切，但其固有的平安性方面的缺陷，尤其是長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生依賴性和撤藥反響的隱患，使得如今傾向于將苯二氮卓類主要用于焦慮障礙的短期治療。2021/1/12106第四十一頁(yè)，共65頁(yè)。苯二氮卓類抗焦慮藥在臨床上被廣泛用于治療GAD，具有有效率高5-羥色胺能抗焦慮藥

〔SerotonergicAnxiolytics〕迄今共有丁螺環(huán)酮〔buspirone〕和坦度螺酮〔tandospirone〕兩個(gè)5-羥色胺能抗焦慮藥上市。它們的化學(xué)構(gòu)造類型均為芳基哌嗪類〔arylpiperazines〕。其分子構(gòu)造可分為3部分：芳基哌嗪部分，酰亞胺側(cè)鏈，和連接部分〔linker〕。很多這類化合物除具有所需的5-HT1A親合力之外，還對(duì)D2和腎上腺素能α1受體具有顯著活性。因此，研究方向是進(jìn)步對(duì)5-HT1A受體的選擇性，從而發(fā)現(xiàn)焦慮選擇性的〔anxioselective〕抗焦慮新品種。2021/1/12107第四十二頁(yè)，共65頁(yè)。5-羥色胺能抗焦慮藥

〔SerotonergicAnxio丁螺環(huán)酮(buspirone)

本品于1986年底在美國(guó)和英國(guó)率先上市，劑型為片劑，共有4種劑量規(guī)格，分別含鹽酸丁螺環(huán)酮5mg、10mg、15mg和30mg。其適應(yīng)癥為廣泛性焦慮癥。2021/1/12108第四十三頁(yè)，共65頁(yè)。丁螺環(huán)酮(buspirone)本品于1986年底在美國(guó)和英丁螺環(huán)酮的發(fā)現(xiàn)本品最初是作為非吩噻嗪類抗精神病藥開發(fā)的，通過(guò)對(duì)上述先導(dǎo)化合物進(jìn)展構(gòu)造優(yōu)化而發(fā)現(xiàn)。研究說(shuō)明，本品缺乏抗精神病療效，但具有出色的抗焦慮活性，并且鎮(zhèn)靜作用和α受體阻斷作用顯著低于氯丙嗪。2021/1/12109第四十四頁(yè)，共65頁(yè)。丁螺環(huán)酮的發(fā)現(xiàn)本品最初是作為非吩噻嗪類抗精神病藥開發(fā)的，通過(guò)藥效學(xué)丁螺環(huán)酮是第一個(gè)非苯二氮卓類抗焦慮藥。研究說(shuō)明，本品具有與地西泮相當(dāng)?shù)呐R床抗焦慮療效，但沒有苯二氮卓類的不良反響〔如鎮(zhèn)靜、肌松、乙醇增效和濫用危險(xiǎn)〕。本品對(duì)5-HT1A受體具有高親合力〔IC50為31nM〕，通過(guò)部分沖動(dòng)5-HA1A受體而發(fā)揮抗焦慮藥效。本品對(duì)大腦D2受體也有中等活性〔IC50為250nM〕，但對(duì)苯二氮卓受體無(wú)顯著親合力，也不影響GABA結(jié)合。2021/1/12110第四十五頁(yè)，共65頁(yè)。藥效學(xué)丁螺環(huán)酮是第一個(gè)非苯二氮卓類抗焦慮藥。2021/1/1藥動(dòng)學(xué)丁螺環(huán)酮口服吸收完全，但徹底的首過(guò)代謝使其絕對(duì)生物利用度僅為4％。研究說(shuō)明，本品的主要代謝產(chǎn)物之一6-羥基丁螺環(huán)酮對(duì)5-HT1A受體的親合力〔IC50為57nM〕接近丁螺環(huán)酮，而且口服給藥后6-羥基丁螺環(huán)酮的血藥濃度高出丁螺環(huán)酮40倍，因此，丁螺環(huán)酮的絕大部分臨床療效由該活性代謝產(chǎn)物引起。2021/1/12111第四十六頁(yè)，共65頁(yè)。藥動(dòng)學(xué)丁螺環(huán)酮口服吸收完全，但徹底的首過(guò)代謝使其絕對(duì)生物利用坦度螺酮(tandospirone)

本品于1996年12月在日本上市，2004年2月在中國(guó)上市。臨床藥用形式為其枸櫞酸鹽，劑型為片劑，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格，適應(yīng)癥為廣泛性焦慮癥。2021/1/12112第四十七頁(yè)，共65頁(yè)。坦度螺酮(tandospirone)本品于1996年12月設(shè)計(jì)思想SAR說(shuō)明，只要保持親脂性，酰亞胺側(cè)鏈可做較大改變。因此，用其他酰亞胺片斷交換丁螺環(huán)酮的8-氮雜螺[4,5]癸烷-7,9-二酮側(cè)鏈，以期得到抗焦慮選擇性更高的化合物。連接部分以飽和四碳鏈為最正確，以2-亞丁炔基交換導(dǎo)致活性下降，將反式雙鍵引入四碳鏈可維持活性，將順式雙鍵引入那么活性降低。2021/1/12113第四十八頁(yè)，共65頁(yè)。設(shè)計(jì)思想SAR說(shuō)明，只要保持親脂性，酰亞胺側(cè)鏈可做較大改變。坦度螺酮為5-HT1A受體沖動(dòng)劑動(dòng)物試驗(yàn)：本品的抗焦慮活性與丁螺環(huán)酮相當(dāng)，但抗多巴胺活性顯著低于后者，即本品的抗焦慮選擇性更高。臨床試驗(yàn)：本品與苯二氮卓類具有一樣抗焦慮作用，對(duì)抑郁癥和焦慮癥均顯示優(yōu)異療效；對(duì)與焦慮有關(guān)的明顯的軀體病癥也顯示出良好的療效；根本沒有困倦、頭昏等不良反響，偶有惡心、嘔吐；無(wú)藥物依賴性；無(wú)停藥反跳現(xiàn)象；但起效稍慢，曾經(jīng)用過(guò)苯二氮卓類治療的患者療效稍差。2021/1/12114第四十九頁(yè)，共65頁(yè)。坦度螺酮為5-HT1A受體沖動(dòng)劑動(dòng)物試驗(yàn)：本品的抗焦慮活性與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑〔SSRIs〕迄今已上市的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括：氟西汀〔Fluoxetine〕、帕羅西汀〔Paroxetine〕、舍曲林〔Sertraline〕、西酞普蘭〔Citalopram〕、艾西酞普蘭〔Escitalopram〕和氟伏沙明〔Fluvoxamine〕。2021/1/12115第五十頁(yè)，共65頁(yè)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑〔SSRIs〕迄今已上市的選選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療焦慮癥

焦慮癥適用的選擇性SSRIs廣泛性焦慮癥帕羅西汀、艾西酞普蘭強(qiáng)迫癥氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭驚恐癥氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾西酞普蘭社會(huì)焦慮癥帕羅西汀、舍曲林、艾西酞普蘭創(chuàng)傷后壓力綜合征舍曲林、帕羅西汀2021/1/12116