從kdigo指南看霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎

從KDIGO指南看霉酚酸酯

治療狼瘡腎炎主要內容《KIDGO指南》狼瘡腎炎治療建議的解讀驍悉治療狼瘡腎炎的進展重型狼瘡性腎炎的多靶點療法KDIGO(改善全球腎臟病預后組織)KDIGO最近公布指南：

Ⅲ型狼瘡腎炎，Ⅳ型狼瘡腎炎－－初始治療推薦應使用糖皮質激素（1A）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）

推薦完成初始治療后應使用硫唑嘌呤或霉酚酸酯，同時合并小劑量口服糖皮質激素(相當于小于10mg/天的潑尼松)進行維持緩解治療。（1B）KDIGO(改善全球腎臟病預后組織)指南總結了十余年治療增殖性狼瘡腎炎的研究結果，對新型免疫制劑－－霉酚酸酯(MMF)給予充分肯定，并正式推薦臨床使用。指南解讀

為什么推薦MMF做初始治療？迅速有效抑制重癥狼瘡腎炎免疫介導的炎癥過程，通過與糖皮質激素聯(lián)合應用，就可實現這一目的。有證據表明，MMF治療Ⅳ型狼瘡腎炎6個月，重復腎活檢顯示腎小球細胞浸潤，免疫復合物沉積，血管袢壞死，袢內血栓消失，細胞性及纖維細胞性新月體病變顯著減少。指南解讀

為什么推薦MMF做維持治療？由于MMF只對淋巴細胞選擇性抑制作用的特點，其與CTX相比，副作用發(fā)生率更低，從而可以較長時期應用（用于維持治療）2004年NEJM發(fā)表了美國長達72個月隨訪研究顯示，MMF維持治療無復發(fā)率明顯高于IVC.指南解讀

發(fā)病與種族、年齡和地域有關：華人最高盡早確立診斷，取得完全緩解非常重要狼瘡腎炎是中國腎活檢中最常見的繼發(fā)性GN多中心，大樣本，隨機、長程臨床對照研究少LN早期診斷、風險預測、結局預警指標缺乏狼瘡性腎炎的診治中的一些問題狼瘡性腎炎的治療策略誘導治療保護腎功能減少復發(fā)維持治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標減少副作用背景目前的治療現狀：LN仍然影響著狼瘡患者的生存隨著糖皮質激素和細胞毒類藥物的使用，狼瘡性腎炎（LN）患者的生存率得到了顯著改善；治療相關毒性仍是主要問題不是所有的LN患者都能獲得滿意的療效，治療應答率待提高10年中，35%患者復發(fā)，5～20%患者發(fā)展為ESRD腎臟結局不良的影響因素：非美國裔患者；社會-經濟狀態(tài)較差；依從性差；初始腎活檢中發(fā)現慢性病灶；對初始治療反應差狼瘡性腎炎的治療原則LN目前治療模式：①對患者給予中-大劑量的激素+細胞毒類藥物進行治療（誘導期3-12個月）；②獲得治療效果；③較長時間（維持期5-10年）的維持期治療完全緩解(CR)評價治療效果的主要指標CR定義為：腎功能正常、無蛋白尿、且尿檢驗正常；PR定義為：尿蛋白減少50%以及腎功能保持穩(wěn)定；近期的臨床對照試驗顯示：僅有5%-20%的LN患者在治療6個月后達到了嚴格意義上的CR

。治療時間那些獲得緩解且停止治療后未出現復發(fā)的患者，比出現復發(fā)的患者接受免疫抑制治療的時間更長；他們的治療時間為5年

第1～6個月,CTX為0.7～1.0g/m2/月

然后每3月一次,直至LN緩解12個月

同時服用標準療程的Prednisone

10年CRF發(fā)生率<10%狼瘡性腎炎的傳統(tǒng)方案NIH方案*驍悉治療狼瘡腎炎的進展驍悉治療狼瘡腎炎的一些臨床研究驍悉治療增殖性狼瘡腎炎的療效增殖性狼瘡腎炎的隨機對照研究21患者Pred+MMF×12months21患者Pred+POCyt×6mo然后

AZA×6mo研究療效和安全性ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156驍悉在增殖性狼瘡腎炎序貫治療的療效ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156與POCY-AZA相比，在誘導和維持階段持續(xù)應用驍悉的長期研究ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16(4):1076ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16(4):1076誘導期治療驍悉與IVC多中心對照研究對嚴重活動性狼瘡腎炎誘導期的多中心，隨機對照，非盲法研究試驗設計為等效性試驗計算的樣本量：每治療組64個患者試驗假設：與靜脈注射環(huán)磷酰氨相比，驍悉有相似的療效，但安全性更好。GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219驍悉vsIVC:緩解率ITT分析GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219EMetal.NEngJMed.2005,353:2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219副作用MMF(83)IVC(75)主要感染16其他感染35上消化道不適2325腹瀉（持續(xù)性）15(3)2(0)淋巴細胞減少1828月經不調811閉經02脫發(fā)

08GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219驍悉在狼瘡腎炎誘導期治療：系統(tǒng)回顧和薈萃分析4個隨機對照研究包含比較MMF和CTX的268患者兩者誘導緩解失敗的相對風險是：MMFvsCyt0.7(p=0.005);兩者導致死亡或終末期腎病的相對危險度：MMFvsCyt.44(p=0.02).除了白細胞減少，閉經更多發(fā)生在CTX患者外，兩組的不良事件類似結論:與CTX相比，驍悉在誘導期減少治療失敗，并減少死亡和終末期腎病的發(fā)生。對于伴有或不伴有嚴重腎功能損害的狼瘡腎炎患者，推薦驍悉作為第一線治療。WalshMetal.CJASN.2007,2(5):968MMF用于治療對CTX不敏感的狼瘡腎炎我院2005－2011年期間，有12例型IV狼瘡腎炎使用NIH方案（大劑量CTX誘導治療）6個月，未能取得緩解。改用驍悉治療6個月（2g/天），5例完全緩解（41.8%），部分緩解3例（25%），總緩解率66.8%。重型狼瘡性腎炎的多靶點療法多靶點治療的優(yōu)越性應用驍悉或傳統(tǒng)方法對V+IV，V+III和V型的效果不理想每種藥物的劑量減少，副作用降低多靶點作用，效果提高有協(xié)同作用（MMF+FKFK濃度提高）*IV型狼瘡性腎炎*V+IV型狼瘡性腎炎*V+III型狼瘡性腎炎*部份III型狼瘡性腎炎重型狼瘡性腎炎的種類n=1352,Nanjing,2006治療方案FK506+MMF組

FK506:4mg/d(血藥濃度:5-7ng/ml)

MMF:1.0g/d(AUC:20-40mg.hr/L)

Steroid:IV.MP.0.5g/d×3;Pred.0.6mg/kg/d×4wks;

逐漸減量到10mg/dJAmSocNephrol.2008Jul2治療方案IVCY:0.75g/m2/mo×6-9Steroid:IV.MP.0.5g/d×3;Pred.0.6mg/kg/d×4wks;

逐漸減量到10mg/dIVCY組(對照)JAmSocNephrol.2008Jul2***,P<0.05vs多靶點治療V+IV的完全緩解率(6mand9m）

JAmSocNephrol.2008Jul24(20.0%)1(5.0%)月經不調4(20.0%)1(5.0%)脫發(fā)1(5.0%)1(5.0%)尿道感染1(5.0%)1(5.0%)帶狀皰疹或水痘1(5.0%)1(5.0%)肺炎4(20.0%)1(5.0%)上呼吸道感染0(0%)1(5.0%)高血糖0(0%)3(15.0%)新發(fā)高血壓4(20.0%)2(10.0%)白細胞減少0(0%)0(0%)短暫的Scr升高2(10.0%)1(5.0%)短暫的GPT/GOT升高7(35.0%)2(10.0%)胃腸道癥狀CTX(n=20)Multi-target(n=20)

不良事件

對V+III狼瘡腎炎的治療效果完全緩解率兩組治療6和9個月的完全緩解率小結

驍悉治療增殖性狼瘡腎炎的治療已經取得了明顯的效果，得到了KDIGO的肯定。對重癥狼瘡腎炎多靶點治療的研究正在進一步深入，近期效果已經取得了可喜的成果。ThankYou!幸存患者與死亡患者多個變量存在差異

死亡患者

（n=166）幸存患者

（n=1790）比值比

（OR）SLE病