童癲癇的臨床治療分析解析課件

張蔚*，女，碩士。深圳市人民醫(yī)院主任醫(yī)師，中國睡眠研究會睡眠障礙委員會委員廣東省醫(yī)學會小兒神經(jīng)組委員廣東省及深圳醫(yī)學會兒童神經(jīng)康復組委員廣東省及深圳市抗癲癇協(xié)會理事深圳醫(yī)學會兒科分會委員兼秘書深圳精神醫(yī)學分會委員曾在北京醫(yī)科大婦兒醫(yī)院、南韓全南大學病院及德國柏林洪堡大學附屬威爾蕭醫(yī)院小兒神經(jīng)科學習工作。1張蔚*，女，碩士。1兒童癲癇的臨床治療-從患者和醫(yī)生需求談起2兒童癲癇的臨床治療2目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中臨床應用3目錄兒童癲癇概述3癲癇：小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一兒童的發(fā)病率是成人的4倍因小兒處于生長發(fā)育階段，其癲癇在病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預后等方面與成人有所不同臨床診療指南-癲癇病分冊(2007)發(fā)病率(十萬分之/年)癲癇，小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一4癲癇：小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一臨床診療指南-癲癇病分多數(shù)癲癇綜合征具有年齡依賴性嬰幼兒期是癲癇發(fā)病的第一個高峰期兒童不同年齡階段引起癲癇的主要病因不同某些癲癇發(fā)作類型和年齡發(fā)育有密切關系，特別是新生兒和嬰幼兒期的發(fā)作常具有明顯的年齡特征小兒癲癇人群EEG的陽性率總體上明顯高于成人癲癇兒童癲癇的特點中國癲癇診療指南5多數(shù)癲癇綜合征具有年齡依賴性兒童癲癇的特點中國癲癇診療指南5兒童及青少年癲癇患者最多的擔憂我很擔心學校里的人看到我發(fā)作時會對我有什么想法我很擔心是否能繼續(xù)參加學?；顒游覍φJ識新朋友缺乏信心我覺得結(jié)交新朋友很困難我盡量不嘗試參加新的活動我盡量不參加學校組織的旅行我很擔憂與男孩/女孩戀愛回答率%（樣本量212）0102030FutureinmindIBESurveyofchirlrenandteenagerswithEpilepsy2005.6兒童及青少年癲癇患者最多的擔憂我很擔心學校里的人看到我發(fā)作時香港地區(qū)的一個調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，家長對于自己的癲癇孩子最為擔憂的是發(fā)作

學習情況藥物副反應

KLKwong,HSWan,SNWong,KTSo.EpidemiologyandPrognosisofChildhoodEpilepsyinHongKong:LiteratureReviewHKJPaediatr(NewSeries)2007;12:188-193兒童癲癇患者的家人擔憂？7香港地區(qū)的一個調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，家長對于自己的癲癇孩子最為擔憂的是兒童癲癇特別是綜合征的診斷復雜性臨床藥物選擇:盡可能的控制發(fā)作-快速、持久控制、最小副作用總體學習情況，尤其是AED對于認知行為的影響其他共病存在特殊年齡階段的問題臨床醫(yī)生診治兒童癲癇面臨的挑戰(zhàn)8兒童癲癇特別是綜合征的診斷復雜性臨床醫(yī)生診治兒童癲癇面臨的挑目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中臨床應用9目錄兒童癲癇概述9兒童癲癇的治療原則HadjiloizouSMetal.antiepileptictreatmentinchildren.ExpertRevNeurother.2007;7(2):179-93控制發(fā)作：癲癇僅是大腦病變的臨床表現(xiàn)，除控制癲癇外，還應針對病因和共患病進行治療，兒童癲癇的特殊性決定了其治療不同于成人癲癇對不同年齡階段的兒童癲癇治療有其特殊的考慮嬰幼兒期：臟器發(fā)育不完善，AED的選擇更應考慮其安全性兒童時期：學習、認知和社會心理發(fā)展的關鍵時期，AEDs選擇應充分考慮其對認知功能的影響生長發(fā)育期：兒童癲癇的藥物治療要考慮其長期用藥對其生長發(fā)育各個環(huán)節(jié)的影響10兒童癲癇的治療原則HadjiloizouSMetal.癥狀性癲癇12歲2歲1個月閱讀癲癇兒童失神癲癇青少年失神癲癇全身性良性肌陣攣癲癇良性新生兒痙攣青少年肌陣攣癲癇部分性特發(fā)性局限性癲癇非特發(fā)性癲癇特發(fā)性癲癇肌陣攣失張力癲癇兒童中癲癇綜合征的比例很高，導致有時臨床診斷困難和對治療反應不一Epilepsia1999;40:531.11癥狀性癲癇12歲2歲1個月閱讀癲癇兒童失肌陣攣發(fā)作陣攣發(fā)作全面性發(fā)作部分性發(fā)作簡單部分復雜部分繼發(fā)全面性發(fā)作乙琥胺苯妥英,卡馬西平,苯巴比妥,加巴噴丁

奧卡西平,普瑞巴林丙戊酸,拉莫三嗪,托吡酯,左乙拉西坦,唑尼沙胺強直-陣攣發(fā)作失張力失神發(fā)作治療中有效廣譜的AED更加適合實際臨床治療的需求12肌陣攣陣攣全面性發(fā)作部分性發(fā)作簡單部分乙琥胺苯妥英,卡馬西平新生兒和小嬰兒的肝臟和腎臟功能發(fā)育尚未完全成熟，對藥物的代謝和排泄能力差，藥物在體內(nèi)半衰期長，容易蓄積中毒；嬰幼兒至學齡前期體內(nèi)藥物代謝速率快，因此應在血藥濃度監(jiān)測下根據(jù)臨床療效調(diào)整劑量；注意監(jiān)測藥物的不良反應，定期查肝功、血常規(guī)等．尤其應注意丙戊酸在年齡小于2歲或有遺傳代謝病的兒童發(fā)生肝損害的危險性。嬰幼兒期癲癇治療應注意：13嬰幼兒期癲癇治療應注意：13兒童的大腦處于發(fā)育期，其功能更易受影響31—41%的癲癇兒童具有學習障礙、行為障礙和輕微的智力遲鈍1學齡前期及學齡期兒童癲癇治療應注意：認知功能1.PavlouE.ChildsNervSyst.2010;27(3):373-3792.H?ieBetal.Seizure.2005;14(4):223-3114學齡前期及學齡期兒童癲癇治療應注意：認知功能1.Pavlo多種因素引起皮層認知行為障礙頻繁、長程癲癇發(fā)作與癇性放電病前已存在的智低和腦內(nèi)基礎病變AED、癲癇手術和其它治療不良社會心理因素壓力HermannBetal.Epilepsy&Behavior17(2010)1–515多種因素引起皮層認知行為障礙頻繁、長程癲癇發(fā)作與癇性放電聯(lián)合給藥、高劑量給藥、血藥濃度過高將增加認知功能損害的危險性1AEDs損害認知功能的原因：對認知功能（反應和注意）的直接損害作用，或藥物不良反應對認知功能的間接損害作用21.中國癲癇診療指南2.PavlouEetal.ChildsNervSyst.2010;27(3):373-379AEDs對認知功能的不良影響16聯(lián)合給藥、高劑量給藥、血藥濃度過高將增加認知功能損害的危險性傳統(tǒng)AEDs如苯巴比妥和苯妥英與兒童癲癇患者的學習、注意和記憶障礙有關新一代AEDs對認知功能的影響較傳統(tǒng)AEDs小但新一代AED托吡酯對認知功能的影響較大，引起注意力、語言和記憶功能減退LevisionPM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctiveletiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrial.Epilepsia.2009;50(11):2377-2389AEDs對認知功能產(chǎn)生不良影響17傳統(tǒng)AEDs如苯巴比妥和苯妥英與兒童癲癇患者的學習、注意和記體重改變生殖內(nèi)分泌的變化骨代謝的影響青春前期及青春期的癲癇治療要注意：AED長期使用對兒童發(fā)育的影響18青春前期及青春期的癲癇治療要注意：18兒童、青少年期的體重問題學齡兒童青春期肥胖是日后患心臟病和其他慢性疾病的危險因素肥胖兒童在成年期可能出現(xiàn)的疾病動脈粥樣硬化/心衰：高血壓、血脂異常、代謝綜合征糖尿病：糖耐量降低、胰島素抵抗肝硬化：脂肪變性（非酒精性脂肪肝）睡眠呼吸暫停癥：神經(jīng)認知缺陷關節(jié)：運動協(xié)調(diào)障礙、關節(jié)不良影響體重的生殖內(nèi)分泌激素血糖、胰島素、皮質(zhì)醇、瘦素、神經(jīng)肽Y水平……l'Allemand-JanderD.IntJObes(Lond)2010;34Suppl2:S32-6.CansuA.Epilepsyresearch2010;89:89-95.19兒童、青少年期的體重問題學齡兒童青春期肥胖是日后患心臟病和其抗癲癇藥對體重的影響CPPanayiotopoulosEpiepticsyndromesandtheirtreatment2ndeditionSpringer2007引起體重減輕的AEDs引起體重增加的AEDs對體重無影響的AEDs非氨酯加巴噴丁左乙拉西坦托吡酯普瑞巴林拉莫三嗪唑尼沙胺丙戊酸苯妥英鈉卡馬西平AEDs與體重變化20抗癲癇藥對體重的影響CPPanayiotopoulosE兒童、青少年期的生殖內(nèi)分泌功能激素對兒童及青少年期快速、性成熟、骨健康及神經(jīng)發(fā)育的調(diào)節(jié)相當重要性激素水平的紊亂，可能會導致PCOS、月經(jīng)紊亂、青春期發(fā)育異常和睪丸體積小等生殖系統(tǒng)問題多項研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉影響女性激素水平目前還很難判斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變是由癲癇疾病的本身還是使用AEDs引起的，但至少一定程度上與藥物有關兒童期使用AEDs要考慮是否會給成長關鍵期的生殖和內(nèi)分泌系統(tǒng)造成不良反應CansuA.Antiepilepticdrugsandhormonesinchildren.EpilepsyRes.2010Mar;89(1):89-95.21兒童、青少年期的生殖內(nèi)分泌功能激素對兒童及青少年期快速、性成骨骼發(fā)育學齡期及青春期常見骨骼發(fā)育異常：骨齡異常骨代謝增加佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)缺乏骨質(zhì)疏松、骨折AEDs通常會加重骨骼異常22骨骼發(fā)育學齡期及青春期常見骨骼發(fā)育異常：22常用AEDs對于骨代謝有影響最常發(fā)生骨異常是P450酶誘導作用的AED如：PHT、PB、CBZVPA是P450酶抑制劑，也有報道對于骨的不良影響（40名成年患者長期單藥治療發(fā)現(xiàn)：血鈣濃度增加、VitD代謝降低、骨代謝標記物增加、BMD下降）新型AED臨床數(shù)據(jù)有限，曾有報道LTG在兒童中使用無論是單藥還是和VPA聯(lián)合都造成骨量和骨形式減少PackAM_Bonediseaseassociatedwithepilepsy_ClevelandClinicalJournalofMedicineVol71Suppl2S42-4723常用AEDs對于骨代謝有影響最常發(fā)生骨異常是P450酶誘導作目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中的臨床應用24目錄兒童癲癇概述24熱點話題討論---

低齡兒童的抗癲癇治療25熱點話題討論---

低齡兒童的抗癲癇治療25

1：左乙拉西坦添加治療1月-4歲部分性癲癇的療效和安全性（研究N01009）*

2：左乙拉西坦添加治療1月-4歲部分性癲癇發(fā)作兒童：前瞻性、開放、48周擴展研究亞組分析

左乙拉西坦在低齡兒童中使用1個月-4歲：

*中國僅適用于口服液

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1：左乙拉西坦添加治療1月-4歲部分性癲癇的療效和安全性為期5天的短期研究(N01009）Pina-GarzaJ.E.etal.(2009)Adjunctive左乙拉西坦etiracetamininfantsandyoungchildrenwithrefractorypartial-onsetseizures.Epilepsia,50(5):1141–1149,左乙拉西坦添加治療1個月~4歲嬰幼兒部分性癲癇的療效和安全性*如果病人進入隨訪研究,他/她不需要經(jīng)過左乙拉西坦的減量期6個月~<4歲1個月~<6個月篩選天雙盲期評估減量或轉(zhuǎn)至隨訪研究治療后隨訪2×25mg/kg/d2×20mg/kg/d2×12.5mg/kg/d

評估48-小時

視頻EEG基線48-小時

視頻EEG0mg/kg/d

安慰劑或2×10mg/kg/d

左乙拉西坦2×10mg/kg/d

安慰劑或2×12.5mg/kg/d

左乙拉西坦主要入選標準1個月~4歲、部分性癲癇發(fā)作病人，體重>4.0kg使用1或2種AEDs后不能夠控制參加試驗前兩周的每7天內(nèi)至少有兩次部分性發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作1~6個月嬰兒基線期48小時視頻-EEG，至少有兩次部分性發(fā)作（持續(xù)時間≥10秒），伴或不伴相應的臨床事件6個月~4歲嬰幼兒基線期48小時視頻-EEG至少有兩次部分性發(fā)作，伴隨相應的臨床事件主要療效指標：部分性發(fā)作的有效率次要療效指標：所有癲癇發(fā)作的有效率、平均每日部分性發(fā)作和所有發(fā)作頻率減少的百分比和絕對值27為期5天的短期研究(N01009）Pina-GarzaJ.左乙拉西坦組有效率顯著高于安慰劑組AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.*p=0.0131個月~<4歲1個月~<1歲1歲~<2歲2歲~<4歲P=0.013OR=3.11（95%CI1.22-8.26）OR=4.80（95%CI0.51-62.31）OR=2.70（95%CI0.53-15.43）OR=2.92（95%CI0.68-14.71）有效率（%）

（n=58n=51）

（n=11n=10）

（n=19n=16）

（n=28n=25）左乙拉西坦組有效率顯著高于安慰劑組Adapatedfrom左乙拉西坦組平均每日部分性發(fā)作頻率減少的絕對值和

百分比顯著優(yōu)于安慰劑組AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.*p=0.013P<0.001P<0.001平均每日部分性發(fā)作的頻率左乙拉西坦組平均每日部分性發(fā)作頻率減少的絕對值和

百分比顯著左乙拉西坦組的安全性和耐受性良好AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.不良事件發(fā)生率（%）(n=8n=1)(n=7n=0)(n=3n=4)(n=2n=3)(n=2n=3)(n=1n=3)(n=1n=3)

嗜睡易激惹發(fā)熱便秘嘔吐失眠皮疹治療中出現(xiàn)的、發(fā)生率>5%不良事件左乙拉西坦組的安全性和耐受性良好Adapatedfrom結(jié)論AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.左乙拉西坦治療在小年齡癲癇兒童中同樣有效，并且快速起效該研究左乙拉西坦治療5天即顯示的顯著有效性（有效率：左乙拉西坦43.1%;安慰劑19.6%;OR3.11;p=0.013）左乙拉西坦治療小年齡癲癇兒童，耐受性和安全性同樣良好：該研究中雖然劑量調(diào)整的速度很快，并且該小年齡兒童研究人群中，很多是有其他伴隨疾病或有先天異常的兒童，不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相似，絕大部分的不良事件（AE）為輕~中度，極少有導致停藥的AE左乙拉西坦組最常見的不良事件為嗜睡和易激惹，但其均為一過性的，可能與劑量快速增加相關本隨機、雙盲、安慰劑對照的研究證明：左乙拉西坦添加治療1個月~4歲、用1~2種AED控制不佳的嬰幼兒部分性癲癇發(fā)作快速起效，且耐受性良好結(jié)論AdapatedfromPina-Garzaet研究設計J.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.患者來源基線期加量/轉(zhuǎn)換期維持期N01009研究中患者（n=111）入組N01009篩查失敗但滿足本研究入選標準（n=33）直接入選本研究的患者（n=8）3~10天2~8周48周N01009研究中活性藥組患兒維持既往劑量，安慰劑組患兒轉(zhuǎn)換為等劑量左乙拉西坦：20或40mg/kg/d(1~6月)25或50mg/kg/d(6月~4歲)N01009篩查失敗及直接入選本研究的患者：左乙拉西坦起始劑量20mg/kg/d每2周增加20-25mg/kg/d最高劑量60mg/kg/d根據(jù)需要，維持期左乙拉西坦劑量最高可調(diào)整至：60mg/kg/d回顧性2~4周前瞻性中國說明書最高推薦劑量為60mg/kg/d左乙拉西坦添加治療1個月~4歲部分性癲癇發(fā)作兒童：前瞻性、開放、48周擴展研究亞組分析（N01148）入選標準部分性癲癇發(fā)作穩(wěn)定接受1~2種抗癲癇藥物（AEDs）治療方案在首次隨訪前，接受迷走神經(jīng)刺激術的患者至少穩(wěn)定治療2個月（迷走神經(jīng)刺激術視為1種“AED”）接受癲癇手術的患者，至少在首次隨訪前4周證實手術失敗本研究首次隨訪前4周至少經(jīng)歷2次部分性癲癇發(fā)作32研究設計J.E.Pi?a-Garzaetal.Clin每周癲癇發(fā)作頻率減少56%

J.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.n=132n=131n=117n=105n=98n=25n=48n=59每周部分性癲癇發(fā)作頻率相比基線減少百分比（%）每周部分性癲癇發(fā)作頻率相比基線減少百分比（%）總體14~16周24周36周48周1月~1歲1~2歲2~4歲33每周癲癇發(fā)作頻率減少56%J.E.Pi?a-Garza約76%患者疾病嚴重程度獲得改善

*GES;GlobalevaluationscaleJ.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.患者百分比（%）醫(yī)生評估家長或監(jiān)護人評估n=126n=12034約76%患者疾病嚴重程度獲得改善*GES;Global患兒智力發(fā)育輕微改善J.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.貝利嬰兒發(fā)育量表（BSID-Ⅱ）評估結(jié)果顯示，左乙拉西坦長期治療，患兒智力發(fā)育輕微改善，運動和行為發(fā)育在隨訪期間保持穩(wěn)定得分（分）35患兒智力發(fā)育輕微改善J.E.Pi?a-Garzaeta結(jié)論在嬰幼兒中進行的長達48周的擴展研究：

左乙拉西坦添加治療嬰幼兒部分性癲癇發(fā)作持續(xù)有效，可以穩(wěn)定控制癲癇發(fā)作，且在各個年齡段中的療效保持一致左乙拉西坦長期治療在嬰幼兒中的安全性、耐受性良好左乙拉西坦長期治療輕微改善智力發(fā)育，對運動和行為發(fā)育無不良影響J.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.36結(jié)論在嬰幼兒中進行的長達48周的擴展研究：J.E.Pi?a

1：

隨機、雙盲、安慰劑對照的左乙拉西坦對部分性發(fā)作的兒童和青少年患者認知功能影響的研究（LevisionPM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctive

letiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrial.Epilepsia.2009;50(11):2377-2389）

2：左乙拉西坦添加治療和單藥治療對兒童癲癇的療效、安全性前瞻性研究（LagaeL.etal.Clinicalexperiencewithlevetiracetaminchildhoodepilepsyanaddonandmonotherapytrial.Seizure.2005;14:66-71）.左乙拉西坦在學齡前期和學齡期兒童關于認知功能的臨床研究

37

1：隨機、雙盲、安慰劑對照的左乙拉西坦對部分性發(fā)作的兒左乙拉西坦：對癲癇患兒的認知功能無不良影響LevisionPM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctive

letiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrialEpilepsia.2009;50(11):2377-2389與基線相比各項評分的改變隨機、雙盲、安慰劑對照的左乙拉西坦對兒童和青少年患者認知功能影響的研究。經(jīng)過12周治療后，采用WRAML-2方法評價認知功能的變化。2.61.3-0.22.0P均＞0.0538左乙拉西坦：對癲癇患兒的認知功能無不良影響LevisionLagaeL.etal.Clinicalexperiencewithlevetiracetaminchildhoodepilepsyanaddonandmonotherapytrial.Seizure.2005;14:66-71左乙拉西坦治療20周后，1/4的患者有認知/行為功能改善0510152025353027%24%患者比例（%）靈敏度增加(n=18)vs67行為改善(n=16)vs67左乙拉西坦組人數(shù)67名患者39LagaeL.etal.Clinicalexperi不影響體重不影響生殖內(nèi)分泌激素不影響骨代謝左乙拉西坦在青春前期及青春期兒童的應用40左乙拉西坦在青春前期及青春期兒童的應用40左乙拉西坦治療不影響患者的體重72747680707874.374.372.472.7左乙拉西坦組（n=631）安慰劑組（n=339）基線和末次隨訪時患者的體重（kg）基線末次隨訪GidalBEetal.Levetiracetamdoesnotalterbodyweight:analysisofrandomized,controlledclinicaltrials.EpilepsyRes.2003Oct;56(2-3):121-6.41左乙拉西坦治療不影響患者的體重72747680707874.LEV對女性性激素水平無明顯影響LEV未影響上述各種女性激素水平CBZ和LTG顯著影響部分女性激素水平SvalheimS,etal.Differentialeffectsoflevetiracetam,carbamazepine,andlamotrigineonreproductiveendocrinefunctioninadults.Epilepsy&behavior:E&B2009;16:281-7.42LEV對女性性激素水平無明顯影響LEV未影響上述各種女性激素LEV對男性性激素水平無明顯影響LEV和LTG輕微影響部分男性激素水平CBZ顯著影響多種男性激素水平SvalheimS,etal.Differentialeffectsoflevetiracetam,carbamazepine,andlamotrigineonreproductiveendocrinefunctioninadults.Epilepsy&behavior:E&B2009;16:281-7.43LEV對男性性激素水平無明顯影響LEV和LTG輕微影響部分男左乙拉西坦與骨健康：AEDs是骨質(zhì)丟失的獨立風險因素，長期服用抗癲癇藥物會降低骨密度，尤其對于兒童骨發(fā)育階段影響其成年的骨密度的峰值，影響巨大。不同抗癲癇藥物尤其是肝酶誘導的AED（如OXC\PHT)等已明確對于骨密度有負面的影響，從而具有骨質(zhì)疏松的風險，且與補充鈣劑無關。目前已知，左乙拉西坦對骨代謝影響最小；也有報道：從某些具有酶誘導作用的AED如PHT，轉(zhuǎn)換至左乙拉西坦治療，可使患者的骨密度和25（OH）VitD3獲得明確地改善3有潛在的臨床獲益。MattsonRH&GidalB

EFractures,epilepsy,andantiepilepticdrugsEpilepsy&Behavior5(2004)S36–S40Nakken

K.O&TaubollE.Bonelossassociatedwithuseofantiepilepticdrugs.ExpertopinionDrugSafety(2010)9(4)561-571

PhabphalK&GeaterAetal;EffectofswitchingEIAEDto左乙拉西坦onBMD,25OHD,parathyroidhormoneinyoungadultpatientswithepilepsy.Epilepsia54(6)_pe94-844左乙拉西坦與骨健康：AEDs是骨質(zhì)丟失的獨立風險因素，長期服總結(jié)兒童癲癇具有與成人不同的特點治療應是控制癲癇、減少副作用對于不同年齡階段兒童癲癇治療，應有特殊的考慮如嬰幼兒的療效和安全，學齡期兒童的認知功能，以及長期使用AED治療要考慮選用對其生長發(fā)育各方面影響較小的抗癲癇藥物左乙拉西坦適用于各種年齡階段的兒童。快速有效控制癲癇發(fā)作，低至1個月嬰幼兒適應癥提示其臨床療效和安全性，對認知功能無不良影響且有改善，對骨密度、體重、性激素各個方面都沒有影響左乙拉西坦同時有口服液，適合兒童使用，是兒童癲癇治療的良好的選擇，更能滿足臨床醫(yī)生，家長和患兒治療的需求45總結(jié)兒童癲癇具有與成人不同的特點45謝謝46謝謝46張蔚*，女，碩士。深圳市人民醫(yī)院主任醫(yī)師，中國睡眠研究會睡眠障礙委員會委員廣東省醫(yī)學會小兒神經(jīng)組委員廣東省及深圳醫(yī)學會兒童神經(jīng)康復組委員廣東省及深圳市抗癲癇協(xié)會理事深圳醫(yī)學會兒科分會委員兼秘書深圳精神醫(yī)學分會委員曾在北京醫(yī)科大婦兒醫(yī)院、南韓全南大學病院及德國柏林洪堡大學附屬威爾蕭醫(yī)院小兒神經(jīng)科學習工作。47張蔚*，女，碩士。1兒童癲癇的臨床治療-從患者和醫(yī)生需求談起48兒童癲癇的臨床治療2目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中臨床應用49目錄兒童癲癇概述3癲癇：小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一兒童的發(fā)病率是成人的4倍因小兒處于生長發(fā)育階段，其癲癇在病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預后等方面與成人有所不同臨床診療指南-癲癇病分冊(2007)發(fā)病率(十萬分之/年)癲癇，小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一50癲癇：小兒神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一臨床診療指南-癲癇病分多數(shù)癲癇綜合征具有年齡依賴性嬰幼兒期是癲癇發(fā)病的第一個高峰期兒童不同年齡階段引起癲癇的主要病因不同某些癲癇發(fā)作類型和年齡發(fā)育有密切關系，特別是新生兒和嬰幼兒期的發(fā)作常具有明顯的年齡特征小兒癲癇人群EEG的陽性率總體上明顯高于成人癲癇兒童癲癇的特點中國癲癇診療指南51多數(shù)癲癇綜合征具有年齡依賴性兒童癲癇的特點中國癲癇診療指南5兒童及青少年癲癇患者最多的擔憂我很擔心學校里的人看到我發(fā)作時會對我有什么想法我很擔心是否能繼續(xù)參加學?；顒游覍φJ識新朋友缺乏信心我覺得結(jié)交新朋友很困難我盡量不嘗試參加新的活動我盡量不參加學校組織的旅行我很擔憂與男孩/女孩戀愛回答率%（樣本量212）0102030FutureinmindIBESurveyofchirlrenandteenagerswithEpilepsy2005.52兒童及青少年癲癇患者最多的擔憂我很擔心學校里的人看到我發(fā)作時香港地區(qū)的一個調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，家長對于自己的癲癇孩子最為擔憂的是發(fā)作

學習情況藥物副反應

KLKwong,HSWan,SNWong,KTSo.EpidemiologyandPrognosisofChildhoodEpilepsyinHongKong:LiteratureReviewHKJPaediatr(NewSeries)2007;12:188-193兒童癲癇患者的家人擔憂？53香港地區(qū)的一個調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，家長對于自己的癲癇孩子最為擔憂的是兒童癲癇特別是綜合征的診斷復雜性臨床藥物選擇:盡可能的控制發(fā)作-快速、持久控制、最小副作用總體學習情況，尤其是AED對于認知行為的影響其他共病存在特殊年齡階段的問題臨床醫(yī)生診治兒童癲癇面臨的挑戰(zhàn)54兒童癲癇特別是綜合征的診斷復雜性臨床醫(yī)生診治兒童癲癇面臨的挑目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中臨床應用55目錄兒童癲癇概述9兒童癲癇的治療原則HadjiloizouSMetal.antiepileptictreatmentinchildren.ExpertRevNeurother.2007;7(2):179-93控制發(fā)作：癲癇僅是大腦病變的臨床表現(xiàn)，除控制癲癇外，還應針對病因和共患病進行治療，兒童癲癇的特殊性決定了其治療不同于成人癲癇對不同年齡階段的兒童癲癇治療有其特殊的考慮嬰幼兒期：臟器發(fā)育不完善，AED的選擇更應考慮其安全性兒童時期：學習、認知和社會心理發(fā)展的關鍵時期，AEDs選擇應充分考慮其對認知功能的影響生長發(fā)育期：兒童癲癇的藥物治療要考慮其長期用藥對其生長發(fā)育各個環(huán)節(jié)的影響56兒童癲癇的治療原則HadjiloizouSMetal.癥狀性癲癇12歲2歲1個月閱讀癲癇兒童失神癲癇青少年失神癲癇全身性良性肌陣攣癲癇良性新生兒痙攣青少年肌陣攣癲癇部分性特發(fā)性局限性癲癇非特發(fā)性癲癇特發(fā)性癲癇肌陣攣失張力癲癇兒童中癲癇綜合征的比例很高，導致有時臨床診斷困難和對治療反應不一Epilepsia1999;40:531.57癥狀性癲癇12歲2歲1個月閱讀癲癇兒童失肌陣攣發(fā)作陣攣發(fā)作全面性發(fā)作部分性發(fā)作簡單部分復雜部分繼發(fā)全面性發(fā)作乙琥胺苯妥英,卡馬西平,苯巴比妥,加巴噴丁

奧卡西平,普瑞巴林丙戊酸,拉莫三嗪,托吡酯,左乙拉西坦,唑尼沙胺強直-陣攣發(fā)作失張力失神發(fā)作治療中有效廣譜的AED更加適合實際臨床治療的需求58肌陣攣陣攣全面性發(fā)作部分性發(fā)作簡單部分乙琥胺苯妥英,卡馬西平新生兒和小嬰兒的肝臟和腎臟功能發(fā)育尚未完全成熟，對藥物的代謝和排泄能力差，藥物在體內(nèi)半衰期長，容易蓄積中毒；嬰幼兒至學齡前期體內(nèi)藥物代謝速率快，因此應在血藥濃度監(jiān)測下根據(jù)臨床療效調(diào)整劑量；注意監(jiān)測藥物的不良反應，定期查肝功、血常規(guī)等．尤其應注意丙戊酸在年齡小于2歲或有遺傳代謝病的兒童發(fā)生肝損害的危險性。嬰幼兒期癲癇治療應注意：59嬰幼兒期癲癇治療應注意：13兒童的大腦處于發(fā)育期，其功能更易受影響31—41%的癲癇兒童具有學習障礙、行為障礙和輕微的智力遲鈍1學齡前期及學齡期兒童癲癇治療應注意：認知功能1.PavlouE.ChildsNervSyst.2010;27(3):373-3792.H?ieBetal.Seizure.2005;14(4):223-3160學齡前期及學齡期兒童癲癇治療應注意：認知功能1.Pavlo多種因素引起皮層認知行為障礙頻繁、長程癲癇發(fā)作與癇性放電病前已存在的智低和腦內(nèi)基礎病變AED、癲癇手術和其它治療不良社會心理因素壓力HermannBetal.Epilepsy&Behavior17(2010)1–561多種因素引起皮層認知行為障礙頻繁、長程癲癇發(fā)作與癇性放電聯(lián)合給藥、高劑量給藥、血藥濃度過高將增加認知功能損害的危險性1AEDs損害認知功能的原因：對認知功能（反應和注意）的直接損害作用，或藥物不良反應對認知功能的間接損害作用21.中國癲癇診療指南2.PavlouEetal.ChildsNervSyst.2010;27(3):373-379AEDs對認知功能的不良影響62聯(lián)合給藥、高劑量給藥、血藥濃度過高將增加認知功能損害的危險性傳統(tǒng)AEDs如苯巴比妥和苯妥英與兒童癲癇患者的學習、注意和記憶障礙有關新一代AEDs對認知功能的影響較傳統(tǒng)AEDs小但新一代AED托吡酯對認知功能的影響較大，引起注意力、語言和記憶功能減退LevisionPM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctiveletiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrial.Epilepsia.2009;50(11):2377-2389AEDs對認知功能產(chǎn)生不良影響63傳統(tǒng)AEDs如苯巴比妥和苯妥英與兒童癲癇患者的學習、注意和記體重改變生殖內(nèi)分泌的變化骨代謝的影響青春前期及青春期的癲癇治療要注意：AED長期使用對兒童發(fā)育的影響64青春前期及青春期的癲癇治療要注意：18兒童、青少年期的體重問題學齡兒童青春期肥胖是日后患心臟病和其他慢性疾病的危險因素肥胖兒童在成年期可能出現(xiàn)的疾病動脈粥樣硬化/心衰：高血壓、血脂異常、代謝綜合征糖尿?。禾悄土拷档?、胰島素抵抗肝硬化：脂肪變性（非酒精性脂肪肝）睡眠呼吸暫停癥：神經(jīng)認知缺陷關節(jié)：運動協(xié)調(diào)障礙、關節(jié)不良影響體重的生殖內(nèi)分泌激素血糖、胰島素、皮質(zhì)醇、瘦素、神經(jīng)肽Y水平……l'Allemand-JanderD.IntJObes(Lond)2010;34Suppl2:S32-6.CansuA.Epilepsyresearch2010;89:89-95.65兒童、青少年期的體重問題學齡兒童青春期肥胖是日后患心臟病和其抗癲癇藥對體重的影響CPPanayiotopoulosEpiepticsyndromesandtheirtreatment2ndeditionSpringer2007引起體重減輕的AEDs引起體重增加的AEDs對體重無影響的AEDs非氨酯加巴噴丁左乙拉西坦托吡酯普瑞巴林拉莫三嗪唑尼沙胺丙戊酸苯妥英鈉卡馬西平AEDs與體重變化66抗癲癇藥對體重的影響CPPanayiotopoulosE兒童、青少年期的生殖內(nèi)分泌功能激素對兒童及青少年期快速、性成熟、骨健康及神經(jīng)發(fā)育的調(diào)節(jié)相當重要性激素水平的紊亂，可能會導致PCOS、月經(jīng)紊亂、青春期發(fā)育異常和睪丸體積小等生殖系統(tǒng)問題多項研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉影響女性激素水平目前還很難判斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變是由癲癇疾病的本身還是使用AEDs引起的，但至少一定程度上與藥物有關兒童期使用AEDs要考慮是否會給成長關鍵期的生殖和內(nèi)分泌系統(tǒng)造成不良反應CansuA.Antiepilepticdrugsandhormonesinchildren.EpilepsyRes.2010Mar;89(1):89-95.67兒童、青少年期的生殖內(nèi)分泌功能激素對兒童及青少年期快速、性成骨骼發(fā)育學齡期及青春期常見骨骼發(fā)育異常：骨齡異常骨代謝增加佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)缺乏骨質(zhì)疏松、骨折AEDs通常會加重骨骼異常68骨骼發(fā)育學齡期及青春期常見骨骼發(fā)育異常：22常用AEDs對于骨代謝有影響最常發(fā)生骨異常是P450酶誘導作用的AED如：PHT、PB、CBZVPA是P450酶抑制劑，也有報道對于骨的不良影響（40名成年患者長期單藥治療發(fā)現(xiàn)：血鈣濃度增加、VitD代謝降低、骨代謝標記物增加、BMD下降）新型AED臨床數(shù)據(jù)有限，曾有報道LTG在兒童中使用無論是單藥還是和VPA聯(lián)合都造成骨量和骨形式減少PackAM_Bonediseaseassociatedwithepilepsy_ClevelandClinicalJournalofMedicineVol71Suppl2S42-4769常用AEDs對于骨代謝有影響最常發(fā)生骨異常是P450酶誘導作目錄兒童癲癇概述兒童癲癇的治療原則左乙拉西坦在兒童中的臨床應用70目錄兒童癲癇概述24熱點話題討論---

低齡兒童的抗癲癇治療71熱點話題討論---

低齡兒童的抗癲癇治療25

1：左乙拉西坦添加治療1月-4歲部分性癲癇的療效和安全性（研究N01009）*

2：左乙拉西坦添加治療1月-4歲部分性癲癇發(fā)作兒童：前瞻性、開放、48周擴展研究亞組分析

左乙拉西坦在低齡兒童中使用1個月-4歲：

*中國僅適用于口服液

72

1：左乙拉西坦添加治療1月-4歲部分性癲癇的療效和安全性為期5天的短期研究(N01009）Pina-GarzaJ.E.etal.(2009)Adjunctive左乙拉西坦etiracetamininfantsandyoungchildrenwithrefractorypartial-onsetseizures.Epilepsia,50(5):1141–1149,左乙拉西坦添加治療1個月~4歲嬰幼兒部分性癲癇的療效和安全性*如果病人進入隨訪研究,他/她不需要經(jīng)過左乙拉西坦的減量期6個月~<4歲1個月~<6個月篩選天雙盲期評估減量或轉(zhuǎn)至隨訪研究治療后隨訪2×25mg/kg/d2×20mg/kg/d2×12.5mg/kg/d

評估48-小時

視頻EEG基線48-小時

視頻EEG0mg/kg/d

安慰劑或2×10mg/kg/d

左乙拉西坦2×10mg/kg/d

安慰劑或2×12.5mg/kg/d

左乙拉西坦主要入選標準1個月~4歲、部分性癲癇發(fā)作病人，體重>4.0kg使用1或2種AEDs后不能夠控制參加試驗前兩周的每7天內(nèi)至少有兩次部分性發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作1~6個月嬰兒基線期48小時視頻-EEG，至少有兩次部分性發(fā)作（持續(xù)時間≥10秒），伴或不伴相應的臨床事件6個月~4歲嬰幼兒基線期48小時視頻-EEG至少有兩次部分性發(fā)作，伴隨相應的臨床事件主要療效指標：部分性發(fā)作的有效率次要療效指標：所有癲癇發(fā)作的有效率、平均每日部分性發(fā)作和所有發(fā)作頻率減少的百分比和絕對值73為期5天的短期研究(N01009）Pina-GarzaJ.左乙拉西坦組有效率顯著高于安慰劑組AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.*p=0.0131個月~<4歲1個月~<1歲1歲~<2歲2歲~<4歲P=0.013OR=3.11（95%CI1.22-8.26）OR=4.80（95%CI0.51-62.31）OR=2.70（95%CI0.53-15.43）OR=2.92（95%CI0.68-14.71）有效率（%）

（n=58n=51）

（n=11n=10）

（n=19n=16）

（n=28n=25）左乙拉西坦組有效率顯著高于安慰劑組Adapatedfrom左乙拉西坦組平均每日部分性發(fā)作頻率減少的絕對值和

百分比顯著優(yōu)于安慰劑組AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.*p=0.013P<0.001P<0.001平均每日部分性發(fā)作的頻率左乙拉西坦組平均每日部分性發(fā)作頻率減少的絕對值和

百分比顯著左乙拉西坦組的安全性和耐受性良好AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.不良事件發(fā)生率（%）(n=8n=1)(n=7n=0)(n=3n=4)(n=2n=3)(n=2n=3)(n=1n=3)(n=1n=3)

嗜睡易激惹發(fā)熱便秘嘔吐失眠皮疹治療中出現(xiàn)的、發(fā)生率>5%不良事件左乙拉西坦組的安全性和耐受性良好Adapatedfrom結(jié)論AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.左乙拉西坦治療在小年齡癲癇兒童中同樣有效，并且快速起效該研究左乙拉西坦治療5天即顯示的顯著有效性（有效率：左乙拉西坦43.1%;安慰劑19.6%;OR3.11;p=0.013）左乙拉西坦治療小年齡癲癇兒童，耐受性和安全性同樣良好：該研究中雖然劑量調(diào)整的速度很快，并且該小年齡兒童研究人群中，很多是有其他伴隨疾病或有先天異常的兒童，不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相似，絕大部分的不良事件（AE）為輕~中度，極少有導致停藥的AE左乙拉西坦組最常見的不良事件為嗜睡和易激惹，但其均為一過性的，可能與劑量快速增加相關本隨機、雙盲、安慰劑對照的研究證明：左乙拉西坦添加治療1個月~4歲、用1~2種AED控制不佳的嬰幼兒部分性癲癇發(fā)作快速起效，且耐受性良好結(jié)論AdapatedfromPina-Garzaet研究設計J.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.患者來源基線期加量/轉(zhuǎn)換期維持期N01009研究中患者（n=111）入組N01009篩查失敗但滿足本研究入選標準（n=33）直接入選本研究的患者（n=8）3~10天2~8周48周N01009研究中活性藥組患兒維持既往劑量，安慰劑組患兒轉(zhuǎn)換為等劑量左乙拉西坦：20或40mg/kg/d(1~6月)25或50mg/kg/d(6月~4歲)N01009篩查失敗及直接入選本研究的患者：左乙拉西坦起始劑量20mg/kg/d每2周增加20-25mg/kg/d最高劑量60mg/kg/d根據(jù)需要，維持期左乙拉西坦劑量最高可調(diào)整至：60mg/kg/d回顧性2~4周前瞻性中國說明書最高推薦劑量為60mg/kg/d左乙拉西坦添加治療1個月~4歲部分性癲癇發(fā)作兒童：前瞻性、開放、48周擴展研究亞組分析（N01148）入選標準部分性癲癇發(fā)作穩(wěn)定接受1~2種抗癲癇藥物（AEDs）治療方案在首次隨訪前，接受迷走神經(jīng)刺激術的患者至少穩(wěn)定治療2個月（迷走神經(jīng)刺激術視為1種“AED”）接受癲癇手術的患者，至少在首次隨訪前4周證實手術失敗本研究首次隨訪前4周至少經(jīng)歷2次部分性癲癇發(fā)作78研究設計J.E.Pi?a-Garzaetal.Clin每周癲癇發(fā)作頻率減少56%

J.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.n=132n=131n=117n=105n=98n=25n=48n=59每周部分性癲癇發(fā)作頻率相比基線減少百分比（%）每周部分性癲癇發(fā)作頻率相比基線減少百分比（%）總體14~16周24周36周48周1月~1歲1~2歲2~4歲79每周癲癇發(fā)作頻率減少56%J.E.Pi?a-Garza約76%患者疾病嚴重程度獲得改善

*GES;GlobalevaluationscaleJ.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.患者百分比（%）醫(yī)生評估家長或監(jiān)護人評估n=126n=12080約76%患者疾病嚴重程度獲得改善*GES;Global患兒智力發(fā)育輕微改善J.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.貝利嬰兒發(fā)育量表（BSID-Ⅱ）評估結(jié)果顯示，左乙拉西坦長期治療，患兒智力發(fā)育輕微改善，運動和行為發(fā)育在隨訪期間保持穩(wěn)定得分（分）81患兒智力發(fā)育輕微改善J.E.Pi?a-Garzaeta結(jié)論在嬰幼兒中進行的長達48周的擴展研究：

左乙拉西坦添加治療嬰幼兒部分性癲癇發(fā)作持續(xù)有效，可以穩(wěn)定控制癲癇發(fā)作，且在各個年齡段中的療效保持一致左乙拉西坦長期治療在嬰幼兒中的安全性、耐受性良好左乙拉西坦長期治療輕微改善智力發(fā)育，對運動和行為發(fā)育無不良影響J.E.Pi?a-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.82結(jié)論在嬰幼兒中進行的長達48周的擴展研究：J.E.Pi?a

1：

隨機、雙盲、安慰劑對照的左乙拉西坦對部分性發(fā)作的兒童和青少年患者認知功能影響的研究（LevisionPM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctive

letiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrial.Epilepsia.2009;50(11):2377-2389）

2：左乙拉西坦添加治療和單藥治療對兒童癲癇的療效、安全性前瞻性研究（LagaeL.etal.Clinicalexperiencewithlevetiracetaminchildhoodepilepsyanaddonandmonotherapytrial.Seizure.2005;14:66-71）.左乙拉西坦在學齡前期和學齡期兒童關于認知功能的臨床研究

83

1：隨機、雙盲、安慰劑對照的左乙拉西坦對部分性發(fā)作的兒左乙拉西坦：對癲癇患兒的認知功能無不良影響LevisionPM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctive

letiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrialEpilepsia.2009