臨床試驗設(shè)計與方案撰寫課件

臨床試驗設(shè)計與方案撰寫段俊國國家中藥臨床試驗研究中心（成都）成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院2012.9.20臨床試驗設(shè)計與方案撰寫段俊國循證醫(yī)學(xué)

evidence-basedmedicine,EBMEBMRCTGCP隨機對照試驗randomizedcontrolledtrial,RCT

臨床試驗管理規(guī)范GoodClinicalPractice,GCP循證醫(yī)學(xué)evidence-basedmedicine循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可靠性分級可靠性分級證據(jù)來源評價LevelⅠ按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機對照試驗后所作的系統(tǒng)評價或Meta分析可靠性最高，可作為金標(biāo)準(zhǔn)LevelⅡ單個大樣本隨機對照試驗結(jié)果有較高的可靠性，建議采用LevelⅢ設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究有一定的可靠性，可以采用LevelⅣ無對照的系列病例觀察可靠性較差，可供參考LevelⅤ個案報道和專家意見(非前瞻性、非隨機、無對照)可靠性最差，僅供參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可靠性分級可靠性證據(jù)來源評價LevelⅠ按照特定證據(jù)分級新九級可靠性證據(jù)的類型、研究的設(shè)計、方案實施的嚴謹性和生物統(tǒng)計學(xué)的應(yīng)用證據(jù)分級新九級可靠性證據(jù)的類型、研究的設(shè)計、方案實施傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的差異

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)1證據(jù)來源動物實驗、體外實驗等實驗室研究零散臨床研究、過時的教科書臨床研究2收集證據(jù)不系統(tǒng)不全面系統(tǒng)全面3評價證據(jù)不重視重視4判效指標(biāo)實驗室指標(biāo)的改變儀器或影像學(xué)結(jié)果（中間指標(biāo))病人最終結(jié)局（終點指標(biāo)）5治療依據(jù)基礎(chǔ)研究/動物實驗的推論個人臨床經(jīng)驗當(dāng)前可得到的最佳臨床研究證據(jù)6醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心病人為中心傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的差異

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)動物實驗、體外實驗醫(yī)學(xué)研究設(shè)計

臨床試驗醫(yī)學(xué)研究設(shè)計

臨床試驗內(nèi)容提要臨床試驗的特點臨床試驗的有關(guān)法律法規(guī)臨床試驗的基本流程臨床試驗的分期臨床試驗的設(shè)計臨床試驗的實施臨床試驗的數(shù)據(jù)管理臨床試驗的統(tǒng)計分析臨床試驗總結(jié)報告內(nèi)容提要臨床試驗的特點1.臨床試驗的特點倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差1.臨床試驗的特點倫理性1.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。1.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的2臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理法指導(dǎo)原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定2臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理2.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項目要求藥品補充申請注冊事項及申報資料要求2.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice):

藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice):

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP

(GoodAgriculturePractice):

中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice):

藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范2.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范GLP(GoodLaboratorialPractic2.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則2.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則2.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)2.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局3.臨床試驗的基本流程試驗方案知情同意書臨床試驗監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報告申請上市發(fā)展計劃批準(zhǔn)上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析SDA批準(zhǔn)EC批準(zhǔn)研究基地研究人員3.臨床試驗的基本流程試驗方案臨床試驗質(zhì)量控制研究報告發(fā)4.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。4.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對5.臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Protocol)5.2常用的試驗設(shè)計方法5.3樣本含量的要求5.4對照組的設(shè)置5.臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Protoco5.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗的場所試驗總體設(shè)計適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度臨床試驗步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻等)5.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁臨床試驗步驟入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。實例：在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時，其III期臨床試驗的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。其試驗方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為：入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～65歲，性別不限；②有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項者：

(a)雙側(cè)肢體遠端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等)(b)雙側(cè)肢體遠端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動覺)(c)肢體遠端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮

(d)肌腱反射減退或消失。④電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢；⑤患者在知情同意書上簽字。入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～65歲，性別不限；排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);②亞臨床神經(jīng)病;③心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤過敏體質(zhì)或有過敏病史者;⑥正參加其他臨床研究的病例;⑦妊娠期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);5.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)

交叉設(shè)計(cross-overdesign)

析因設(shè)計(factorialdesign)

成組序貫設(shè)計(groupsequentialdesign)

5.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelg5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試例數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。

藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；Ⅲ期1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，5.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebocontrol)

陽性藥物對照(active/positivecontrol)

多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)

外部對照(external/historicalcontrol)

5.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebo5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；

2.能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：

1.倫理方面

2.延誤病情5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結(jié)果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)：需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)5.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。5.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseC5.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advantage)：

所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設(shè)計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)：可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。5.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)5.4.6加載試驗

試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。5.4.6加載試驗試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗6臨床試驗的實施隨機化盲法多中心臨床試驗6臨床試驗的實施隨機化6.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。三方面的含義：抽樣的隨機：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)實驗順序的隨機：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)分層隨機化(stratifiedrandomization)

6.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者參與試驗效應(yīng)評價的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護人6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者6.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)

觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(singleblind)

被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(Openlabel)、非盲

不設(shè)盲6.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)6.2.2必須使用雙盲設(shè)計

當(dāng)一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學(xué)，客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。6.2.2必須使用雙盲設(shè)計當(dāng)一個臨6.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理統(tǒng)計分析6.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組6.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。6.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(b6.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)急信件。6.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)6.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。6.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、6.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。6.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同6.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品陽性對照藥品6.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品陽性對照藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：6.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責(zé)，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。6.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方6.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗設(shè)計、試驗的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。可以在較短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。6.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者6.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題

1統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各

2保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

3數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理

4中心間差異：中心數(shù)不宜過多

5小樣本偏倚：各中心不能少與20對6.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題6.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗開始時及進行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏。6.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的6.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參加該試驗的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實驗室進行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結(jié)束后，起草總結(jié)報告。6.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參7臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負責(zé)忠實于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析7臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求7.1責(zé)任負責(zé)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計學(xué)家應(yīng)該知道：建立數(shù)據(jù)庫的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性7.1責(zé)任負責(zé)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家7.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質(zhì)量控制的細節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報告7.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員7.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明7.3資料傳輸?shù)能壽E7.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查7.4軟件與程序軟件7.5技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明7.5技術(shù)問題7.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔7.6數(shù)據(jù)的安全性問題7.7其他相關(guān)問題確認病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時間7.7其他相關(guān)問題7.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細報告實驗室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細報告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明7.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：7.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的認可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學(xué)家；統(tǒng)計學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進行檢查；統(tǒng)計學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題應(yīng)及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管理中遇到的問題。7.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的8臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；8臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床8.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃8.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析計劃例

注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照

II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗結(jié)果估計

III期臨床試驗的樣本含量2.1性別分布的比較(確切概率)2.2年齡的比較(t檢驗)2.3體重的比較(分性別)(t檢驗)2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗)3.1既往史積分的比較(t檢驗)3.2開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗)3.3梗塞面積的比較(t檢驗)3.4療前ESS評分的比較(t檢驗)3.5療前ADL評分的比較(t檢驗)統(tǒng)計分析計劃例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療臨床試驗設(shè)計方案的撰寫臨床試驗設(shè)計方案的撰寫臨床試驗方案設(shè)計的重要性確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗的科學(xué)性試驗?zāi)芊耥樌M行結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠獲得知情同意

臨床試驗方案設(shè)計的重要性確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗的科學(xué)臨床試驗方案（Protocol）詳細說明研究目的及如何進行試驗科學(xué)設(shè)計部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計等操作部分：實驗步驟的詳細說明遵守《赫爾辛基宣言》原則，符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計學(xué)理論符合倫理道德臨床試驗方案（Protocol）詳細說明研究目的及如何進行試三要素實驗設(shè)計的三要素受試對象處理因素實驗效應(yīng)受試對象實驗效應(yīng)處理因素三要素實驗設(shè)計的三要素受試對象實驗效應(yīng)處理因素臨床試驗方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期GCP規(guī)定了臨床試驗方案應(yīng)包括的內(nèi)容臨床試驗方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和臨床試驗研究方案的內(nèi)容（I）臨床試驗的題目(首頁）方案內(nèi)容摘要研究背景試驗的目的試驗的總體設(shè)計受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗研究方案的內(nèi)容（I）臨床試驗的題目(首頁）臨床試驗研究方案的內(nèi)容（II）治療方案臨床試驗的實施步驟臨床試驗療效評價臨床試驗安全性評價統(tǒng)計分析質(zhì)量控制和保證臨床試驗研究方案的內(nèi)容（II）治療方案臨床試驗研究方案的內(nèi)容（III）倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理、資料的保存臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻臨床試驗研究方案的內(nèi)容（III）倫理學(xué)要求1.首頁題目:簡明扼要準(zhǔn)確地概括試驗藥物、疾病方法：隨機、對照、盲法，多中心目標(biāo)：療效評價、安全性評價如：以安慰劑為對照評價不同劑量注射用參麥皂苷治療厥脫（休克）氣陰兩虧證安全性和有效性的隨機、雙盲、平行、多中心臨床試驗方案號、版本號、日期PI（研究單位）、申辦者、CRO1.首頁題目:簡明扼要準(zhǔn)確地概括2.方案摘要題目試驗分期研究目的研究對象、樣本數(shù)、中心數(shù)研究設(shè)計試驗藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對照組療程2.方案摘要題目3.背景試驗的意義疾病負擔(dān)、發(fā)生率、發(fā)病因素、對病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點該藥物的作用機理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效3.背景試驗的意義4.試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康臎Q定了：試驗設(shè)計數(shù)據(jù)收集分析方法結(jié)論、解釋所以必需十分明確4.試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康臎Q定了：4.試驗?zāi)康哪康模涸u價、估計、比較…..試驗用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑疾病名稱病人類型：病情、分型總體目標(biāo)：安全性、有效性4.試驗?zāi)康哪康模涸u價、估計、比較…..5.試驗設(shè)計隨機、對照、盲法研究期間：沖洗期、安慰劑導(dǎo)入期、治療期樣本量、中心數(shù)5.試驗設(shè)計隨機、對照、盲法6.研究對象的選擇

（受試對象的確定）診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)病情、病理類型等要有明確的規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)6.研究對象的選擇

（受試對象的確定）診斷正確：診斷方法6.1納入標(biāo)準(zhǔn)年齡、性別診斷分型、嚴重程度知情同意6.1納入標(biāo)準(zhǔn)年齡、性別病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）①年齡18～65歲；②確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；③入選前1周未用影響本試驗觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍龋虎軣o嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾??；⑤病人已簽署知情同意書；病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）6.2排除標(biāo)準(zhǔn)疾病類型、嚴重程度、診斷嚴重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴重的合并癥、并發(fā)癥試驗藥物禁忌癥、過敏最近3個月參加過其他臨床試驗不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況6.2排除標(biāo)準(zhǔn)疾病類型、嚴重程度、診斷排除標(biāo)準(zhǔn)（例）①患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等；②患有嚴重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者；③患有精神疾病，包括嚴重的癔癥；不具備自主能力者④對本品過敏或不耐受者⑤妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女；⑥最近3個月參加過其他臨床試驗⑦任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗結(jié)果或增加患者風(fēng)險；⑧研究者判斷依從性不好，不能嚴格執(zhí)行方案排除標(biāo)準(zhǔn)（例）①患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道6.3退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)病情惡化病人堅持退出試驗嚴重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認為有理由退出6.3退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)病情惡化退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)（例）①服藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察；②患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過3天；③試驗期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼炗^察的藥物；④嚴重不良事件或意外妊娠⑤依從性差⑥失隨訪⑦研究對象要求退出⑧研究者認為研究對象有必要終止本項研究退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)（例）①服藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察；7試驗用藥品以及治療方法

（處理因素）藥物治療試驗用藥隨機編盲、分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理：手術(shù)、護理、飲食治療等7試驗用藥品以及治療方法

（處理因素）藥物治療7.1試驗用藥品名稱:試驗藥、對照藥對照藥選擇的理由劑量規(guī)格包裝：雙盲的包裝標(biāo)簽7.1試驗用藥品名稱:試驗藥、對照藥7.2試驗藥品的分配隨機表的制作編盲和揭盲的規(guī)定盲底底保存藥品分配的方法未進行盲法試驗的理由7.2試驗藥品的分配隨機表的制作7.3治療方法安慰劑導(dǎo)入期（篩選期、清洗期）治療期基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定劑量調(diào)整的規(guī)定7.3治療方法安慰劑導(dǎo)入期（篩選期、清洗期）7.3.1劑量、給藥方法與療程以藥代動力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ)由I、II期試驗確定申辦者應(yīng)提供科學(xué)實驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過充分討論7.3.1劑量、給藥方法與療程以藥代動力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ)7.3.2劑量調(diào)整對長期用藥的試驗，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥：療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量高血壓病人：根據(jù)血壓調(diào)整劑量化療試驗：根據(jù)白細胞和血小板等計數(shù)修改劑量，包括終止用藥應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量7.3.2劑量調(diào)整對長期用藥的試驗，要考慮不良反應(yīng)、修改7.3.3輔助治療基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定：（倫理）如心衰、糖尿病治療某抗癲癇藥：在原有治療基礎(chǔ)上的添加治療合并用藥：在治療過程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥?？赡軐ρ芯刊熜в懈蓴_應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用對療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明確規(guī)定如：瞼腺炎切開引流？7.3.3輔助治療基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定：（倫理）7.4藥品的管理發(fā)放清點保存回收7.4藥品的管理發(fā)放8.臨床試驗的實施步驟流程圖：隨訪安排觀察指標(biāo)隨訪時間和檢查項目表每項檢查的具體內(nèi)容、觀察指標(biāo)每個受試者的試驗程序依從性提前退出病人的處理8.臨床試驗的實施步驟流程圖：隨訪安排病人反應(yīng)的評定基線評定：排除不合格的病例、比較病人的均衡性、作為分析的協(xié)變量反應(yīng)的主要和次要療效指標(biāo)輔助指標(biāo)病人監(jiān)控的其他方面資料事實資料測定資料臨床評定病人主訴9臨床試驗療效評價

（效應(yīng)指標(biāo)）病人反應(yīng)的評定9臨床試驗療效評價

（效應(yīng)指標(biāo)）主要和次要評定指標(biāo)：I安全性II、III有效性療效評價項目、指標(biāo)：客觀、靈敏、特異臨床指標(biāo)實驗室檢查指標(biāo)測定方法：如細菌培養(yǎng)、心電圖評分方法療效評定9臨床試驗療效評價

（效應(yīng)指標(biāo)）主要和次要評定指標(biāo)：9臨床試驗療效評價

（效應(yīng)指標(biāo)）10.安全性評價定義評價內(nèi)容：臨床、實驗室指標(biāo)、生命體征等嚴重程度與試驗藥物的關(guān)系嚴重不良事件的定義和報告制度處理和隨訪10.安全性評價定義11.統(tǒng)計分析樣本量估計：方法統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集ITT人群：經(jīng)過隨機化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄PP人群：按方案完成全部隨訪觀察，無違背方案的情況的病例（有效病例）Safty人群：經(jīng)過隨機化，至少服用一次研究藥物，不論有無療效記錄統(tǒng)計分析計劃11.統(tǒng)計分析樣本量估計：方法12.試驗質(zhì)量控制和保證監(jiān)查和稽查文件的管理和保存試驗方案的同意程序、變更程序CRF的完成、修改、記錄等規(guī)定12.試驗質(zhì)量控制和保證監(jiān)查和稽查13.倫理學(xué)要求倫理委員會的批準(zhǔn)獲取知情同意書的時間、程序受試者權(quán)益保護、個人資料保密傷害賠償13.倫理學(xué)要求倫理委員會的批準(zhǔn)14.數(shù)據(jù)收集和管理填寫、修改和收集 CRF的規(guī)定數(shù)據(jù)安全保管14.數(shù)據(jù)收集和管理填寫、修改和收集 CRF的規(guī)定THANKYOU!DuanJunguo,ProfessorChengduUniversityofTCMduanjg@THANKYOU!DuanJunguo,Profess臨床試驗設(shè)計與方案撰寫段俊國國家中藥臨床試驗研究中心（成都）成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院2012.9.20臨床試驗設(shè)計與方案撰寫段俊國循證醫(yī)學(xué)

evidence-basedmedicine,EBMEBMRCTGCP隨機對照試驗randomizedcontrolledtrial,RCT

臨床試驗管理規(guī)范GoodClinicalPractice,GCP循證醫(yī)學(xué)evidence-basedmedicine循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可靠性分級可靠性分級證據(jù)來源評價LevelⅠ按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機對照試驗后所作的系統(tǒng)評價或Meta分析可靠性最高，可作為金標(biāo)準(zhǔn)LevelⅡ單個大樣本隨機對照試驗結(jié)果有較高的可靠性，建議采用LevelⅢ設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究有一定的可靠性，可以采用LevelⅣ無對照的系列病例觀察可靠性較差，可供參考LevelⅤ個案報道和專家意見(非前瞻性、非隨機、無對照)可靠性最差，僅供參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可靠性分級可靠性證據(jù)來源評價LevelⅠ按照特定證據(jù)分級新九級可靠性證據(jù)的類型、研究的設(shè)計、方案實施的嚴謹性和生物統(tǒng)計學(xué)的應(yīng)用證據(jù)分級新九級可靠性證據(jù)的類型、研究的設(shè)計、方案實施傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的差異

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)1證據(jù)來源動物實驗、體外實驗等實驗室研究零散臨床研究、過時的教科書臨床研究2收集證據(jù)不系統(tǒng)不全面系統(tǒng)全面3評價證據(jù)不重視重視4判效指標(biāo)實驗室指標(biāo)的改變儀器或影像學(xué)結(jié)果（中間指標(biāo))病人最終結(jié)局（終點指標(biāo)）5治療依據(jù)基礎(chǔ)研究/動物實驗的推論個人臨床經(jīng)驗當(dāng)前可得到的最佳臨床研究證據(jù)6醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心病人為中心傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的差異

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)動物實驗、體外實驗醫(yī)學(xué)研究設(shè)計

臨床試驗醫(yī)學(xué)研究設(shè)計

臨床試驗內(nèi)容提要臨床試驗的特點臨床試驗的有關(guān)法律法規(guī)臨床試驗的基本流程臨床試驗的分期臨床試驗的設(shè)計臨床試驗的實施臨床試驗的數(shù)據(jù)管理臨床試驗的統(tǒng)計分析臨床試驗總結(jié)報告內(nèi)容提要臨床試驗的特點1.臨床試驗的特點倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差1.臨床試驗的特點倫理性1.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。1.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的2臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理法指導(dǎo)原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定2臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理2.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項目要求藥品補充申請注冊事項及申報資料要求2.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice):

藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice):

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP

(GoodAgriculturePractice):

中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice):

藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范2.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范GLP(GoodLaboratorialPractic2.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則2.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則2.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)2.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局3.臨床試驗的基本流程試驗方案知情同意書臨床試驗監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報告申請上市發(fā)展計劃批準(zhǔn)上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析SDA批準(zhǔn)EC批準(zhǔn)研究基地研究人員3.臨床試驗的基本流程試驗方案臨床試驗質(zhì)量控制研究報告發(fā)4.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。4.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對5.臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Protocol)5.2常用的試驗設(shè)計方法5.3樣本含量的要求5.4對照組的設(shè)置5.臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Protoco5.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗的場所試驗總體設(shè)計適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度臨床試驗步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻等)5.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁臨床試驗步驟入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。實例：在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時，其III期臨床試驗的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。其試驗方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為：入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～65歲，性別不限；②有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項者：

(a)雙側(cè)肢體遠端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等)(b)雙側(cè)肢體遠端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動覺)(c)肢體遠端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮

(d)肌腱反射減退或消失。④電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢；⑤患者在知情同意書上簽字。入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～65歲，性別不限；排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);②亞臨床神經(jīng)病;③心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤過敏體質(zhì)或有過敏病史者;⑥正參加其他臨床研究的病例;⑦妊娠期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);5.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)

交叉設(shè)計(cross-overdesign)

析因設(shè)計(factorialdesign)

成組序貫設(shè)計(groupsequentialdesign)

5.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelg5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試例數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。

藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；Ⅲ期1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，5.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebocontrol)

陽性藥物對照(active/positivecontrol)

多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)

外部對照(external/historicalcontrol)

5.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebo5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；

2.能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：

1.倫理方面

2.延誤病情5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結(jié)果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)：需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)5.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。5.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseC5.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advantage)：

所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設(shè)計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)：可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。5.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)5.4.6加載試驗

試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。5.4.6加載試驗試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗6臨床試驗的實施隨機化盲法多中心臨床試驗6臨床試驗的實施隨機化6.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。三方面的含義：抽樣的隨機：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)實驗順序的隨機：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)分層隨機化(stratifiedrandomization)

6.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者參與試驗效應(yīng)評價的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護人6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者6.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)

觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(singleblind)

被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(Openlabel)、非盲

不設(shè)盲6.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)6.2.2必須使用雙盲設(shè)計

當(dāng)一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學(xué)，客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。6.2.2必須使用雙盲設(shè)計當(dāng)一個臨6.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理統(tǒng)計分析6.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組6.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。6.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(b6.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)急信件。6.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)6.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。6.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、6.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。6.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同6.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品陽性對照藥品6.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品陽性對照藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：6.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責(zé)，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。6.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方6.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗設(shè)計、試驗的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。6.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者6.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題

1統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各

2保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

3數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理

4中心間差異：中心數(shù)不宜過多

5小樣本偏倚：各中心不能少與20對6.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題6.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗開始時及進行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏。6.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的6.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參加該試驗的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實驗室進行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結(jié)束后，起草總結(jié)報告。6.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參7臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負責(zé)忠實于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析7臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求7.1責(zé)任負責(zé)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計學(xué)家應(yīng)該知道：建立數(shù)據(jù)庫的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性7.1責(zé)任負責(zé)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家7.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質(zhì)量控制的細節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報告7.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員7.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明7.3資料傳輸?shù)能壽E7.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查7.4軟件與程序軟件7.5技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明7.5技術(shù)問題7.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔7.6數(shù)據(jù)的安全性問題7.7其他相關(guān)問題確認病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時間7.7其他相關(guān)問題7.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細報告實驗室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細報告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明7.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：7.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的認可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學(xué)家；統(tǒng)計學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進行檢查；統(tǒng)計學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題應(yīng)及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管理中遇到的問題。7.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的8臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；8臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床8.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃8.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析計劃例

注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照

II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗結(jié)果估計

III期臨床試驗的樣本含量2.1性別分布的比較(確切概率)2.2年齡的比較(t檢驗)2.3體重的比較(分性別)(t檢驗)2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗)3.1既往史積分的比較(t檢驗)3.2開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗)3.3梗塞面積的比較(t檢驗)3.4療前ESS評分的比較(t檢驗)3.5療前ADL評分的比較(t檢驗)統(tǒng)計分析計劃例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療臨床試驗設(shè)計方案的撰寫臨床試驗設(shè)計方案的撰寫臨床試驗方案設(shè)計的重要性確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗的科學(xué)性試驗?zāi)芊耥樌M行結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠獲得知情同意

臨床試驗方案設(shè)計的重要性確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗的科學(xué)臨床試驗方案（Protocol）詳細說明研究目的及如何進行試驗科學(xué)設(shè)計部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計等操作部分：實驗步驟的詳細說明遵守《赫爾辛基宣言》原則，符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計學(xué)理論符合倫理道德臨床試驗方案（Protocol）詳細說明研究目的及如何進行試三要素實驗設(shè)計的三要素受試對象處理因素實驗效應(yīng)受試對象實驗效應(yīng)處理因素三要素實驗設(shè)計的三要素受試對象實驗效應(yīng)處理因素臨床試驗方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期GCP規(guī)定了臨床試驗方案應(yīng)包括的內(nèi)容臨床試驗方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和臨床試驗研究方案的內(nèi)容（I）臨床試驗的題目(首頁）方案內(nèi)容摘要研究背景試驗的目的試驗的總體設(shè)計受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗研究方案的內(nèi)容（I）臨床試驗的題目(首頁）臨床試驗研究方案的內(nèi)容（II）治療方案臨床試驗的實施步驟臨床試驗療效評價臨床試驗安全性評價統(tǒng)計分析質(zhì)量控制和保證臨床試驗研究方案的內(nèi)容（II）治療方案臨床試驗研究方案的內(nèi)容（III）倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理、資料的保存臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻臨床試驗研究方案的內(nèi)容（III）倫理學(xué)要求1.首頁題目:簡明扼要準(zhǔn)確地概括試驗藥物、疾病方法：隨機、對照、盲法，多中心目標(biāo)：療效評價、安全性評價如：以安慰劑為對照評價不同劑量注射用參麥皂苷治療厥脫（休克）氣陰兩虧證安全性和有效性的隨機、雙盲、平行、多中心臨床試驗方案號、版本號、日期PI（研究單位）、申辦者、CRO1.首頁題目:簡明扼要準(zhǔn)確地概括2.方案摘要題目試驗分期研究目的研究對象、樣本數(shù)、中心數(shù)研究設(shè)計試驗藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對照組療程2.方案摘要題目3.背景試驗的意義疾病負擔(dān)、發(fā)生率、發(fā)病因素、對病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點該藥物的作用機理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效3.背景試驗的意義4.試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康臎Q定了：試驗設(shè)計數(shù)據(jù)收集分析方法結(jié)論、解釋所以必需十分明確4.試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康臎Q定了：4.試驗?zāi)康哪康模涸u價、估計、比較…..試驗用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑疾病名稱