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文檔簡介
肺動脈高壓前沿問題
內(nèi)皮細胞凋亡抵抗分化單克隆樣瘤樣增生平滑肌細胞內(nèi)移肺動脈內(nèi)皮與內(nèi)彈力板間出現(xiàn)肌纖維細胞及細胞外基質(zhì)構(gòu)成“新生內(nèi)膜”;分化血小板及血栓形成血小板功能紊亂及血栓形成在PAH的發(fā)生過程中起重要作用;血小板釋放引起肺血管收縮及重構(gòu)的活性物質(zhì)如:血栓素A2、血小板活化因子、5-HT、PDGF、VEGF及TGF-β等。與血管壁相互作用可引起肺血管結(jié)構(gòu)重塑及功能異常,肺動脈高壓的分子發(fā)病機制分子機制
肺血管過度收縮與鉀通道功能、表達異常及內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)。內(nèi)皮功能紊亂可導(dǎo)致血管舒張物質(zhì)如NO、前列環(huán)素等減少,而ET-1水平升高,因此這也為治療提供了靶點。前列環(huán)素、血管活性腸肽(VIP)和NOET-1鉀通道5-羥色胺TGF超家族血管新生與調(diào)亡蛋白質(zhì)水解前列環(huán)素、VIP和NOPGI2是重要的血管內(nèi)皮舒張因子,還具有抑制血管中層平滑肌細胞增殖及血小板聚集的作用。PAH時前列環(huán)素合酶表達降低,PGI2生成減少。PAH患者內(nèi)皮細胞NO合酶表達減少。5型磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非)可增強NO依賴性cGMP介導(dǎo)的肺血管舒張反應(yīng)。血管活性腸肽(VIP)是一種神經(jīng)遞質(zhì),能有效擴張體循環(huán)及肺循環(huán)血管,也有抑制血管平滑肌細胞增殖及血小板聚集的作用。VIP通過VPAC受體激活cAMP、cGMP系統(tǒng)發(fā)揮作用。IPAH體內(nèi)中發(fā)現(xiàn)VIP免疫活性下降及受體表達增加,表明VIP存在缺陷。最近研究表明部分PAH患者短期或長期吸入VIP治療有效。肺動脈高壓的發(fā)病機制肺動脈血管平滑肌張力增加和增殖是肺動脈內(nèi)皮功能紊亂的結(jié)果。肺動脈內(nèi)皮細胞功能紊亂(蘭色)使前列環(huán)素和NO合成減少,而內(nèi)皮素-1的增加促進肺血管收縮和肺血管平滑肌細胞增殖(紅色)。鉀通道是PAH重要的治療靶點
鉀通道參與細胞凋亡、平滑肌增殖及血管張力調(diào)節(jié)等,在PAH的發(fā)病過程中起著十分重要的作用。單獨或聯(lián)合應(yīng)用開放、上調(diào)或恢復(fù)鉀通道表達的藥物均可有效治療PAH。西地那非對鉀通道的影響A:西地那非使PAMSCs中的K+急劇外流,這種外流可被IBTx抑制,可能由于依賴鈣激活的鉀通道電阻增加所致。B:西地那非引起的急性血管舒張反應(yīng)與劑量有關(guān)。C:西地那非在降低肺血管阻力方面與NO同樣有效,兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。西地那非療效評價A:長期應(yīng)用西地那非治療可使PAH患者的血流動力學(xué)及運動耐量改善。B:MRI造影示治療前后室間隔的移位方向(箭頭所示)。鉀通道是基因治療的靶點A:基因治療后KV1.5功能恢復(fù),缺氧性肺血管收縮反應(yīng)(HPV)減弱;B:基因治療使人肺動脈KV1.5功能恢復(fù)后,肺血管阻力明顯下降;C:免疫印跡法顯示:Ad5-KV1.5基因治療后KV1.5表達增加;D:基因治療主要作用于中等肺動脈。綠色熒光指血管壁上KV1.5轉(zhuǎn)基因受體表達。5-羥色胺PAH患者血液中5-HT水平升高,而最主要貯存庫-血小板中的含量卻是下降的;多種類型PAH患者血漿中5-HT水平升高;即使肺移植或前列環(huán)素治療也不能糾正,表明PAH并不是血漿5-HT水平升高的唯一結(jié)果;食欲抑制劑阿米雷司、芬氟拉明與5-HT載體相互作用促使血小板釋放5-HT,并抑制其再攝取,導(dǎo)致血漿5-HT水平升高,因此又是一種鉀通道拮抗劑;臨床及動物實驗均證實,肺動脈平滑肌細胞中5-HT載體的表達和/或活性升高均可引起肺動脈重構(gòu)。轉(zhuǎn)換生長因子β超家族在血管重塑中的角色。轉(zhuǎn)換生長因子β超家族在不同的生理過程中有不同的作用。包括增殖、分化、免疫和炎癥反應(yīng)。蛋白質(zhì)水解研究發(fā)現(xiàn)PAH時肺血管周圍基質(zhì)及血管彈力層發(fā)生水解;動物實驗表明PAH早期即有彈性蛋白酶的活性升高;研究發(fā)現(xiàn)給予彈性蛋白酶抑制劑能誘導(dǎo)平滑肌細胞凋亡,從而延緩PAH進展。肺動脈高壓的遺傳學(xué)研究進展BMPR2基因突變5-脂氧合酶血栓素A2多種類型的BMPR2基因突變對細胞增殖的影響
PAH
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