易坦靜作用機(jī)理綜述

綜述資料1PAGE1PAGE12綜述鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅在呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用一、氨溴索（Ambroxol）的臨床應(yīng)用氨溴索，又名沐舒痰，蘭勃素。為溴己新(Bromhexine)的代謝產(chǎn)物，于1980年由德國(guó)BoehringerIngelheim公司研制，并首先在日本上市，主要用于呼吸道疾患的祛痰治療，屬粘痰溶解劑。氨溴索能改善粘液理化性質(zhì)，促進(jìn)粘液分泌；抑制氣道上皮細(xì)胞對(duì)鈉離子的再吸收，增加氣道粘液水分，降低痰液的粘稠度，使痰易于咳出；氨溴索還可促進(jìn)粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)，改善患者的粘膜纖毛清除率；并可通過(guò)抑制肺溶酶體及巨噬細(xì)胞的磷脂酶活性，減少對(duì)表面活性物質(zhì)的代謝而增加肺泡Ⅱ型細(xì)胞分泌的表面活性物質(zhì)(1)。而肺表面活性物質(zhì)主要由類磷脂組成，其對(duì)肺泡的穩(wěn)定、肺的成熟及呼吸功能有重要作用(2)，從而保護(hù)肺(3)。氨溴索還具有抗炎、抗氧化性(4)。一些試驗(yàn)表明氨溴索能保護(hù)活性氧等引起的包括哮喘在內(nèi)的肺部損傷，提高肺組織的抗氧化性，是一個(gè)有效的抗脂質(zhì)過(guò)氧化劑。新生兒呼吸窘迫癥（IRDS）與缺乏表面活性物質(zhì)有關(guān)(6)。氨溴索明顯改善胎兒肺成熟指數(shù)：卵磷脂/鞘磷脂比例。孕婦產(chǎn)前服用氨溴索，其新生兒IRDS發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，而且敗血癥的發(fā)生率也低(7)．肺功能指數(shù)明顯好于對(duì)照組(8)(9)(10)。以往常規(guī)用糖皮質(zhì)激素治療，但對(duì)母體和產(chǎn)兒都有較大的副作用。LueritiM等(11)用氨溴索預(yù)防IRDS比糖皮質(zhì)激素更有效，WolffF等(12)比較氨溴索和地塞米松,氨溴索組IRDS發(fā)生率低于地塞米松組;新生兒感染發(fā)生率及死亡率也低,且無(wú)副作用。產(chǎn)前使用氨溴索可減少早產(chǎn)兒透明膜病的發(fā)生。WauerRR等(13)給孕婦服用氨溴索5天，每天1g，結(jié)果用藥組產(chǎn)兒透明膜病的發(fā)生率（23.2%）明顯低于未用藥組(41.7%)。2、對(duì)支氣管炎、慢性阻塞性肺疾?。–OLD）(14)的治療作用在臨床中,氨溴索主要用于改善呼吸系統(tǒng)疾病患者的臨床癥狀,提高肺活量（VC），一秒鐘呼氣流量（FEV1），最大呼氣流速（PEFR）等肺功能指標(biāo)（15）（16），加快病情恢復(fù)，比N-乙酰半胱氨酸起效更快（17）。一項(xiàng)長(zhǎng)期多中心研究中（18），5625例慢性支氣管惡化病人，服用氨溴索75mg/天，6個(gè)月，病人的咳嗽，呼吸不能，咳痰困難，肺部羅音等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，氨溴索可使咳痰困難癥狀改善51.6%，使肺部羅音癥狀由19.8%下降至0.9%，有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)的顧月清（19）等用氨溴索治療COLD，對(duì)48例病人隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組給予常規(guī)治療藥（頭孢拉定、阿米卡星、二羥丙茶堿或氨茶堿、溴己新）及氨溴索片30mg，口服，一天3次，連服2周，結(jié)果咳嗽頻率、咳痰難度及痰液粘稠度等明顯減輕（P<0.01），而給予常規(guī)治療的對(duì)照組只有咳嗽頻率明顯減輕。3、術(shù)前預(yù)防應(yīng)用氨溴索可以提高支氣管、肺、胸等部位手術(shù)后患者的恢復(fù)情況，改善術(shù)后癥狀，特別是在支氣管方面，能改善痰液粘稠度，使痰易于咳出（20）。RomaninBM等（21）在40例胸部手術(shù)病人參加的雙盲試驗(yàn)中，術(shù)前服用氨溴索3天，每天1g，術(shù)后，對(duì)服用氨溴索的實(shí)驗(yàn)組肺泡表面張力恢復(fù)得更快，呼吸道粘膜纖毛清除率也優(yōu)于對(duì)照組。FegizG等（22）在一項(xiàng)252例上腹部手術(shù)后的COLD病人參加的雙盲多中心研究中，證明氨溴索可作為對(duì)術(shù)后肺部并發(fā)癥的治療，使用氨溴索者，術(shù)后肺不張明顯少于對(duì)照組，氧分壓下降值也明顯小于對(duì)照組。BavaroP等（23）認(rèn)為用高劑量氨溴索預(yù)防慢性阻塞性支氣管炎腹部手術(shù)后呼吸道并發(fā)癥是可行的，并比較了氨溴索和氨茶堿，溴己新，β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，糖皮質(zhì)激素對(duì)70例手術(shù)病人的預(yù)防作用，證明了氨溴索的有效性。4、與抗生素合用，可提高抗生素在呼吸道的濃度氨溴索的提高粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性可表現(xiàn)在其能提高抗生素在肺支氣管的濃度，PeraltaJ(24),GeneR(25),SpetolaJ(26)等證實(shí)氨溴索與阿莫西林（Amoxicillin）合用，能更快、更有效的改善病人的癥狀，并測(cè)出支氣管肺泡灌洗液（BAL）中阿莫西林濃度明顯高于單用阿莫西林者。Fraschini（27）采用雙盲對(duì)照法將60例病人分成3組，分別給予阿莫西林、紅霉素、頭孢呋辛500mg，一日三次，合用或不用氨溴索30mg，結(jié)果合用者BAL藥物濃度明顯高于未用者（P<0.05），但血漿濃度無(wú)明顯相關(guān)。PaganilF等(28)證實(shí)氨溴索提高COLD病人肺泡氧氟沙星濃度。國(guó)內(nèi)劉剛等（29）進(jìn)行了氨溴索對(duì)提高泰能（含亞胺培南和西司他丁的復(fù)方制劑）肺組織穿透能力的研究，結(jié)果類似。這些發(fā)現(xiàn)提示在治療呼吸道疾病尤其是合并有細(xì)菌感染時(shí)，二者合用有很好的協(xié)同作用。5、對(duì)中耳炎的治療作用PasseliD等(30)在435例分泌性中耳炎病人中使用氨溴索，用藥組在臨床癥狀、聽(tīng)力、鼻鏡等臨床檢查都明顯好于對(duì)照組。MiraE等(31)證實(shí)氨溴索在兔肺和咽鼓管有同樣的促進(jìn)表面活性物質(zhì)分泌作用，氨溴索治療分泌性中耳炎可能是利用其促進(jìn)咽鼓管表面活性物質(zhì)分泌的特性。6、其它GrangeJM等(32)發(fā)現(xiàn)氨溴索可濃集于巨噬細(xì)胞中，對(duì)結(jié)核桿菌有pH相關(guān)的生長(zhǎng)抑制作用，而且氨溴索可提高利福平在肺組織、痰中的濃度，更有效的發(fā)揮其抗結(jié)核桿菌的作用。氨溴索口服吸收迅速完全(33),生物利用度約為70%(34)，約2小時(shí)后達(dá)到最高血漿濃度，靜脈注射藥物半衰期為3.72小時(shí)，表觀分布容積為1.52L/kg，血漿清除率為565ml/min。其中肺是有效成分濃度最高的器官，肺中濃度至少為血漿的16倍(35)，主要經(jīng)肝臟代謝，約90%從尿液中排除，少量經(jīng)糞便排除。氨溴索耐受性好，可長(zhǎng)期服用。副作用發(fā)生率低，主要涉及胃腸道：胃灼熱、上腹沉重感，但對(duì)胃粘膜無(wú)損傷(36)；少見(jiàn)惡心、腹瀉、嘔吐、瘙癢、口干、眩暈、過(guò)敏反應(yīng)等。對(duì)妊娠無(wú)影響，但妊娠前3個(gè)月慎用。藥物可進(jìn)入乳汁，但治療劑量對(duì)胎兒無(wú)影響。大劑量（250-500mg/d，bid）使用本品能促進(jìn)尿酸排泄(37)。綜上所述，氨溴索的藥理作用機(jī)制已經(jīng)研究的很透徹，自1980年上市的臨床應(yīng)用也日趨廣泛，目前，在日本和德國(guó)應(yīng)用最為廣泛，我國(guó)目前僅有兩家生產(chǎn)氨溴索原料及單方制劑的藥廠。二、克侖特羅(Clenbuterol)的臨床應(yīng)用克侖特羅，別名克喘素、氨哮素、氨必妥、鹽酸雙氯醇胺、氨雙氯喘通、Spiropent、NAB365。為一合成的強(qiáng)效β2受體激動(dòng)劑，可選擇性作用于支氣管、子宮、血管平滑肌β2受體。其松馳支氣管平滑肌的作用強(qiáng)而持久，對(duì)心血管系統(tǒng)的影響較小(38)，當(dāng)使用高于產(chǎn)生支氣管作用的劑量時(shí)，僅產(chǎn)生輕微的心肌糖原動(dòng)員(39)。與其它β2受體激動(dòng)劑相比，克侖特羅對(duì)β2受體有更強(qiáng)的親和力，當(dāng)產(chǎn)生同樣的效果時(shí)，異丙腎上腺素(Isoprenolol)和沙丁胺醇(Salbuterol)β2受體占有率為1-3%，而克侖特羅為100%，故克侖特羅的用量極少(40)。本品支氣管擴(kuò)張作用為酚丙喘寧(Fenoterol)的25倍，沙丁胺醇的10倍(41)，特布他林(Terbuterol)的170倍(42)；克侖特羅有抗過(guò)敏作用，能通過(guò)β2受體抑制組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)（S-RSA）釋放，此作用能為普奈洛爾所阻斷(43)?？藖鎏亓_能作用于溶酶體，促進(jìn)粘液溶解，易使痰液排出(44)(45)。另外克侖特羅能增強(qiáng)5-HT介導(dǎo)的行為反應(yīng)(46)(47)(48)(49），尤其是長(zhǎng)期使用時(shí)，能加強(qiáng)5-HT激動(dòng)劑的抗抑郁效果。1、與特布他林比較BrusascoV等(50)在一為期5周的單盲交叉試驗(yàn)，16例慢性氣道阻塞病人經(jīng)兩藥治療，顯示相似的效果和不良反應(yīng)．DelBonoN等(51)在9例運(yùn)動(dòng)致支氣管哮喘病人參加的單盲安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)中，給予兩藥，8例兩者都有效，但特布他林顯示出震顫、心悸、心動(dòng)過(guò)速等副作用；克侖特羅則無(wú)。2、與沙丁胺醇比較PasottiC等(52)在一哮喘病人參加的雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，將30例病人分為2組，每組15人，分別服用克侖特羅和沙丁胺醇，結(jié)果兩組都有效，但克侖特羅起效更迅速。AndersonG等(53)在另一組19例支氣管哮喘病人參加的雙盲交叉試驗(yàn)中，克侖特羅比沙丁胺醇抑制哮喘發(fā)作的時(shí)間更長(zhǎng)。3、與氨茶堿比較WheatlyD等(54)在47例可逆性氣道阻塞和哮喘病人參加的雙盲交叉試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，兩藥都減少病人白天喘鳴的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，但只有克侖特羅能減少夜間喘鳴。4、與馬布特羅（Mabuterol）和酚丙喘寧（Fenoterol）比較Yamamato等(55)將10例夜間哮喘發(fā)作的病人，隨機(jī)交叉給予三者，觀察FVC、FEV1、PEFR、V50、V25等肺功能指標(biāo)，結(jié)果只有克侖特羅在所有五項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于用藥前，并且對(duì)哮喘晨起發(fā)作最有效。5、其它應(yīng)用克侖特羅曾作為長(zhǎng)效子宮松弛劑(56)，取得很好效果，口服后經(jīng)腎排除需34小時(shí)，母親在用藥初期顯示出輕微的心悸和暫時(shí)震顫，但對(duì)胎兒未顯示出心血管副作用。克侖特羅脂溶性高，口服吸收迅速，2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰，作用可持續(xù)6～8小時(shí)(57)(58)。與沙丁胺醇相比，本品分布于中樞多于心血管(59)。具雙相消除特點(diǎn)，慢性相消除半衰期為26小時(shí)。本品在體內(nèi)不為兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶和單胺氧化酶分解，主要經(jīng)腎排除（約43%服藥量），大部分以原型藥物由尿排泄，有8個(gè)代謝產(chǎn)物(60)(61)(62)(63)(64)。克侖特羅副作用輕，主要表現(xiàn)為眩暈、輕度震顫或心慌，大劑量時(shí)易發(fā)生間歇性頭疼或神經(jīng)緊張(65)；耐受性好，可長(zhǎng)期服用(57)。主要用于支氣管哮喘，對(duì)兒童支氣管哮喘有較好的療效，可引起支氣管擴(kuò)張達(dá)12小時(shí)(66)。三、鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅的協(xié)同作用從以上兩藥的作用及應(yīng)用中，可知氨溴索和克侖特羅對(duì)呼吸道疾病如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病均有效。MichelP等(67)證實(shí)氨溴索能提高克侖特羅的擴(kuò)張支氣管作用，分析原因可能是氨溴索的抗氧化性、抑制磷脂酶活性可保護(hù)β2受體，向上調(diào)節(jié)其數(shù)量并易化克侖特羅轉(zhuǎn)運(yùn)到肺組織。尤其當(dāng)β2腎上腺受體受損或產(chǎn)生耐受性時(shí)，氨溴索的作用更顯重要。CouetW等(68)人體試驗(yàn)證明兩藥合用與單獨(dú)用藥在表觀生物利用度、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等方面沒(méi)有明顯改變，說(shuō)明兩藥在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)上無(wú)相互影響。因此有理由認(rèn)為兩藥合用對(duì)呼吸道疾病的治療有很好的協(xié)同作用。四、鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅在中國(guó)生產(chǎn)及臨床應(yīng)用情況目前，在中國(guó)克侖特羅已載于1995版中國(guó)藥典；國(guó)內(nèi)產(chǎn)品調(diào)查表明，目前有臺(tái)灣全福化學(xué)股份有限公司進(jìn)口的全福樂(lè)舒痰液，德國(guó)赫素大藥廠進(jìn)口的安普索片劑，勃林格殷格翰國(guó)際貿(mào)易有限公司進(jìn)口的沐舒坦片劑，國(guó)內(nèi)常州第四制藥廠生產(chǎn)的蘭勃素膠囊，這些制劑均為含有鹽酸氨溴索的單方制劑，因此，目前尚無(wú)由鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅制成的復(fù)方制劑生產(chǎn)。我公司生產(chǎn)的氨溴特羅口服液是鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅的復(fù)方制劑，由于鹽酸氨溴索和鹽酸克侖特羅在藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度及臨床療效上都具有很好的協(xié)同治療作用，與使用其中的單一成分相比，使得用藥量小，療效更佳，使得本品在臨床中療效好，耐受性好，副作用發(fā)生率低，口感好，服用方便，非常適合于兒童服用，一日只需服用二次，不須攜帶，是治療咳嗽、咳痰的理想處方；因此是一種優(yōu)良的兒童治療呼吸道感染的制劑。因此我公司希望氨溴特羅口服液能在中國(guó)生產(chǎn)，為中國(guó)的兒童的健康服務(wù)。參考文獻(xiàn)1.DisseBerndG.etal，Thepharmacologyofambroxolreviewandnewresults.EurJRespirDis1987,71,suppl.153:255-2622.KristovV,CanovR.Pulmonarysurfactant,Properties,relationtotherespiratorydistresssyndromeinneonatesandpossibilitiesofitspreventionandtherapy.BratislLekListy1992Jan;93(1):41-93.PozziE,LuisettiM,SpialtiniL,etal.Relationshipbetweenchangesinalveolorsurfactantlevelsandlungdefencemechanisms.Respiration1989;55Suppl1():53-94.GillissenA,NowakD.CharacterizationofN-acetylcysteineandambroxolinanti-oxidanttherapy.RespirMed1998Apr;92(4):609-235.WauerRR,SchmalischG,HammerH,etal.Ambroxolforpreventionandtreatmentofhyalinemembranedisease.EurRespirJSuppl1989Mar;3():57S-65S6.IkegamiM,JacobsH,JobeA,Surfactantfunctioninrespiratorydistresssyndrome.JPediat1983:102:443-4477.KimyaY,etal.Antenatalambroxolusageinthepreventionofinfantrespiratorydistresssyndrome.Beneficialandadverseeffects.ClinExpObstetGynecol1995;22(3):204-118.MariniA,FranzettiM,GiosG.Ambroxolinthetreatmentofidiopathicrespiratorydistresssyndrome.Andinterimreportonacontrolleddouble-blindmulticenterstudyversusplacebo.Respiration1987;51suppl1():60-79.WauerRR,SchmalischG,ArandJetal.Randomizeddoubleblindtrialofambroxolforthetreatmentofrespiratorydistresssyndrome.EurJPediatr1992May;151(5):357-6310.DurisovA.ambroxolinthetreatmentofidiopathicrespiratorydistresssyndrome.CeskPediatr1992Jul;47(7):421-311.LuertiM,LazzarinA,CorbellaE,etal.Analternativetosteroidsforpreventionofrespiratorydistresssyndrome(RDS):multicentercontrolledstudytocompareambroxolandbetamethasone.JPerinatMed1987;15(3):227-3812.13.WauerRR,SchmalischG,MenzelK,etal.Theantenataluseofambroxol(bromhexine-metabolteⅧ)topreventhyalinemembranedisease:acontrolleddouble-blindstudy.IntJBiolResPregnancy1982;3(2):84-9114.MichnarM,MilanowskiJ.Clinicalevaluationofefficacyandtoleranceoforaltreatmentwithambroxolinpatientswithchronicbronchitis.PneumonolAlergolPol1996;64suppl1():90-615.PuscinskaE,RadwanL,ZielinskiJ.Effectofintravenousambroxolhydrochlorideonlungfunctionandexercisecapacityinpatientswithseverechronicobstructivepulmonarydisease.PneumonolAlergolPol1994;62suppl1():246-916.SiergiejkoZ,ObrzutD,RogalewskaA.Valueofambroxolintreatmentofbronchialasthmaandspasticbronchitis.PolTygLek1991May;46(22-23):424-7.17.BaldiniG,etal.Acontrolledstudyontheactionofanewformulationofambroxolinasthmatiformbronchitisinchildren.MinervaPediatr1989Feb;41(2):91-518.Preventionofchronicbronchitisexacerbationswithambroxol(MucosolvanRetard),anopen,longterm,multerdcenterstudyin5635patients,Respiration1989,55(suppl1):84-9619.顧月清,簡(jiǎn)紅,趙怡卓等，氨溴索作為祛痰劑用于阻塞性肺疾病，新藥及臨床，1997，16（5）:271-27220.KranickeR.Resultsofaclinicaltrialwithambroxolastopostoperativetherapyofbronchitis.Arzneimittelforschung1978;28(5a):934-521.RomaniniBM,SandriMG,TosiMetal.Ambroxolforprophylaxisandtreatmentofbronchopulmonarycomplicationsafterchestsurgery.IntJClinPharmacolRes1986;6(2):123-722.FegizG.Preventionbyambroxolofbronchopulmonarycomplicationsafterupperabdominalsurgery:double-blindItalianmulticenterclinicalstudyversusplacebo.Lung1991;169(2):69-7623.BavaroP,BiscariP.Prophylaxisandtreatmentofbronchopulmonarycomplicationswithambroxoladministeredbyinfusioninelderlypatientsundergoingsurgery.GChir1989Oct;10(10):605-924.PeraltaJ,PoderosoJJ,CorazzaC,etal.Ambroxolplusamoxicillininthetreatmentofexacerbationsofchronicbronchitis.Arzneimittelforschung1987Aug;37(8):969-7125.GeneR,PoderosoJJ,CorazzaC.Influenceofambroxolonamoxicillinlevelsinbronchoalveolarlavagefluid.Arzneimittelforschung1987Aug;37(8):967-826.SpetolaJ,PoderosoJJ,WiemeyerJC.InfluenceofambroxolonlungtissuepenetrationofAmoxicillin.Arzneimittelforschung1987Aug;37(8):965-6.27.FraschiniF.etal，Effectsofamucolyticagentonthebioavailabilityof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