藥物化學(xué)課件-第5章前藥原理

在藥物設(shè)計(jì)中前藥原理是一種最常用的對(duì)先導(dǎo)化合物代化的原理。第五章前藥(prodrugs)原理前藥（Prodrug）是指一類在體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酸或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。它常常是把活性藥物（原藥）與某種無(wú)毒性化合物相連接而形成的。5.1.1、前藥概念5.1前藥概述12/22/20221在藥物設(shè)計(jì)中前藥原理是一種最常用的對(duì)先導(dǎo)化合物代化的原理。第前藥概念最早由Albert于1958年提出:“前藥是經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物”。但是這個(gè)定義過(guò)于廣泛，既包括了一些天然存在的前藥(例如可待因在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為嗎啡發(fā)揮麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子經(jīng)有意識(shí)結(jié)構(gòu)修飾而得到的前藥。而現(xiàn)代的前藥概念一般是指體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)酶促或非酶促作用，釋放出活性分子而發(fā)揮藥效的化合物。12/22/20222前藥概念最早由Albert于1958年提出:“前藥是經(jīng)生物轉(zhuǎn)第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當(dāng)修飾原藥的目的是為了延長(zhǎng)作用時(shí)間，則可設(shè)計(jì)代謝速度緩慢的前藥。

前藥的特征一般包括三個(gè)方面：第一，前藥應(yīng)無(wú)活性或活性低于原藥；第二，原藥與載體一般以共價(jià)健連接，但到體內(nèi)可斷裂形成原藥，此過(guò)程可以是簡(jiǎn)單的酸、堿水解過(guò)程或酶促轉(zhuǎn)化過(guò)程；5.1.2、前藥的特征12/22/20223第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速的，以保障原藥前藥與藥物制劑的區(qū)別:藥物制劑主要是改變藥物的物理性質(zhì)，使之更容易發(fā)揮藥效，它并不改變藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。而前藥相對(duì)母藥來(lái)講是一個(gè)具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子。12/22/20224前藥與藥物制劑的區(qū)別:12/19/20224前藥設(shè)計(jì)原理是指為改善藥物分子(通常稱為母藥)在體內(nèi)傳輸性質(zhì)方面的缺陷，在母藥分子上通過(guò)化學(xué)修飾的方法連接一個(gè)或多個(gè)載體基團(tuán)形成在體外無(wú)活性的前藥。前藥進(jìn)入體內(nèi)后在作用部位可以經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)脫去載體基團(tuán)，釋放出母藥而發(fā)揮治療作用。5.1.3、前藥設(shè)計(jì)原則前藥設(shè)計(jì)的目的在于克服藥物在體內(nèi)傳輸性質(zhì)的缺陷，也就是克服藥物到達(dá)作用部位的"障礙"。因此，在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)之前首先要了解藥物必須要克服哪些障礙，這樣才能有針對(duì)性地去設(shè)計(jì)前藥。12/22/20225前藥設(shè)計(jì)原理是指為改善藥物分子(通常稱為母藥)在體內(nèi)傳輸性質(zhì)而藥物在藥代動(dòng)力學(xué)相，藥物在吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中主要會(huì)面臨如下問(wèn)題:

(1)藥物通過(guò)胃腸道黏膜或血腦屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首過(guò)效應(yīng)”，藥物的生物利用度低;(3)藥物吸收和排泄太快，難以發(fā)揮長(zhǎng)效作用;(4)藥物因在非靶部位分布帶來(lái)的刺激性或毒副作用;(5)藥物分布靶向性差。在藥劑相，藥物面臨的主要“障礙”有：藥物在制劑方面的缺陷、藥物水溶性差、藥物具有不良?xì)馕逗徒M織刺激性等。12/22/20226而藥物在藥代動(dòng)力學(xué)相，藥物在吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中主要合理的前藥設(shè)計(jì)主要分為3個(gè)步驟:首先是要明確前藥設(shè)計(jì)需克服的主要問(wèn)題，其次要確定藥物產(chǎn)生最佳療效所需要具有的理化性質(zhì)最后選擇合理的結(jié)構(gòu)修飾方式使藥物具有合適的理化性質(zhì)并能在作用部位釋放出母藥。在前藥設(shè)計(jì)中還必須遵循如下原則:(1)選擇母藥分子中最合適的官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾;(2)確定機(jī)體內(nèi)能使前藥發(fā)揮所需的生物活性的機(jī)制和酶系統(tǒng);(3)前藥的合成和純化應(yīng)簡(jiǎn)易可行;(4)前藥在大量存放時(shí)化學(xué)性質(zhì)必須穩(wěn)定，并可與各種制劑輔料配伍;(5)母藥分子在體內(nèi)必須能從前藥得到釋放(理想的情況是定量釋放);(6)必須考慮前藥和與母藥相連的載體基團(tuán)的毒性。前藥和裂解后的載體應(yīng)無(wú)生物活性。12/22/20227合理的前藥設(shè)計(jì)主要分為3個(gè)步驟:在前藥設(shè)計(jì)中還必須遵循如下原(9)消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)等多種目的5.1.4、前藥設(shè)計(jì)的目的和作用(1)提高藥物的選擇性改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，原藥經(jīng)修飾后，可以達(dá)到提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性；(2)改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程(3)可藥物延長(zhǎng)作用時(shí)間；(4)改善藥物的吸收，提高生物利用度；(5)降低毒副作用；(6)提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性；(7)可增加水溶性，(8)改善藥物的不良?xì)馕叮?2/22/20228(9)消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)等多種目的5.1.45.1.5、前藥設(shè)計(jì)方法在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮的核心問(wèn)題是:母藥能否從前藥分子中釋放?在什么時(shí)候和什么部位以何種速度釋放?以及釋放的量?影響前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母藥的因素有很多。首先是母藥分子與載體基團(tuán)之間化學(xué)鍵的性質(zhì)，這也是前藥設(shè)計(jì)需考慮的基本問(wèn)題。其次，前藥在體內(nèi)可通過(guò)多種化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為母藥，以酶催化水解反應(yīng)最為常見(jiàn)，還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)也可以在體內(nèi)激活前藥。12/22/202295.1.5、前藥設(shè)計(jì)方法在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮的核心問(wèn)題是除了應(yīng)用體內(nèi)多種酶系促使前藥向母藥轉(zhuǎn)化，生理?xiàng)l件下的pH(pH7.4)也可以用來(lái)釋放母藥。此時(shí)，前藥應(yīng)在生理pH下高度不穩(wěn)定而釋放母藥，而在其他pH時(shí)又表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性，N-曼尼希堿類前藥就是一個(gè)典型例子。然而對(duì)于這些通過(guò)化學(xué)催化釋放(非酶促)母藥的前藥來(lái)說(shuō)，其固有的不穩(wěn)定性可能會(huì)給制劑帶來(lái)一定難度。前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母藥的時(shí)間可以發(fā)生在吸收前(如在胃腸道)、吸收時(shí)、吸收后或發(fā)生在體內(nèi)藥物作用的特定靶部位，這需要根據(jù)不同前藥的用途而定。至于前藥需要以何種速度釋放出母藥，這也要取決于前藥設(shè)計(jì)的目的是要求發(fā)揮短效作用還是長(zhǎng)效作用。由于前藥本身是無(wú)活性的化合物，這就需要前藥在機(jī)體內(nèi)有盡可能多的轉(zhuǎn)化。12/22/202210除了應(yīng)用體內(nèi)多種酶系促使前藥向母藥轉(zhuǎn)化，生理?xiàng)l件下的pH(p醇類羥基是容易代謝的基團(tuán)，藥物設(shè)計(jì)中常常把羥基酸化，可采取形成酯、縮醛或縮酮、醚等的形式，以延長(zhǎng)藥物的半衰期，改變藥物的溶解度及生物利用度等方面的性質(zhì)。制備前藥的方法有多種：羧基藥物常需要進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以改善性質(zhì)，羧酸類宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）對(duì)胃腸道有刺激性，與吡啶成甲酯后，刺激性大為改善。胺類可采用形成酸胺、亞胺、偶氮、氯甲基化等形式；羰基類則可通過(guò)Schiff’S堿、肟、縮醛或縮配等的形成來(lái)制備前藥。

12/22/202211醇類羥基是容易代謝的基團(tuán)，藥物設(shè)計(jì)中常常把羥基酸化，可采取形前藥設(shè)計(jì)的主要方法如下：12/22/202212前藥設(shè)計(jì)的主要方法如下：12/19/202212前藥的分類:5.2載體前藥(carrier-linkedprodrugs)5.3生物前體藥物(bioprecursorsprodrugs)5.4協(xié)同前藥或稱孿藥(twindrugs)。5.2.1小分子載體前藥5.2.2雙前藥(doubleprodrug)或前—前藥(pro-prodrug)5.2.3糖類前藥5.2.1.1酯類前藥

5.2.1.2酰胺類前藥5.2.1.3胺和季銨型前藥5.2.1.4縮酮前藥5.2.1.5曼尼希堿前藥5.2.2.1羥基類藥物的雙前藥5.2.2.2羧基藥物的雙前藥5.2.2.3磷酸基藥物的雙前藥5.2.2.4胺類藥物的雙前藥5.2.2.5雜環(huán)－NH－的藥物雙前藥5.2.2.6磺酰氨基藥物的雙前藥5.2.2.7其他類雙前藥5.2.3.1單糖類前藥5.2.3.2雙糖類前藥5.2.3.3多(寡)糖類前藥

環(huán)糊精類前藥5.2.3.4聚糖類前藥12/22/202213前藥的分類:5.2.15.2.1.1酯類前藥5.2.2

載體前藥是將活性分子與運(yùn)轉(zhuǎn)部分暫時(shí)連接，轉(zhuǎn)運(yùn)部分常具有親脂性，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過(guò)簡(jiǎn)單的水解反應(yīng)將運(yùn)轉(zhuǎn)部分與原藥分開(kāi)。這樣的前藥沒(méi)有活性或只有較低的活性．運(yùn)轉(zhuǎn)部分應(yīng)該無(wú)毒，并能夠保證有效的動(dòng)力學(xué)釋放活性分子。12/22/202214載體前藥是將活性分子與運(yùn)轉(zhuǎn)部分暫時(shí)連接，轉(zhuǎn)運(yùn)部分常具有親脂5.2.1.1酯類前藥(1)羧酸酯前藥(2)甘油酯前藥(3)氨基酸酯前藥(4)磷酸酯前藥(5)磺酸酯前藥12/22/2022155.2.1.1酯類前藥(1)羧酸酯前藥12/19/2025.2.1載體前藥(小分子載體前藥)5.2.1.1酯類前藥含有羥基或羧基的藥物常被轉(zhuǎn)化為酯類前藥，然后在體內(nèi)經(jīng)酷酶水解釋放母藥。由于酯酶在血液、肝臟和其他器官或組織中有著廣泛的分布，酯類前藥的應(yīng)用最為廣泛。此外，對(duì)藥物進(jìn)行不同的成酯修飾，將會(huì)使分子具有合適的脂水分配系數(shù)和體內(nèi)分解性。酯類前藥在體內(nèi)的水解速率同時(shí)取決于?；糠趾痛疾糠秩〈碾娦孕?yīng)和立體效應(yīng)。值得注意的是，酯類前藥的化學(xué)水解性和體內(nèi)酶促水解性的規(guī)律并不一致。因此要預(yù)測(cè)酯類前藥的水解速率，最好在有血漿或組織勻漿存在下進(jìn)行體外酶水解速率測(cè)定。此外，前藥在不同種屬生物體內(nèi)的水解速率存在差異。例如，酯類前藥在大鼠體內(nèi)的水解速率要高于人體內(nèi)的水解速率，而在狗體內(nèi)的水解速率要低于人。因此在評(píng)價(jià)酯類前藥的有效性時(shí)應(yīng)注意上述問(wèn)題。12/22/2022165.2.1載體前藥(小分子載體前藥)5.2.1.112/22/20221712/19/202217(1)羧酸酯前藥醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)酰化合成羧酸酯前藥：羧酸基類藥物經(jīng)醇酯化得羧酸酯前藥：12/22/202218(1)羧酸酯前藥醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)?；铣婶人狨デ八幬煳袈屙f生物利用度比阿昔洛韋高3～5倍,現(xiàn)已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線藥物12/22/202219戊昔洛韋生物利用度比阿昔洛韋高3～5倍,現(xiàn)已成功取代阿昔洛

依那普利酸由于存在兩個(gè)羧基，極性太大影響口服．依那昔利酸經(jīng)單酯化反應(yīng)生成單乙酯前藥依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。依那普利在體內(nèi)代謝水解，游離出羧酸基，可以選擇性與活性中心親和，為一很強(qiáng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。12/22/202220依那普利酸由于存在兩個(gè)羧基，極性太大影響口服．依那昔利酸經(jīng)(2)甘油酯前藥羧酸基類藥物經(jīng)甘油二酯酯化得甘油酯前藥，12/22/202221(2)甘油酯前藥羧酸基類藥物經(jīng)甘油二酯酯化得甘油酯前藥，1口服抗淋巴瘤藥物苯丁酸氮芥經(jīng)甘油二酪酯化成棕櫚酸甘油酯前藥(有利于靶向傳輸)，以播散的淋巴白血病小鼠為模型，口服前藥小鼠的存活時(shí)間延長(zhǎng)．藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，前藥的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為給藥劑量的26％，而母藥僅為3.4％。

甘油酯前藥有利于減羥口服抗炎藥對(duì)胃腸道的刺激。這個(gè)方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等藥物。它們的口服活性曲線表明，這些前藥有生物活性，對(duì)胃的刺激顯著減羥。

12/22/202222口服抗淋巴瘤藥物苯丁酸氮芥經(jīng)甘油二酪酯化成棕櫚酸甘油酯前藥(氨基類藥物經(jīng)碳酸衍生物?；瞥砂被狨デ八?3)氨基酸酯前藥12/22/202223氨基類藥物經(jīng)碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前藥(3)氨基酸酯前藥醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磷?；昧姿狨デ八帲?4)磷酸酯前藥12/22/202224醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磷?；昧姿狨デ八帲?4)磷酸酯前抗原蟲(chóng)藥甲硝唑?qū)︱x(chóng)有很好的殺滅作用，是藥用化妝品膚螨靈的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在藥中析出，有沙粒感，制成磷酸酯鈉鹽，在水中溶解度就大大提高了。12/22/202225抗原蟲(chóng)藥甲硝唑?qū)︱x(chóng)有很好的殺滅作用，是藥用化妝品膚螨醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磺酰化得磺酸酯前藥：N-特丁基去甲腎上腺素經(jīng)對(duì)甲苯磺?；玫搅姿狨デ八庪p甲苯喘定。雙甲苯對(duì)狗產(chǎn)生比母體藥物持續(xù)長(zhǎng)久的支氣管擴(kuò)張活性，而且該藥是優(yōu)先分布在肺部組織而不是血漿或心臟．產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用后，該前藥的生物轉(zhuǎn)化也不伴有對(duì)心臟和血管作用。(5)磺酸酯前藥12/22/202226醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磺酰化得磺酸酯前藥：N-特丁基去甲腎5.2.1.2酰胺類前藥羧酸基類藥物經(jīng)酰胺化得酰胺前藥維生素類藥物乳清酸水溶性小，制成它的前藥N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶N，N—二甲基乳清酰胺前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锶榍逅?2/22/2022275.2.1.2酰胺類前藥羧酸基類藥物經(jīng)酰胺化得酰胺前藥維胺類藥物經(jīng)?；悯０非八帲憾喟桶?Dopamine)具有興奮-受體的作用，也具有一定興奮-受體的作用，是一較好的抗休克藥．但只能靜脈滴注給藥。多巴胺的氨基經(jīng)?；玫降腘-丙氨酰多巴胺，可供口服，作用時(shí)間延長(zhǎng)12/22/202228胺類藥物經(jīng)酰化得酰胺前藥：多巴胺(Dopamine)具有興奮磺胺類藥物經(jīng)?；没酋０非八帲夯前范桩悋f唑(Sulfanamide)是降糖和利尿的藥物，味道極苦，為了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基鍘成前藥，N1-乙?；前范桩悋f唑在腸道中轉(zhuǎn)化為母體藥物而發(fā)揮作用，且作用持久，適用于液體口服制劑的配制12/22/202229磺胺類藥物經(jīng)?；没酋０非八帲夯前范桩悋f唑(Sulfana5.2.1.3胺和季銨型前藥(1)胺類前藥:含一NH一氮雜環(huán)類藥物經(jīng)烷基化得胺前藥12/22/2022305.2.1.3胺和季銨型前藥(1)胺類前藥:含一NH一制成前藥呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服給藥，t1/2達(dá)到5h，而且毒性僅為母藥的1/4～1/7。5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一種常用的抗癌藥，它對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的療效，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物．但它口服吸收效果極差，主要應(yīng)用注射給藥，t1/2為20min，且毒性反應(yīng)大。12/22/202231制成前藥呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服給藥，t1/2達(dá)到(2)季銨型前藥氮雜環(huán)類藥物經(jīng)烷基化得季銨前藥匹羅卡品(Pilocarpine)在眼內(nèi)迅速代泄，其縮瞳作用維持時(shí)間很短。匹羅卡品經(jīng)十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹羅卡品。該季銨前藥含有一個(gè)親脂性側(cè)鏈，對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)證明能迅速被吸收，僅為匹羅卡品1/10的劑量，且會(huì)產(chǎn)生更持久的作用。十六酰氧甲基匹羅卡品水解釋放出匹羅卡品而發(fā)揮藥效。12/22/202232(2)季銨型前藥氮雜環(huán)類藥物經(jīng)烷基化得季銨前藥匹羅卡品(12/22/20223312/19/202233酮類藥物經(jīng)縮酮化得縮酮前藥：5.2.1.4縮酮前藥前列腺素E2(ProstaglandinE2)的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，將其C9的羰基制成縮酮類前藥，使其穩(wěn)定性增加，可以口服，到體內(nèi)代謝釋放出前列腺素E2。12/22/202234酮類藥物經(jīng)縮酮化得縮酮前藥：5.2.1.4縮酮前藥前列許多酰胺、亞胺、內(nèi)酰胺及其他酸性類似物與適當(dāng)?shù)娜?、胺反?yīng)，得到相應(yīng)的曼尼希堿，可獲得理化性質(zhì)較好的前藥。5.2.1.5曼尼希堿前藥如抗癲癇藥酰胺咪嗪，水中幾乎不溶，只能口服給藥．將其與甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反應(yīng)形成不同的曼尼希堿，再制成鹽酸鹽，水溶性比母藥大10倍，血漿濃度比酰胺咪嗪高，顯效迅速療效好12/22/202235許多酰胺、亞胺、內(nèi)酰胺及其他酸性類似物與適當(dāng)?shù)娜?、?.2.2雙前藥為了克服前藥的上述缺點(diǎn)，改善前藥的性質(zhì)，目前看來(lái)較有前途的方法是采用串聯(lián)潛伏化(cascadelatentiation)方法，即設(shè)計(jì)雙前藥(doubleprodrug)或前—前藥(pro-prodrug)。如：前藥(prodrug)分于設(shè)計(jì)已成為藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域中重要的有效手段之一,最近前藥研究也取得許多進(jìn)展．但是，這樣的前藥常常存在一些問(wèn)題：如根據(jù)特異性靶位裂解機(jī)制(如酶活性)設(shè)計(jì)的前藥，往往因達(dá)不到靶位組織而失效；為改善水溶性而設(shè)計(jì)的注射用前藥，會(huì)因其不穩(wěn)定。在溶液中易分解而不能應(yīng)用等將在特異性部位裂解的前藥，進(jìn)一步潛伏化，改善其傳運(yùn)性能，制成在體內(nèi)具有良好傳運(yùn)性質(zhì)，能有效地到達(dá)作用靶位的前藥的前藥。再如，采用串聯(lián)潛伏化，使前藥具有較理想的性質(zhì)，即同時(shí)具有體外的足夠穩(wěn)定性和體內(nèi)再生母體藥物的高度敏感性。12/22/2022365.2.2雙前藥為了克服前藥的上述缺點(diǎn)，改善前藥的性質(zhì)，一般的思路：使體外足夠穩(wěn)定的雙前藥在體內(nèi)先經(jīng)酶解成前藥，然后經(jīng)酶或非酶分解迅速釋放出母體藥物，從而發(fā)揮藥效。5.2.2.1羥基類藥物的雙前藥一般將羥基?；愿纳破淅砘再|(zhì)和降低毒副作用，這是常用的前藥形式，關(guān)鍵是選擇適宜的?；蛲榛苑虾u基的藥物的要求12/22/202237一般的思路：5.2.2.1羥基類藥物的雙前藥一般將羥基(1)雙酯雙前藥特布他林(Terbutaline)制成雙酯雙前藥D2438，以增加特布他林的吸收和降低“首關(guān)效應(yīng)”。由于D2438中特戊酰氧酯基對(duì)酶解非常敏感，在人血漿中的半衰期小于5min，而雙對(duì)羥基苯甲酸酯的半衰期為1h。雙前藥D2438中特戊酰氧酯先被水解，生成雙對(duì)羥基苯甲酸酯，這樣活性母體藥物在首關(guān)時(shí)被保護(hù)，雙對(duì)羥基苯甲酸酯再被水解成母藥特布他林

含酚羥基的藥物由于“首關(guān)效應(yīng)”，口服時(shí)一般療效差，曾制成相應(yīng)的酯以克服“首關(guān)效應(yīng)”，但效果不理想，因?yàn)檫@類酯在黏膜細(xì)胞中易被分解。在此，串聯(lián)潛伏化是可考慮的方法。12/22/202238(1)雙酯雙前藥特布他林(Terbutaline)制成雙酯(2)縮醛雙前藥烯醇、酚羥基類藥物與烷氧羰氧烷基碘反應(yīng)制成縮醛雙前藥：除了吡羅昔康的酯前藥和氨基酸酯前藥，毗羅昔康也可制成碳酸酯縮醛前藥安吡昔康(1995年上市)。該碳酸乙酯口服后易水解生成半縮醛，后者不穩(wěn)定在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化成毗羅昔康產(chǎn)生作用，安吡昔康胃腸道副作用低12/22/202239(2)縮醛雙前藥烯醇、酚羥基類藥物與烷氧羰氧烷基碘反應(yīng)制成(3)氨基磷酸酯雙前藥醇類藥物經(jīng)氨基磷?；瞥砂被姿狨ルp前藥：核苷氨基磷酸酯前藥是抗病毒和抗腫瘤棱苷類藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。核苷氨基磷酸酯的優(yōu)點(diǎn)在于它在細(xì)胞外分解慢，甚至不分解，而一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)即能不斷地釋放核苷單磷酸。此外核苷磷酸酯可以改善其對(duì)細(xì)胞膜的通透性，降低藥物毒副作用，延長(zhǎng)藥物半衰期，該類藥物由于改善了細(xì)胞內(nèi)釋放水平而增加了其抗腫瘤活性。12/22/202240(3)氨基磷酸酯雙前藥醇類藥物經(jīng)氨基磷酰化制成氨基磷酸酯雙FdU和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前藥的抗腫瘤研究表明，P－N鍵在內(nèi)源性氨基磷酸酯酶催化下水解，隨后發(fā)生了P－O鍵的斷裂12/22/202241FdU和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前藥的抗腫瘤研究表明，P5.2.2.2羧基藥物的雙前藥含羧基藥物常以其酯衍生物作為它們的雙前藥形式，采用適當(dāng)?shù)孽タ芍瞥尚枰碾p前藥(1)縮醛碳酸酯雙前藥羧基類藥物經(jīng)烷氧羰氧烷基碘反應(yīng)制得縮醛碳酸酯雙前藥：12/22/2022425.2.2.2羧基藥物的雙前藥含羧基藥物常以其酯衍生物坎特沙坦(Candesartan)是血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑，用于治療高血壓。其分子中含有效基和四氮唑基兩個(gè)酸性基團(tuán)，吸收性較差。將羧基制成縮醛得前藥CandesartanCilexetil，提高了生物利用度。CandesartanCilexetil中碳酸酯首先代謝水解生成半縮醛，后者不穩(wěn)定，迅速釋放坎特抄坦12/22/202243坎特沙坦(Candesartan)是血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑，(2)縮醛羧酸酯雙前藥羧基類藥物經(jīng)酰氧化烷基碘作用制得縮醛羧酸酯雙前藥為了增強(qiáng)萘啶酸經(jīng)人體皮膚的吸收和傳運(yùn)，將其制成縮醛羧酸酯雙前藥，可用于治療牛皮癬?？s醛前藥中的羧酸酯首先酶解形成不穩(wěn)定的半縮醛，然后迅速水解成萘啶酸。12/22/202244(2)縮醛羧酸酯雙前藥羧基類藥物經(jīng)酰氧化烷基碘作用制得縮醛頭孢菌素縮醛羧酸酯雙前藥口服能被很好地吸收，分子中的甘氨酸的苯酯部分，在中性水溶液中是很不穩(wěn)定的，可以認(rèn)為此前藥在胃腸道吸收或吸收之前，這部分就開(kāi)始裂解，接著進(jìn)一步分解成母體藥物而發(fā)揮藥效12/22/202245頭孢菌素縮醛羧酸酯雙前藥口服能被很好地吸收，分子中的甘氨酸的(3)(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基酯雙前藥

羧基類藥物與5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-甲醇作用制得(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基酯雙前藥:12/22/202246(3)(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基12/22/20224712/19/2022475.2.2.3磷酸基藥物的雙前藥福辛普利拉是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，福辛普利拉分子中含有羧基和磷酸基兩個(gè)酸性基團(tuán)，吸收性較差，口服活性很低，生物利用度小于5％。將磷酸基制成縮醛得前藥福辛普利(1991年上市)，使藥物具親脂性，易口服吸收，口服生物利用度為32％～36％，這個(gè)縮醛前藥在胃的黏膜和肝臟中轉(zhuǎn)變?yōu)槎峄钚源x物福辛普利拉12/22/2022485.2.2.3磷酸基藥物的雙前藥福辛普利拉是一種血管緊5.2.2.4胺類藥物的雙前藥胺類藥物制成氨基甲酸酯衍生物是氨基類藥物的前藥，但氨基甲酸酯體內(nèi)酶解一般存在障礙，使應(yīng)用受限制。在氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)中引入易被酶水解的酯基，解決了這個(gè)問(wèn)題。氨基類藥物的雙前藥主要有以下幾種，這里僅列舉最有代表性的雙前藥介紹(1)縮醛羧酸酯雙前藥12/22/2022495.2.2.4胺類藥物的雙前藥胺類藥物制成氨基甲酸酯衍(2)2-酰氧甲基苯甲酰胺雙前藥胺類藥物經(jīng)下列?；磻?yīng)制得2—酰氧甲基苯甲酰胺雙前藥：12/22/202250(2)2-酰氧甲基苯甲酰胺雙前藥胺類藥物經(jīng)下列酰基化反應(yīng)制(3)水楊酰胺N-Mannich堿雙前藥(4)N-(5-叔丁基2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基衍生物雙前藥12/22/202251(3)水楊酰胺N-Mannich堿雙前藥(4)N-(5.2.2.5雜環(huán)-NH-的藥物雙前藥將含氮雜環(huán)類藥物進(jìn)行酰氧甲基化是該類型藥物常用的雙前藥形式含氮雜環(huán)類藥物經(jīng)下述烷基化制成氮雜環(huán)甲墓磷酸雙前藥：12/22/2022525.2.2.5雜環(huán)-NH-的藥物雙前藥將含氮雜環(huán)類藥物5.2.2.6磺酰氨基藥物的雙前藥含磺酰氨基藥物的雙前藥，則是水解和N-去甲基兩步酶促反應(yīng)的組合5.2.2.7其他類雙前藥12/22/2022535.2.2.6磺酰氨基藥物的雙前藥含磺酰氨基藥物的雙前三唑侖是臨床上使用的強(qiáng)效鎮(zhèn)靜催眠藥，它的開(kāi)環(huán)性前體氨甲基三唑基二苯醌可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匀騺?，但在制備時(shí)可自動(dòng)生成原藥而失去前藥的性質(zhì)。因此必須采用保護(hù)基保護(hù)氨基，運(yùn)用雙前藥原理制成甘氨酰氨基甲基三唑基二苯酮(簡(jiǎn)稱三唑基苯酮)雙前藥三唑基二苯酮是水溶性的，可以制成注射劑，在體內(nèi)經(jīng)酶水解和環(huán)合反應(yīng)形成三唑侖12/22/202254三唑侖是臨床上使用的強(qiáng)效鎮(zhèn)靜催眠藥，它的開(kāi)環(huán)性前體氨甲基三唑5.2.3糖類前藥5.2.3.1單糖類前藥糖類化合物具有水溶性好、細(xì)胞表面結(jié)合受體多的特點(diǎn)，因此，可用于前藥的結(jié)構(gòu)修飾將糖(D-葡萄糖，D-甘露糖或乙基甘露吡哺糖苷)分別引入AZT，發(fā)現(xiàn)這些磷酸二酯或磷酸三酯衍生物口服后在腦中產(chǎn)生高濃度的AZT5‘-磷酸酯，而AZT給藥后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中檢瀾不到AZT5’-磷酸酯。絕大多數(shù)糖苷能夠抵御胃酸和消化酶的水解，并能通過(guò)上腸道到達(dá)下腸道。在此過(guò)程中，糖苷不被吸收。下腸道存在數(shù)百種細(xì)菌，數(shù)以千億計(jì)的厭氧苗。糖苷被下腸道厭氧苗的-糖苷酶水解成配基，后者被緩慢吸收，持續(xù)呈現(xiàn)藥理作用AZT為抗逆病毒藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于艾滋病治療的藥物12/22/2022555.2.3糖類前藥5.2.3.1單糖類前藥

糖苷是天然的前藥。糖苷前藥分子體積通常較大，比游離藥更具親水性，這一特點(diǎn)使其減少穿過(guò)生物膜的量，如果它在消化道上部不被消化酶裂解，則不易被吸收而直接轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸，被微生物的糖苷酶水解，從而導(dǎo)致親脂性游離藥在結(jié)腸釋放，在結(jié)腸部位發(fā)揮作用，這是糖苷前藥結(jié)腸定位的原理．12/22/202256糖苷是天然的前藥。12/19/202256該前藥能夠把地塞米松選擇性地傳遞到結(jié)腸不僅是因?yàn)樗谏舷纼?nèi)吸收緩慢，而且它在胃和小腸還具有化學(xué)及酶穩(wěn)定性。動(dòng)物體外水解實(shí)驗(yàn)表明，其在大鼠空腸、胃內(nèi)容物中水解緩慢，回腸內(nèi)容物中水解較慢，大腸內(nèi)容物中迅速水解，而在豚鼠內(nèi)容物中其水解速率也是以盲腸、結(jié)腸為最快，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，該藥確能把地塞米松轉(zhuǎn)運(yùn)到大腸。12/22/202257該前藥能夠把地塞米松選擇性地傳遞到結(jié)腸不僅是因?yàn)樗谏舷懒u基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前藥可以選擇性水解，除去與羥基苯胺氮芥綴合的葡萄糖醛酸，而發(fā)揮抗腫瘤作用。羥基苯胺氮芥葡萄糖醛酸苷為離子型，不進(jìn)入細(xì)胞中，可被正常組織很快排泄掉，因而它沒(méi)有毒，通過(guò)抗體導(dǎo)向酶方法，提高腫瘤組織的-葡萄糖醛酸的水平，可以特異性水解釋放出羥基苯胺氮芥而發(fā)揮作用．糖苷酸前藥是繼糖苷前藥后又一種新型低分子前藥，主要為葡萄糖苷酸前藥，此類藥在上消化道相對(duì)穩(wěn)定，而在結(jié)腸和盲腸中易被腸微生物的葡萄糖苷酸酶水解。12/22/202258羥基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前藥可以選擇性水解，除去與羥基苯胺氮芥12/22/20225912/19/2022595.2.3.2雙糖類前藥甘草酸為天然的前藥，被真桿菌活化，產(chǎn)生抗炎作用12/22/2022605.2.3.2雙糖類前藥甘草酸為天然的前藥，被真桿菌活5.2.3.3多(寡)糖類前藥環(huán)糊精類前藥

環(huán)糊精(Cyclodextrin，簡(jiǎn)稱CD)結(jié)構(gòu)中含有豐富的羥基，易進(jìn)行化學(xué)修飾。通常將環(huán)糊精與藥物非共價(jià)結(jié)合成包合物廣泛用于改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等，在釋藥系統(tǒng)中作為定位釋放的載體，環(huán)糊精用于化學(xué)物質(zhì)遞釋系統(tǒng)，腦、結(jié)腸等靶向釋藥系統(tǒng)。環(huán)糊精與藥物共價(jià)結(jié)合的前藥在胃和小腸中由于缺乏相應(yīng)的酶不能降解，而結(jié)腸中的糖苷酶可特異性地將其降解成小分子糖，作為碳水化合物參與機(jī)體代謝，生物相容性好，安全無(wú)蓄積。環(huán)糊精類前藥在結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)中頗具應(yīng)用潛力12/22/2022615.2.3.3多(寡)糖類前藥環(huán)糊精類前藥環(huán)糊精(C(1)潑尼松龍環(huán)糊精前藥潑尼松龍臨床用于治療腸炎，口服后藥物在胃腸道上端吸收進(jìn)入體循環(huán)，引起諸多不良發(fā)應(yīng)?？刹捎弥瞥汕八幍确椒p輕副作用。潑尼松龍通過(guò)琥珀酸橋梁與環(huán)糊精以共價(jià)鍵形式連接制成酯類前藥，該酯前藥對(duì)大鼠結(jié)腸炎的抗炎效果好，大鼠口服后前藥在胃和小腸無(wú)明顯降解，僅在結(jié)腸降解，緩慢釋放潑尼松龍，保持了結(jié)腸內(nèi)較低而持久的藥物濃度，僅有少量潑尼松龍進(jìn)入體循環(huán)，血漿濃度水平很低，副作用大大降低，這些研究對(duì)設(shè)計(jì)皮質(zhì)激素類前藥很有意義。12/22/202262(1)潑尼松龍環(huán)糊精前藥潑尼松龍臨床用于治療腸炎，口服后(2)酮洛芬環(huán)糊精前藥酮洛芬與環(huán)糊精發(fā)生酯化反應(yīng)生成環(huán)糊精酯型前藥，該前藥在大鼠盲腸內(nèi)容物中釋放酮洛芬，口服后3h血中出現(xiàn)酮洛芬，7h濃度達(dá)峰值。12/22/202263(2)酮洛芬環(huán)糊精前藥酮洛芬與環(huán)糊精發(fā)生酯化反應(yīng)生成環(huán)糊精酯5.2.3.4聚糖類前藥新合成的葡聚糖前藥可以口服給藥，能促進(jìn)結(jié)腸炎大鼠的黏膜修復(fù)，而且不導(dǎo)致腎上腺抑制。大鼠的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，葡聚糖前藥與游離藥相比，結(jié)腸局部組織藥物濃度較高而血藥濃度較低，且前藥也可通過(guò)皮下注射將藥傳遞到大腸。(1)葡聚糖前藥12/22/2022645.2.3.4聚糖類前藥新合成的葡聚糖前藥可以口服給藥，(2)殼聚糖前藥殼聚糖可選擇性地與腫瘤細(xì)胞聚集、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。它作為良好的載體、與小分子藥物結(jié)合后，于體內(nèi)表現(xiàn)出藥物靶向性、緩釋長(zhǎng)效及降低小分子藥物毒副作用等特點(diǎn)。5-氟尿嘧啶殼聚糖前藥可明顯降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，并顯示更強(qiáng)的抗癌活性12/22/202265(2)殼聚糖前藥殼聚糖可選擇性地與腫瘤細(xì)胞聚集、抑制腫瘤5.3生物前體前藥與前面說(shuō)的載體前藥不同，生物前體前藥不具有活性分子與運(yùn)轉(zhuǎn)部分這兩個(gè)部分，因而也沒(méi)有這兩部分的暫時(shí)連接，它是活性分子本身的修飾，這種修飾產(chǎn)生一種新的化合物，它是代謝酶的底物，代謝物就是預(yù)期的活性分子?；钚源x物的設(shè)計(jì)可以按預(yù)期的方式進(jìn)行，與有機(jī)化學(xué)中逆向合成推理相似，人們可以在前藥設(shè)計(jì)中采取逆向代謝推理的方法。這種推理可用于設(shè)計(jì)前藥的特定基團(tuán)，所得到的這種前藥稱作生物前體前藥12/22/2022665.3生物前體前藥與前面說(shuō)的載體前藥不同，生物前體前藥不具E-3174是血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑。E-3174分子中含有羧基和四氮唑基兩個(gè)酸性基團(tuán)，吸收性較差。將羧基還原成羥基醇前藥氯沙坦(1994年上市)，氯沙坦經(jīng)肝臟代謝氧化為活性產(chǎn)物E-3174。5.3.1醇類前體前藥12/22/202267E-3174是血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑。E-3174分子中含有5.3.2醛類前體前藥含羧基藥物制成醛基前藥，可增加母藥的脂溶性，顯著提高口服吸收效果，增加血藥濃度。12/22/2022685.3.2醛類前體前藥含羧基藥物制成醛基前藥，可增加母如氟哌酸，為廣譜抗菌藥，作用強(qiáng)但口服吸收不完全，只有給藥劑量的35％～40％，其原因?yàn)榉肿又恤然c哌嗪環(huán)上的氮原于成兩性離子，不易透過(guò)生物膜，制成諾氟沙星(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲酯不理想，制成醛以后，在體內(nèi)經(jīng)氧化形成酸，口服吸收好，血藥濃度高。因而含羧酸藥物成酯不理想時(shí)，可考慮制成醛12/22/202269如氟哌酸，為廣譜抗菌藥，作用強(qiáng)但口服吸收不完全，只有給藥劑量5.3.3內(nèi)酯前體前藥羥基羧酸類藥物經(jīng)內(nèi)酯化得內(nèi)酯前藥：12/22/2022705.3.3內(nèi)酯前體前藥羥基羧酸類藥物經(jīng)內(nèi)酯化得內(nèi)酯前藥：5.3.4叔胺前體前藥12/22/2022715.3.4叔胺前體前藥12/19/2022715.3.5偶氮化合物前體前藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效藥物，它還能預(yù)防直腸癌的發(fā)生，但缺點(diǎn)是口服后通過(guò)胃腸道時(shí)大部分劑量已被吸收，因而在結(jié)腸不能達(dá)到有效濃度12/22/2022725.3.5偶氮化合物前體前藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效藥物，5.3.6亞砜前體前藥12/22/2022735.3.6亞砜前體前藥12/19/2022735.3.7酮前體前藥萘丁美酮(Nabumetone)是一個(gè)具有酮型結(jié)構(gòu)的前藥，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6-甲氧基-2-萘乙酸產(chǎn)生藥效，被認(rèn)為是目前最安全的NSAIDs之一：一是該藥本身是非酸型的NSAIDs；二是其活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸不經(jīng)肝腸再循環(huán)，而幾乎全部從尿液排出，所以胃腸道副作用很小12/22/2022745.3.7酮前體前藥萘丁美酮(Nabumetone)是一5.3.8環(huán)狀前體前藥巴氯芬(Baclofen)為-氨基丁酸的類似物，有防治癲癇的作用。但由于其高度離子性，給藥后進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物不到1％，將其制成環(huán)狀化合物3-(4-氯苯基)四氫吡咯，在體內(nèi)經(jīng)羥基化、開(kāi)環(huán)，再經(jīng)氧化形成巴氯芬產(chǎn)生藥效。由于四氫吡咯化合物為非極性分子，易于進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而藥效增加。12/22/2022755.3.8環(huán)狀前體前藥巴氯芬(Baclofen)為-氨5.4協(xié)同前藥或稱孿藥(TwinDrug)孿藥（Twindrug）是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接拼合在同一分子內(nèi)，綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同治療作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。常常應(yīng)用拼合原理進(jìn)行孿藥設(shè)計(jì)，經(jīng)拼合原理設(shè)計(jì)的孿藥，藥物自身無(wú)活性，在體內(nèi)代謝后代謝產(chǎn)物有藥效，實(shí)際上也是一種前藥。一是將兩個(gè)作用類型相同的藥物，或同一藥物的兩個(gè)分子，拼合在一起，以產(chǎn)生更強(qiáng)的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。孿藥設(shè)計(jì)方法主要有兩種：12/22/2022765.4協(xié)同前藥或稱孿藥(TwinDrug)孿藥（Twi構(gòu)成孿藥的兩個(gè)原分子可以具有相同的藥理作用類型如阿司匹林（Aspirin）和對(duì)乙酰胺基酚（Paracetamol）均具有解熱鎮(zhèn)痛活性，將兩者酯化生成貝諾酯（Benorilate），具有協(xié)同作用，既解決了阿司匹林對(duì)胃的酸性刺激，又增強(qiáng)了藥效。貝諾酯也屬于前藥。12/22/202277構(gòu)成孿藥的兩個(gè)原分子可以具有相同的藥理作用類型如阿司匹林（12/22/20227812/19/202278如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）是抗腫瘤藥，但毒性較大。設(shè)計(jì)以甾體為載體，可增加靶向性，用這種思路將潑尼松龍（Prednisolone）和苯丁酸氮芥形成抗腫瘤藥潑尼莫司訂，降低了苯丁酸氮芥的毒性.二是將兩個(gè)不同藥理作用的藥物拼合在一起，形成攣藥，以產(chǎn)生新的或聯(lián)合的作用。12/22/202279如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）是抗腫瘤藥，但毒性較在藥物設(shè)計(jì)中前藥原理是一種最常用的對(duì)先導(dǎo)化合物代化的原理。第五章前藥(prodrugs)原理前藥（Prodrug）是指一類在體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酸或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。它常常是把活性藥物（原藥）與某種無(wú)毒性化合物相連接而形成的。5.1.1、前藥概念5.1前藥概述12/22/202280在藥物設(shè)計(jì)中前藥原理是一種最常用的對(duì)先導(dǎo)化合物代化的原理。第前藥概念最早由Albert于1958年提出:“前藥是經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物”。但是這個(gè)定義過(guò)于廣泛，既包括了一些天然存在的前藥(例如可待因在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為嗎啡發(fā)揮麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子經(jīng)有意識(shí)結(jié)構(gòu)修飾而得到的前藥。而現(xiàn)代的前藥概念一般是指體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)酶促或非酶促作用，釋放出活性分子而發(fā)揮藥效的化合物。12/22/202281前藥概念最早由Albert于1958年提出:“前藥是經(jīng)生物轉(zhuǎn)第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當(dāng)修飾原藥的目的是為了延長(zhǎng)作用時(shí)間，則可設(shè)計(jì)代謝速度緩慢的前藥。

前藥的特征一般包括三個(gè)方面：第一，前藥應(yīng)無(wú)活性或活性低于原藥；第二，原藥與載體一般以共價(jià)健連接，但到體內(nèi)可斷裂形成原藥，此過(guò)程可以是簡(jiǎn)單的酸、堿水解過(guò)程或酶促轉(zhuǎn)化過(guò)程；5.1.2、前藥的特征12/22/202282第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速的，以保障原藥前藥與藥物制劑的區(qū)別:藥物制劑主要是改變藥物的物理性質(zhì)，使之更容易發(fā)揮藥效，它并不改變藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。而前藥相對(duì)母藥來(lái)講是一個(gè)具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子。12/22/202283前藥與藥物制劑的區(qū)別:12/19/20224前藥設(shè)計(jì)原理是指為改善藥物分子(通常稱為母藥)在體內(nèi)傳輸性質(zhì)方面的缺陷，在母藥分子上通過(guò)化學(xué)修飾的方法連接一個(gè)或多個(gè)載體基團(tuán)形成在體外無(wú)活性的前藥。前藥進(jìn)入體內(nèi)后在作用部位可以經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)脫去載體基團(tuán)，釋放出母藥而發(fā)揮治療作用。5.1.3、前藥設(shè)計(jì)原則前藥設(shè)計(jì)的目的在于克服藥物在體內(nèi)傳輸性質(zhì)的缺陷，也就是克服藥物到達(dá)作用部位的"障礙"。因此，在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)之前首先要了解藥物必須要克服哪些障礙，這樣才能有針對(duì)性地去設(shè)計(jì)前藥。12/22/202284前藥設(shè)計(jì)原理是指為改善藥物分子(通常稱為母藥)在體內(nèi)傳輸性質(zhì)而藥物在藥代動(dòng)力學(xué)相，藥物在吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中主要會(huì)面臨如下問(wèn)題:

(1)藥物通過(guò)胃腸道黏膜或血腦屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首過(guò)效應(yīng)”，藥物的生物利用度低;(3)藥物吸收和排泄太快，難以發(fā)揮長(zhǎng)效作用;(4)藥物因在非靶部位分布帶來(lái)的刺激性或毒副作用;(5)藥物分布靶向性差。在藥劑相，藥物面臨的主要“障礙”有：藥物在制劑方面的缺陷、藥物水溶性差、藥物具有不良?xì)馕逗徒M織刺激性等。12/22/202285而藥物在藥代動(dòng)力學(xué)相，藥物在吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中主要合理的前藥設(shè)計(jì)主要分為3個(gè)步驟:首先是要明確前藥設(shè)計(jì)需克服的主要問(wèn)題，其次要確定藥物產(chǎn)生最佳療效所需要具有的理化性質(zhì)最后選擇合理的結(jié)構(gòu)修飾方式使藥物具有合適的理化性質(zhì)并能在作用部位釋放出母藥。在前藥設(shè)計(jì)中還必須遵循如下原則:(1)選擇母藥分子中最合適的官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾;(2)確定機(jī)體內(nèi)能使前藥發(fā)揮所需的生物活性的機(jī)制和酶系統(tǒng);(3)前藥的合成和純化應(yīng)簡(jiǎn)易可行;(4)前藥在大量存放時(shí)化學(xué)性質(zhì)必須穩(wěn)定，并可與各種制劑輔料配伍;(5)母藥分子在體內(nèi)必須能從前藥得到釋放(理想的情況是定量釋放);(6)必須考慮前藥和與母藥相連的載體基團(tuán)的毒性。前藥和裂解后的載體應(yīng)無(wú)生物活性。12/22/202286合理的前藥設(shè)計(jì)主要分為3個(gè)步驟:在前藥設(shè)計(jì)中還必須遵循如下原(9)消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)等多種目的5.1.4、前藥設(shè)計(jì)的目的和作用(1)提高藥物的選擇性改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，原藥經(jīng)修飾后，可以達(dá)到提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性；(2)改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程(3)可藥物延長(zhǎng)作用時(shí)間；(4)改善藥物的吸收，提高生物利用度；(5)降低毒副作用；(6)提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性；(7)可增加水溶性，(8)改善藥物的不良?xì)馕叮?2/22/202287(9)消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)等多種目的5.1.45.1.5、前藥設(shè)計(jì)方法在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮的核心問(wèn)題是:母藥能否從前藥分子中釋放?在什么時(shí)候和什么部位以何種速度釋放?以及釋放的量?影響前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母藥的因素有很多。首先是母藥分子與載體基團(tuán)之間化學(xué)鍵的性質(zhì)，這也是前藥設(shè)計(jì)需考慮的基本問(wèn)題。其次，前藥在體內(nèi)可通過(guò)多種化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為母藥，以酶催化水解反應(yīng)最為常見(jiàn)，還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)也可以在體內(nèi)激活前藥。12/22/2022885.1.5、前藥設(shè)計(jì)方法在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮的核心問(wèn)題是除了應(yīng)用體內(nèi)多種酶系促使前藥向母藥轉(zhuǎn)化，生理?xiàng)l件下的pH(pH7.4)也可以用來(lái)釋放母藥。此時(shí)，前藥應(yīng)在生理pH下高度不穩(wěn)定而釋放母藥，而在其他pH時(shí)又表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性，N-曼尼希堿類前藥就是一個(gè)典型例子。然而對(duì)于這些通過(guò)化學(xué)催化釋放(非酶促)母藥的前藥來(lái)說(shuō)，其固有的不穩(wěn)定性可能會(huì)給制劑帶來(lái)一定難度。前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母藥的時(shí)間可以發(fā)生在吸收前(如在胃腸道)、吸收時(shí)、吸收后或發(fā)生在體內(nèi)藥物作用的特定靶部位，這需要根據(jù)不同前藥的用途而定。至于前藥需要以何種速度釋放出母藥，這也要取決于前藥設(shè)計(jì)的目的是要求發(fā)揮短效作用還是長(zhǎng)效作用。由于前藥本身是無(wú)活性的化合物，這就需要前藥在機(jī)體內(nèi)有盡可能多的轉(zhuǎn)化。12/22/202289除了應(yīng)用體內(nèi)多種酶系促使前藥向母藥轉(zhuǎn)化，生理?xiàng)l件下的pH(p醇類羥基是容易代謝的基團(tuán)，藥物設(shè)計(jì)中常常把羥基酸化，可采取形成酯、縮醛或縮酮、醚等的形式，以延長(zhǎng)藥物的半衰期，改變藥物的溶解度及生物利用度等方面的性質(zhì)。制備前藥的方法有多種：羧基藥物常需要進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以改善性質(zhì)，羧酸類宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）對(duì)胃腸道有刺激性，與吡啶成甲酯后，刺激性大為改善。胺類可采用形成酸胺、亞胺、偶氮、氯甲基化等形式；羰基類則可通過(guò)Schiff’S堿、肟、縮醛或縮配等的形成來(lái)制備前藥。

12/22/202290醇類羥基是容易代謝的基團(tuán)，藥物設(shè)計(jì)中常常把羥基酸化，可采取形前藥設(shè)計(jì)的主要方法如下：12/22/202291前藥設(shè)計(jì)的主要方法如下：12/19/202212前藥的分類:5.2載體前藥(carrier-linkedprodrugs)5.3生物前體藥物(bioprecursorsprodrugs)5.4協(xié)同前藥或稱孿藥(twindrugs)。5.2.1小分子載體前藥5.2.2雙前藥(doubleprodrug)或前—前藥(pro-prodrug)5.2.3糖類前藥5.2.1.1酯類前藥

5.2.1.2酰胺類前藥5.2.1.3胺和季銨型前藥5.2.1.4縮酮前藥5.2.1.5曼尼希堿前藥5.2.2.1羥基類藥物的雙前藥5.2.2.2羧基藥物的雙前藥5.2.2.3磷酸基藥物的雙前藥5.2.2.4胺類藥物的雙前藥5.2.2.5雜環(huán)－NH－的藥物雙前藥5.2.2.6磺酰氨基藥物的雙前藥5.2.2.7其他類雙前藥5.2.3.1單糖類前藥5.2.3.2雙糖類前藥5.2.3.3多(寡)糖類前藥

環(huán)糊精類前藥5.2.3.4聚糖類前藥12/22/202292前藥的分類:5.2.15.2.1.1酯類前藥5.2.2

載體前藥是將活性分子與運(yùn)轉(zhuǎn)部分暫時(shí)連接，轉(zhuǎn)運(yùn)部分常具有親脂性，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過(guò)簡(jiǎn)單的水解反應(yīng)將運(yùn)轉(zhuǎn)部分與原藥分開(kāi)。這樣的前藥沒(méi)有活性或只有較低的活性．運(yùn)轉(zhuǎn)部分應(yīng)該無(wú)毒，并能夠保證有效的動(dòng)力學(xué)釋放活性分子。12/22/202293載體前藥是將活性分子與運(yùn)轉(zhuǎn)部分暫時(shí)連接，轉(zhuǎn)運(yùn)部分常具有親脂5.2.1.1酯類前藥(1)羧酸酯前藥(2)甘油酯前藥(3)氨基酸酯前藥(4)磷酸酯前藥(5)磺酸酯前藥12/22/2022945.2.1.1酯類前藥(1)羧酸酯前藥12/19/2025.2.1載體前藥(小分子載體前藥)5.2.1.1酯類前藥含有羥基或羧基的藥物常被轉(zhuǎn)化為酯類前藥，然后在體內(nèi)經(jīng)酷酶水解釋放母藥。由于酯酶在血液、肝臟和其他器官或組織中有著廣泛的分布，酯類前藥的應(yīng)用最為廣泛。此外，對(duì)藥物進(jìn)行不同的成酯修飾，將會(huì)使分子具有合適的脂水分配系數(shù)和體內(nèi)分解性。酯類前藥在體內(nèi)的水解速率同時(shí)取決于?；糠趾痛疾糠秩〈碾娦孕?yīng)和立體效應(yīng)。值得注意的是，酯類前藥的化學(xué)水解性和體內(nèi)酶促水解性的規(guī)律并不一致。因此要預(yù)測(cè)酯類前藥的水解速率，最好在有血漿或組織勻漿存在下進(jìn)行體外酶水解速率測(cè)定。此外，前藥在不同種屬生物體內(nèi)的水解速率存在差異。例如，酯類前藥在大鼠體內(nèi)的水解速率要高于人體內(nèi)的水解速率，而在狗體內(nèi)的水解速率要低于人。因此在評(píng)價(jià)酯類前藥的有效性時(shí)應(yīng)注意上述問(wèn)題。12/22/2022955.2.1載體前藥(小分子載體前藥)5.2.1.112/22/20229612/19/202217(1)羧酸酯前藥醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)?；铣婶人狨デ八帲呼人峄愃幬锝?jīng)醇酯化得羧酸酯前藥：12/22/202297(1)羧酸酯前藥醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)?；铣婶人狨デ八幬煳袈屙f生物利用度比阿昔洛韋高3～5倍,現(xiàn)已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線藥物12/22/202298戊昔洛韋生物利用度比阿昔洛韋高3～5倍,現(xiàn)已成功取代阿昔洛

依那普利酸由于存在兩個(gè)羧基，極性太大影響口服．依那昔利酸經(jīng)單酯化反應(yīng)生成單乙酯前藥依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。依那普利在體內(nèi)代謝水解，游離出羧酸基，可以選擇性與活性中心親和，為一很強(qiáng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。12/22/202299依那普利酸由于存在兩個(gè)羧基，極性太大影響口服．依那昔利酸經(jīng)(2)甘油酯前藥羧酸基類藥物經(jīng)甘油二酯酯化得甘油酯前藥，12/22/2022100(2)甘油酯前藥羧酸基類藥物經(jīng)甘油二酯酯化得甘油酯前藥，1口服抗淋巴瘤藥物苯丁酸氮芥經(jīng)甘油二酪酯化成棕櫚酸甘油酯前藥(有利于靶向傳輸)，以播散的淋巴白血病小鼠為模型，口服前藥小鼠的存活時(shí)間延長(zhǎng)．藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，前藥的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為給藥劑量的26％，而母藥僅為3.4％。

甘油酯前藥有利于減羥口服抗炎藥對(duì)胃腸道的刺激。這個(gè)方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等藥物。它們的口服活性曲線表明，這些前藥有生物活性，對(duì)胃的刺激顯著減羥。

12/22/2022101口服抗淋巴瘤藥物苯丁酸氮芥經(jīng)甘油二酪酯化成棕櫚酸甘油酯前藥(氨基類藥物經(jīng)碳酸衍生物?；瞥砂被狨デ八?3)氨基酸酯前藥12/22/2022102氨基類藥物經(jīng)碳酸衍生物?；瞥砂被狨デ八?3)氨基酸酯前藥醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磷?；昧姿狨デ八帲?4)磷酸酯前藥12/22/2022103醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磷酰化得磷酸酯前藥：(4)磷酸酯前抗原蟲(chóng)藥甲硝唑?qū)︱x(chóng)有很好的殺滅作用，是藥用化妝品膚螨靈的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在藥中析出，有沙粒感，制成磷酸酯鈉鹽，在水中溶解度就大大提高了。12/22/2022104抗原蟲(chóng)藥甲硝唑?qū)︱x(chóng)有很好的殺滅作用，是藥用化妝品膚螨醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磺?；没撬狨デ八帲篘-特丁基去甲腎上腺素經(jīng)對(duì)甲苯磺?；玫搅姿狨デ八庪p甲苯喘定。雙甲苯對(duì)狗產(chǎn)生比母體藥物持續(xù)長(zhǎng)久的支氣管擴(kuò)張活性，而且該藥是優(yōu)先分布在肺部組織而不是血漿或心臟．產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用后，該前藥的生物轉(zhuǎn)化也不伴有對(duì)心臟和血管作用。(5)磺酸酯前藥12/22/2022105醇、烯醇和酚羥基類藥物經(jīng)磺?；没撬狨デ八帲篘-特丁基去甲腎5.2.1.2酰胺類前藥羧酸基類藥物經(jīng)酰胺化得酰胺前藥維生素類藥物乳清酸水溶性小，制成它的前藥N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶N，N—二甲基乳清酰胺前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锶榍逅?2/22/20221065.2.1.2酰胺類前藥羧酸基類藥物經(jīng)酰胺化得酰胺前藥維胺類藥物經(jīng)?；悯０非八帲憾喟桶?Dopamine)具有興奮-受體的作用，也具有一定興奮-受體的作用，是一較好的抗休克藥．但只能靜脈滴注給藥。多巴胺的氨基經(jīng)酰化得到的N-丙氨酰多巴胺，可供口服，作用時(shí)間延長(zhǎng)12/22/2022107胺類藥物經(jīng)酰化得酰胺前藥：多巴胺(Dopamine)具有興奮磺胺類藥物經(jīng)?；没酋０非八帲夯前范桩悋f唑(Sulfanamide)是降糖和利尿的藥物，味道極苦，為了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基鍘成前藥，N1-乙?；前范桩悋f唑在腸道中轉(zhuǎn)化為母體藥物而發(fā)揮作用，且作用持久，適用于液體口服制劑的配制12/22/2022108磺胺類藥物經(jīng)?；没酋０非八帲夯前范桩悋f唑(Sulfana5.2.1.3胺和季銨型前藥(1)胺類前藥:含一NH一氮雜環(huán)類藥物經(jīng)烷基化得胺前藥12/22/20221095.2.1.3胺和季銨型前藥(1)胺類前藥:含一NH一制成前藥呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服給藥，t1/2達(dá)到5h，而且毒性僅為母藥的1/4～1/7。5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一種常用的抗癌藥，它對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的療效，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物．但它口服吸收效果極差，主要應(yīng)用注射給藥，t1/2為20min，且毒性反應(yīng)大。12/22/2022110制成前藥呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服給藥，t1/2達(dá)到(2)季銨型前藥氮雜環(huán)類藥物經(jīng)烷基化得季銨前藥匹羅卡品(Pilocarpine)在眼內(nèi)迅速代泄，其縮瞳作用維持時(shí)間很短。匹羅卡品經(jīng)十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹羅卡品。該季銨前藥含有一個(gè)親脂性側(cè)鏈，對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)證明能迅速被吸收，僅為匹羅卡品1/10的劑量，且會(huì)產(chǎn)生更持久的作用。十六酰氧甲基匹羅卡品水解釋放出匹羅卡品而發(fā)揮藥效。12/22/2022111(2)季銨型前藥氮雜環(huán)類藥物經(jīng)烷基化得季銨前藥匹羅卡品(12/22/202211212/19/202233酮類藥物經(jīng)縮酮化得縮酮前藥：5.2.1.4縮酮前藥前列腺素E2(ProstaglandinE2)的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，將其C9的羰基制成縮酮類前藥，使其穩(wěn)定性增加，可以口服，到體內(nèi)代謝釋放出前列腺素E2。12/22/2022113酮類藥物經(jīng)縮酮化得縮酮前藥：5.2.1.4縮酮前藥前列許多酰胺、亞胺、內(nèi)酰胺及其他酸性類似物與適當(dāng)?shù)娜贩磻?yīng)，得到相應(yīng)的曼尼希堿，可獲得理化性質(zhì)較好的前藥。5.2.1.5曼尼希堿前藥如抗癲癇藥酰胺咪嗪，水中幾乎不溶，只能口服給藥．將其與甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反應(yīng)形成不同的曼尼希堿，再制成鹽酸鹽，水溶性比母藥大10倍，血漿濃度比酰胺咪嗪高，顯效迅速療效好12/22/2022114許多酰胺、亞胺、內(nèi)酰胺及其他酸性類似物與適當(dāng)?shù)娜?.2.2雙前藥為了克服前藥的上述缺點(diǎn)，改善前藥的性質(zhì)，目前看來(lái)較有前途的方法是采用串聯(lián)潛伏化(cascadelatentiation)方法，即設(shè)計(jì)雙前藥(doubleprodrug)或前—前藥(pro-prodrug)。如：前藥(prodrug)分于設(shè)計(jì)已成為藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域中重要的有效手段之一,最近前藥研究也取得許多進(jìn)展．但是，這樣的前藥常常存在一些問(wèn)題：如根據(jù)特異性靶位裂解機(jī)制(如酶活性)設(shè)計(jì)的前藥，往往因達(dá)不到靶位組織而失效；為改善水溶性而設(shè)計(jì)的注射用前藥，會(huì)因其不穩(wěn)定。在溶液中易分解而不能應(yīng)用等將在特異性部位裂解的前藥，進(jìn)一步潛伏化，改善其傳運(yùn)性能，制成在體內(nèi)具有良好傳運(yùn)性質(zhì)，能有效地到達(dá)作用靶位的前藥的前藥。再如，采用串聯(lián)潛伏化，使前藥具有較理想的性質(zhì)，即同時(shí)具有體外的足夠穩(wěn)定性和體內(nèi)再生母體藥物的高度敏感性。12/22/20221155.2.2雙前藥為了克服前藥的上述缺點(diǎn)，改善前藥的性質(zhì)，一般的思路：使體外足夠穩(wěn)定的雙前藥在體內(nèi)先經(jīng)酶解成前藥，然后經(jīng)酶或非酶分解迅速釋放出母體藥物，從而發(fā)揮藥效。5.2.2.1羥基類藥物的雙前藥一般將羥基?；愿纳破淅砘再|(zhì)和降低毒副作用，這是常用的前藥形式，關(guān)鍵是選擇適宜的?；蛲榛苑虾u基的藥物的要求12/22/2022116一般的思路：5.2.2.1羥基類藥物的雙前藥一般將羥基(1)雙酯雙前藥特布他林(Terbutaline)制成雙酯雙前藥D2438，以增加特布他林的吸收和降低“首關(guān)效應(yīng)”。由于D2438中特戊酰氧酯基對(duì)酶解非常敏感，在人血漿中的半衰期小于5min，而雙對(duì)羥基苯甲酸酯的半衰期為1h。雙前藥D2438中特戊酰氧酯先被水解，生成雙對(duì)羥基苯甲酸酯，這樣活性母體藥物在首關(guān)時(shí)被保護(hù)，雙對(duì)羥基苯甲酸酯再被水解成母藥特布他林

含酚羥基的藥物由于“首關(guān)效應(yīng)”，口服時(shí)一般療效差，曾制成相應(yīng)的酯以克服“首關(guān)效應(yīng)”，但效果不理想，因?yàn)檫@類酯在黏膜細(xì)胞中易被分解。在此，串聯(lián)潛伏化是可考慮的方法。12/22/2022117(1)雙酯雙前藥特布他林(Terbutaline)制成雙酯(2)縮醛雙前藥烯醇、酚羥基類藥物與烷氧羰氧烷基碘反應(yīng)制成縮醛雙前藥：除了吡羅昔康的酯前藥和氨基酸酯前藥，毗羅昔康也可制成碳酸酯縮醛前藥安吡昔康(1995年上市)。該碳酸乙酯口服后易水解生成半縮醛，后者不穩(wěn)定在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化成毗羅昔康產(chǎn)生作用，安吡昔康胃腸道副作用低12/22/2022118(2)縮醛雙前藥烯醇、酚羥基類藥物與烷氧羰氧烷基碘反應(yīng)制成(3)氨基磷酸酯雙前藥醇類藥物經(jīng)氨基磷酰化制成氨基磷酸酯雙前藥：核苷氨基磷酸酯前藥是抗病毒和抗腫瘤棱苷類藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。核苷氨基磷酸酯的優(yōu)點(diǎn)在于它在細(xì)胞外分解慢，甚至不分解，而一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)即能不斷地釋放核苷單磷酸。此外核苷磷酸酯可以改善其對(duì)細(xì)胞膜的通透性，降低藥物毒副作用，延長(zhǎng)藥物半衰期，該類藥物由于改善了細(xì)胞內(nèi)釋放水平而增加了其抗腫瘤活性。12/22/2022119(3)氨基磷酸酯雙前藥醇類藥物經(jīng)氨基磷?；瞥砂被姿狨ルpFdU和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前藥的抗腫瘤研究表明，P－N鍵在內(nèi)源性氨基磷酸酯酶催化下水解，隨后發(fā)生了P－O鍵的斷裂12/22/2022120FdU和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前藥的抗腫瘤研究表明，P5.2.2.2羧基藥物的雙前藥含羧基藥物常以其酯衍生物作為它們的雙前藥形式，采用適當(dāng)?shù)孽タ芍瞥尚枰碾p前藥(1)縮醛碳酸酯雙前藥羧基類藥物經(jīng)烷氧羰氧烷基碘反應(yīng)制得縮醛碳酸酯雙前藥：12/22/20221215.2.2.2羧基藥物的雙前藥含羧基藥物常以其酯衍生物坎特沙坦(Candesartan)是血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑，用于治療高血壓。其分子中含有效基和四氮唑基兩個(gè)酸性基團(tuán)，吸收性較差。將羧基制成縮醛得前藥CandesartanCilexetil，提高了生物利用度。CandesartanCilexetil中碳酸酯首先代謝水解生成半縮醛，后者不穩(wěn)定，迅速釋放坎特抄坦12/22/2022122坎特沙坦(Candesartan)是血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑，(2)縮醛羧酸酯雙前藥羧基類藥物經(jīng)酰氧化烷基碘作用制得縮醛羧酸酯雙前藥為了增強(qiáng)萘啶酸經(jīng)人體皮膚的吸收和傳運(yùn)，將其制成縮醛羧酸酯雙前藥，可用于治療牛皮癬。縮醛前藥中的羧酸酯首先酶解形成不穩(wěn)定的半縮醛，然后迅速水解成萘啶酸。12/22/2022123(2)縮醛羧酸酯雙前藥羧基類藥物經(jīng)酰氧化烷基碘作用制得縮醛頭孢菌素縮醛羧酸酯雙前藥口服能被很好地吸收，分子中的甘氨酸的苯酯部分，在中性水溶液中是很不穩(wěn)定的，可以認(rèn)為此前藥在胃腸道吸收或吸收之前，這部分就開(kāi)始裂解，接著進(jìn)一步分解成母體藥物而發(fā)揮藥效12/22/2022124頭孢菌素縮醛羧酸酯雙前藥口服能被很好地吸收，分子中的甘氨酸的(3)(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基酯雙前藥

羧基類藥物與5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-甲醇作用制得(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基酯雙前藥:12/22/2022125(3)(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基12/22/202212612/19/2022475.2.2.3磷酸基藥物的雙前藥福辛普利拉是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，福辛普利拉分子中含有羧基和磷酸基兩個(gè)酸性基團(tuán)，吸收性較差，口服活性很低，生物利用度小于5％。將磷酸基制成縮醛得前藥福辛普利(1991年上市)，使藥物具親脂性，易口服吸收，口服生物利用度為32％～36％，這個(gè)縮醛前藥在胃的黏膜和肝臟中轉(zhuǎn)變?yōu)槎峄钚源x物福辛普利拉12/22/20221275.2.2.3磷酸基藥物的雙前藥福辛普利拉是一種血管緊5.2.2.4胺類藥物的雙前藥胺類藥物制成氨基甲酸酯衍生物是氨基類藥物的前藥，但氨基甲酸酯體內(nèi)酶解一般存在障礙，使應(yīng)用受限制。在氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)中引入易被酶水解的酯基，解決了這個(gè)問(wèn)題。氨基類藥物的雙前藥主要有以下幾種，這里僅列舉最有代表性的雙前藥介紹(1)縮醛羧酸酯雙前藥12/22/20221285.2.2.4胺類藥物的雙前藥胺類藥物制成氨基甲酸酯衍(2)2-酰氧甲基苯甲酰胺雙前藥胺類藥物經(jīng)下列酰基化反應(yīng)制得2—酰氧甲基苯甲酰胺雙前藥：12/22/2022129(2)2-酰氧甲基苯甲酰胺雙前藥胺類藥物經(jīng)下列?；磻?yīng)制(3)水楊酰胺N-Mannich堿雙前藥(4)N-(5-叔丁基2-羰基-1,3-二噁戊環(huán)-4-基)甲基衍生物雙前藥12/22/2022130(3)水楊酰胺N-Mannich堿雙前藥(4)N-(5.2.2.5雜環(huán)-NH-的藥物雙前藥將含氮雜環(huán)類藥物進(jìn)行酰氧甲基化是該類型藥物常用的雙前藥形式含氮雜環(huán)類藥物經(jīng)下述烷基化制成氮雜環(huán)甲墓磷酸雙前藥：12/22/20221315.2.2.5雜環(huán)-NH-的藥物雙前藥將含氮雜環(huán)類藥物5.2.2.6磺酰氨基藥物的雙前藥含磺酰氨基藥物的雙前藥，則是水解和N-去甲基兩步酶促反應(yīng)的組合5.2.2.7其他類雙前藥12/22/20221325.2.2.6磺酰氨基藥物的雙前藥含磺酰氨基藥物的雙前三唑侖是臨床上使用的強(qiáng)效鎮(zhèn)靜催眠藥，它的開(kāi)環(huán)性前體氨甲基三唑基二苯醌可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匀騺?，但在制備時(shí)可自動(dòng)生成原藥而失去前藥的性質(zhì)。因此必須采用保護(hù)基保護(hù)氨基，運(yùn)用雙前藥原理制成甘氨酰氨基甲基三唑基二苯酮(簡(jiǎn)稱三唑基苯酮)雙前藥三唑基二苯酮是水溶性的，可以制成注射劑，在體內(nèi)經(jīng)酶水解和環(huán)合反應(yīng)形成三唑侖12/22/2022133三唑侖是臨床上使用的強(qiáng)效鎮(zhèn)靜催眠藥，它的開(kāi)環(huán)性前體氨甲基三唑5.2.3糖類前藥5.2.3.1單糖類前藥糖類化合物具有水溶性好、細(xì)胞表面結(jié)合受體多的特點(diǎn)，因此，可用于前藥的結(jié)構(gòu)修飾將糖(D-葡萄糖，D-甘露糖或乙基甘露吡哺糖苷)分別引入AZT，發(fā)現(xiàn)這些磷酸二酯或磷酸三酯衍生物口服后在腦中產(chǎn)生高濃度的AZT5‘-磷酸酯，而AZT給藥后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中檢瀾不到AZT5’-磷酸酯。絕大多數(shù)糖苷能夠抵御胃酸和消化酶的水解，并能通過(guò)上腸道到達(dá)下腸道。在此過(guò)程中，糖苷不被吸收。下腸道存在數(shù)百種細(xì)菌，數(shù)以千億計(jì)的厭氧苗。糖苷被下腸道厭氧苗的-糖苷酶水解成配基，后者被緩慢吸收，持續(xù)呈現(xiàn)藥理作用AZT為抗逆病毒藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于艾滋病治療的藥物12/22/20221345.2.3糖類前藥5.2.3.1單糖類前藥

糖苷是天然的前藥。糖苷前藥分子體積通常較大，比游離藥更具親水性，這一特點(diǎn)使其減少穿過(guò)生物膜的量，如果它在消化道上部不被消化酶裂解，則不易被吸收而直接轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸，被微生物的糖苷酶水解，從而導(dǎo)致親脂性游離藥在結(jié)腸釋放，在結(jié)腸部位發(fā)揮作用，這是糖苷前藥結(jié)腸定位的原理．12/22/2022135糖苷是天然的前藥。12/19/202256該前藥能夠把地塞米松選擇性地傳遞到結(jié)腸不僅是因?yàn)樗谏舷纼?nèi)吸收緩慢，而且它在胃和小腸還具有化學(xué)及酶穩(wěn)定性。動(dòng)物體外水解實(shí)驗(yàn)表明，其在大鼠空腸、胃內(nèi)容物中水解緩慢，回腸內(nèi)容物中水解較慢，大腸內(nèi)容物中迅速水解，而在豚鼠內(nèi)容物中其水解速率也是以盲腸、結(jié)腸為最快，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，該藥確能把地塞米松轉(zhuǎn)運(yùn)到大腸。12/22/2022136該前藥能夠把地塞米松選擇性地傳遞到結(jié)腸不僅是因?yàn)樗谏舷懒u基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前藥可以選擇性水解，除去與羥基苯胺氮芥綴合的葡萄糖醛酸，而發(fā)揮抗腫瘤作用。羥基苯胺氮芥葡萄糖醛酸苷為離子型，不進(jìn)入細(xì)胞中，可被正常組織很快排泄掉，因而它沒(méi)有毒，通過(guò)抗體導(dǎo)向酶方法，提高腫瘤組織的-葡萄糖醛酸的水平，可以特異性水解釋放出羥基苯胺氮芥而發(fā)揮作用．糖苷酸前藥是繼糖苷前藥后又一種新型低分子前藥，主要為葡萄糖苷酸前藥，此類藥在上消化道相對(duì)穩(wěn)定，而在結(jié)腸和盲腸中易被腸微生物的葡萄糖苷酸酶水解。12/22/2022137羥基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前藥可以選擇性水解，除去與羥基苯胺氮芥12/22/202213812/19/2022595.2.3.2雙糖類前藥甘草酸為天然的前藥，被真桿菌活化，產(chǎn)生抗炎作用12/22/20221395.2.3.2雙糖類前藥甘草酸為天然的前藥，被真桿菌活5.2.3.3多(寡)糖類前藥環(huán)糊精類前藥

環(huán)糊精(Cyclodextrin，簡(jiǎn)稱CD)結(jié)構(gòu)中含有豐富的羥基，易進(jìn)行化學(xué)修飾。通常將環(huán)糊精與藥物非共價(jià)結(jié)合成包合物廣泛用于改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等，在釋藥系統(tǒng)中作為定位釋放的載體，環(huán)糊精用于化學(xué)物質(zhì)遞釋系統(tǒng)，腦、結(jié)腸等靶向釋藥系統(tǒng)。環(huán)糊精與藥物共價(jià)結(jié)合的前藥在胃和小腸中由于缺乏相應(yīng)的酶不能降解，而結(jié)腸中的糖苷酶可特異性地將其降解成小分子糖，作為碳水化合物參與機(jī)體代謝，生物相容性好，安全無(wú)蓄積。環(huán)糊精類前藥在結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)中頗具應(yīng)用潛力12/22/20221405.2.3.3多(寡)糖類前藥環(huán)糊精類前藥環(huán)糊精(C(1)潑尼松龍環(huán)糊精前藥潑尼松龍臨床用于治療腸炎，口服后藥物在