藥品質(zhì)量標準的制定

第十五章藥品質(zhì)量標準的制定§15.1概述一、制定藥品質(zhì)量標準的目的意義1、藥品：藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應癥、用法和用量的特殊的商品。2、目的：保障人民用藥的安全和健康。3、意義：4、藥品質(zhì)量標準：藥品質(zhì)量標準是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。二、藥品質(zhì)量標準的分類及制訂（一）法定的藥品質(zhì)量標準1、中華人民共和國藥典ChP由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，經(jīng)國務院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，及頒布執(zhí)行。

（二）企業(yè)標準又稱企業(yè)內(nèi)部標準，企業(yè)內(nèi)控標準。由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標準。（三）臨床研究用藥品標準（新藥）

（四）暫行和試行藥品標準（新藥）

（研究階段）臨床研究用藥品標準1、2、3類4、5類（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標準試行藥品標準部頒標準兩年兩年三、制定原則堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則1、安全有效

毒副作用小療效肯定2、先進性

趕超世界先進水平同一藥品不同標準，取高標準

3、針對性注射用藥麻醉用藥4、適用性

反映新技術的應用和發(fā)展符合國情＞內(nèi)服用藥＞外用藥四、研究和制定藥品質(zhì)量標準的基礎1.文獻資料的查閱及整理2.對有關研究資料的了解五、藥品質(zhì)量標準制定工作的長期性1.質(zhì)量標準將伴隨產(chǎn)品終身。2.一個藥品的質(zhì)量標準僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變?！?2.2藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容及要點乙酰酰唑唑胺胺YixianZuo’anAcetazolamideC4H6N4O3S2222.25名稱分子量結構式分子式本品為N-[5-（氨氨磺?；?1，3，，4-噻噻二唑-2-基基]乙酰酰胺。按按干燥品品計算，，含C4H6N4O3S2應為98.0%~102.0%。【性狀】本品為白白色針狀狀結晶或或結晶性性粉末末；無臭臭，味微微苦。本品在沸沸水中略略溶，在在水和乙乙醇中極極微溶解解，在氯氯仿和乙乙醚中幾幾乎不溶溶；在氨氨溶液中中易溶。。熔點本品的熔熔點（附附錄VIC）為256~261℃℃，熔融時時同時分分解?！捐b別】（1））（（2））（（3））【檢查】【含量測定定】【類別】碳酰酐酐酶抑制制劑【貯藏】遮光，，密封保保存?！局苿恳阴＿蜻虬菲?、名稱稱我國藥典典委員會會和《新新藥審批批辦法》》對新藥藥命名原原則規(guī)定定：1.藥藥品品的名稱稱包括中中文名、、漢語拼拼音名和和英文名名三種。。原則上上按WHO編訂訂的《國國際非專專有藥名名》（INN））命名的的原則確確定英文文名和拉拉丁名，，再譯成成中文正正式品名名。2.藥藥品品的名稱稱應明確確、簡短短、科學學，不用用代號、、政治性性名詞、、容易混混同或夸夸大療效效的名稱稱。3.仿仿制藥藥物的中中文名稱稱，可根根據(jù)藥物物的具體體情況，，采用：：音譯如如：Morphine嗎嗎啡意譯音意合譯譯如如：Chloroquine氯氯喹4.對對屬于于某一相相同藥效效的藥物物命名，，應該采采用該類類藥物的的詞干以以顯示其其與同類類藥物的的關系。。如：頭孢孢氨芐、、頭孢唑唑啉、頭頭孢尼西西呋喃西林林、呋喃喃妥因、、呋喃唑唑酮5.對對于一一些化學學結構不不清楚或或天然來來源的藥藥品，可可以以該該藥品來來源或化化學分類類來考慮慮。如如：：罌粟粟中提取取的罌粟粟堿。6.復復方制制劑中含含有2個個或2個個以上的的藥物成成分，可可以采用用簡縮法法來命名名。如：氨酚酚待因片片7.制制劑名名稱的命命名應與與原料藥藥名稱一一致。如：乙酰酰水楊酸酸→阿司司匹林乙酰水楊楊酸片→→阿司匹匹林片8.避避免采采用有關關解剖學學、生理理學、病病理學、、藥理作作用和治治療學給給患者以以暗示的的藥名。。如：風濕靈、、抗癌靈9.某些藥藥物在使用上上有不同要求求時，名稱也也應作不同的的規(guī)定。如：：乙醚和麻醉醉乙醚通過滅菌者，，應標明。如如：滅菌結晶晶磺胺10.對對沿用已久的的藥名，一般般不輕易變動動，如必須變變動，應將原原有名作為副副名過渡，以以免造成混亂亂。【性狀】本品為白色色針狀結晶或或結晶性性粉末；無臭臭，味微苦。。本品在沸水中中略溶，在水水和乙醇中極極微溶解，在在氯仿和乙醚醚中幾乎不溶溶；在氨溶液液中易溶。熔點本品的熔點（（附錄VIC）為256~261℃，熔融時同時時分解。二、性狀1、外觀、臭味（1）聚集狀狀態(tài)藥藥物的聚集集狀態(tài)是多種種多樣的，一一般以白色或或類白色的結結晶或結晶性性粉末居多數(shù)數(shù)。（2）色澤藥藥物物的化學結構構與它的色澤澤具有非常密密切的關系。。顯色的原因是是分子結構中中具有不飽和和碳鏈和不飽飽和碳環(huán)的高高共體系，顏顏色的深淺又又與N，S，，O等雜原子子在這些共體體系中的原子子種類和數(shù)目目有關。（3）臭味臭臭是指藥藥物本身固有有的味道，如如出現(xiàn)不應有有的異臭，就就說明其質(zhì)量量存在問題。。硫酸亞鐵味味咸，澀。毒毒、劇、麻不不記述。2、溶解度溶解度是藥品品的一種物理理性質(zhì)，藥物物的化學結構構與溶劑的特特性對溶解度度具有很重要要的關系。外觀、嗅味溶解度允許有一定的的差異，無法定意義3、物理常數(shù)藥物的物理常常數(shù)是檢定藥藥品質(zhì)量的重重要指標，它它包括：熔點點、餾程、相相對密度、凝凝點、比旋度度、折光率、、黏度和吸收收系數(shù)等。用黑體字列出出小標題，構構成法定標準，測定方法均均收載于藥典典“附錄”中中。（1）熔點1）定義：ChP(2005)規(guī)定定：熔點系指指一種物質(zhì)由由固體熔化成成液體的溫度度，熔融同時時分解的溫度度，或在熔化化時自初熔至至全熔的一段段溫度。2）法定測定定方法：毛毛細管測定法法，分三法：：

第一法：：測定易粉碎碎的固體藥品品第二法：測定定不易粉碎的的固體藥品第三法：測定定凡士林或其其他類似物質(zhì)質(zhì)初熔全熔3）影響熔點點測定的主要要因素a.傳傳溫溫液液mp.在在80℃℃以以下下的的，，用用水水mp.在在80℃℃以以上上的的，，用用硅硅油油或或液液體體石石蠟蠟b.毛毛細細管管中性性硬硬質(zhì)質(zhì)玻玻璃璃管管，，長長：：9cm內(nèi)內(nèi)徑徑：：0.9~1.1mm壁壁厚厚：：0.10~0.15mmc.升升溫溫速速度度1~1.5℃℃/min熔融融同同時時分分解解2.5~3℃℃/mind.溫溫度度計計0.5℃℃刻刻度度，，且且經(jīng)經(jīng)校校正正（2））凝凝點點液體體凝凝結結為為固固體體時時，，在在短短時時間間內(nèi)內(nèi)停停留留不不變變的的最最高高溫溫度度（3））相相對對密密度度20℃℃液液體體藥藥物物密密度度/水水密密度度比重重瓶瓶法法：：供供試試品品用用量量少少，，較較常常用用韋氏氏比比重重秤秤法法：：僅僅用用于于易易揮揮發(fā)發(fā)液液體體（4））餾餾程程（（液液體體））在標標準準壓壓力力下下，，由由第第5滴滴→→剩剩3～～4ml溫溫度度范范圍圍純度度高高的的藥藥品品餾餾程程短短純度度低低的的藥藥品品餾餾程程長長（5））比比旋旋度度比旋旋度度具具有有光光學學異異構構體體的的藥藥物物有有相相同同的的物物理理性性質(zhì)質(zhì)和和化化學學性性質(zhì)質(zhì)，，但但它它們們的的旋旋光光性性能能是是不不同同的的，，一一般般分分為為左左旋旋體體、、右右旋旋體體和和消消旋旋體體，，在在有有些些藥藥物物中中，，兩兩種種光光學學異異構構體體的的藥藥理理作作用用相相同同，，如如氯氯喹喹、、可可待待因因，，但但有有很很多多藥藥物物的的生生物物活活性性并并不不同同，，如如奎奎寧寧左左旋旋體體治治療療瘧瘧疾疾，，奎奎尼尼丁丁右右旋旋體體治治療療心心律律不不齊齊。。（6））折折光光率率對于于液液體體藥藥品品，，特特別別是是植植物物油油，，是是一一種種具具有有重重要要意意義義的的物物理理常常數(shù)數(shù)。。ir（7））黏黏度度液體體對對流流動動的的阻阻抗抗能能力力牛頓頓液液體體流動動時時所所需需的的切切應應力力不不隨流流速速的的改改變變而而改改變變（（純純?nèi)苋芤阂夯蚧虻偷头址肿幼游镔|(zhì)質(zhì)溶溶液液））非牛牛頓頓液液體體流動動時時所所需需的的切切應應力力隨流流速速的的改改變變而而改改變變（（高高聚聚物物溶溶液液、、混混懸液液、、乳乳劑劑和和表表面面活活性性劑劑的的溶溶液液））（8））吸吸收收系系數(shù)數(shù)吸光光物物質(zhì)質(zhì)在在單單位位濃濃度度、、單單位位液液層層厚厚度時時的的吸吸收收度度摩爾爾吸吸收收系系數(shù)數(shù)溶溶液液濃濃度度液層層厚厚度度百分分吸吸收收系系數(shù)數(shù)溶溶液液濃濃度度液層層厚厚度度（9））晶晶型型不不同同晶晶型型的的藥藥物物其其生生物物利利用用度度有有很很大大的的差差異異例無無味味氯氯霉霉素素（（chloramphenicolpalmitate））有有A、、B、、C及及無無定定型型四四種種晶晶型型。。A----穩(wěn)穩(wěn)定定型型難難被被酯酯酶酶水水解解，，溶溶出出速速度度慢慢，，難難吸吸收收，，生生物物活活性性低低。。B----亞穩(wěn)穩(wěn)定型易易被被酯酶水水解，溶溶出速度度快，易易被體內(nèi)內(nèi)吸收血血藥濃度度為A型型的7倍倍，療效效高。C----不穩(wěn)穩(wěn)定型可可轉轉化為A型，溶溶出速度度介于A、B型型之間。。三、鑒別別（一）一一般鑒別別試驗一些具有有特定結結構的官官能團、、金屬陽陽離子及及陰離子子可能存存在于多多種藥物物中，為為避免重重復，中中國藥典典將此類類官能團團、陰、、陽離子子的鑒別別試驗列列于附錄錄中，此此類鑒別別試驗只只能證實實是某一一類藥物物，而不不能證實實是哪種種具體藥藥物，所所以稱之之為一般般鑒別試試驗。如：丙二酰脲脲類鑒別別試驗只只能證實實是巴比比妥類藥藥物，但但具體是是何種巴巴比妥類類藥物不不可確定定。鈉鹽鑒別別試驗（二）專專屬鑒別別試驗某種具體體藥物具具有的專專屬性反反應如：維維生素B1，中國藥藥典（2005年版））將其專專屬性反反應—硫硫色素反反應作為為鑒別試試驗。（三）藥藥典常用用的鑒別別方法1、化學學法包括呈色色法、沉沉淀法、、呈現(xiàn)熒熒光法、、生成氣氣體法、、衍生物物制備法法及特異異焰色法法。優(yōu)點：操操作簡便便、快速速、實驗驗成本低低，應用用廣缺點：專專屬性差差例生成氣體體法：尼可剎米米和酚磺磺乙胺在在稀堿溶溶液中加加熱，可可分解產(chǎn)產(chǎn)生二乙乙胺，用用紅色石石蕊試紙紙試之，，可由紅紅色變?yōu)闉樗{色。。呈色反應應：三氯化鐵鐵呈色反反應異羥肟酸酸鐵反應應2、理化化常數(shù)測測定法3、儀器器分析法法UV、IR、TLC、、HPLC、GC、PC放射性藥藥物譜譜儀法NMR、、MS、、AA、、X-衍衍射法、、熱分析析法、、氨基酸酸分析法法(1)UV法利利用紫外外光譜對對藥物進進行鑒別別，常用用方法有有五種：：P91）—5）(2)IR法ChP采采用標準準圖譜對對照法USP采采用對照照品法JP兩種種方法都都用BP主要要用標準準圖譜對對照法IR法只只能用于于原料藥藥的鑒別別(3)TLC法法一般采用用對照品品（或標標準品））比較法法4、生物物檢定法法(四)鑒鑒別方法法選擇的的基本原原則P4531––3（易推推廣，結結合，藥藥典法））注意：制制劑的鑒鑒別應先先提取(五)鑒鑒別方法法評價的的效能指指標準確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性四、檢查有效性以臨床療療效評價價均一性溶出度、、裝量差差異、含量均勻勻度、生生物利度度等純度要求求雜質(zhì)檢查查安全性異常毒性性、降壓壓物質(zhì)、、熱源、細細菌內(nèi)毒毒素、無菌等確定雜質(zhì)質(zhì)檢查及及其限度度的原則則：1、要檢檢查危害害健康的的雜質(zhì)如：重金金屬、砷砷鹽2、針對對性3、要檢檢查影響響藥物質(zhì)質(zhì)量的雜雜質(zhì)如：甲苯苯咪唑（（A，B，C晶晶型）4、從安安全有效效的角度度來確定定雜質(zhì)限限度。檢查方法法評價的的效能指指標定量限限度準確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性五、含量測定定（一）常常用的測測定方法法及其特特點1、重量量分析法法原料2、容量量分析法法原料3、光譜譜法制劑UV法熒熒光法AAS法4、色譜譜法原料、制制劑HPLCGCTLC5、其他他方法（二）選選擇方法法的基本本原則1、化學學原料藥藥首選容容量分析析法2、制劑劑首選色色譜法3、酶類類藥物首首選酶法法4、上述述方法均均不合適適時，可可選計算算分光光光度法5、一類類新藥應應選用原原理不同同的兩種種方法進進行對照照測定。。（三）含含量限度度的制定定1、根據(jù)據(jù)不同的的劑型如：雙氯氯芬酸鈉鈉（雙氯氯滅痛））原料藥≥99.0%片劑劑90.0~110.0%注射射液液93.0~107.0%對乙乙酰酰氨氨基基酚酚注射射液液95.0～～105.5%丹皮皮酚酚磺磺酸酸鈉鈉注射射液液90.0～～110.0%2、根據(jù)據(jù)生產(chǎn)的的實際水水平如：積雪草中中各種苷苷類成分分，提取取時不易易分離和和提純，，故其原原料藥以以積雪草草總苷計計，含量量應不少少于60.0%鹽酸罌粟粟堿的提提取方法法已成熟熟穩(wěn)定，，故含量量標準訂訂為不少少于99.0%，注射射液應為為標示量量的95.0~105.0%3、根據(jù)據(jù)主藥含含量的多多少主藥含量量大，分分布均勻勻，要求求嚴些主藥含量量少，難難以分布布均勻，，要求寬寬些4、根據(jù)據(jù)所選方方法容量分析析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%氧瓶燃燒燒法93.0~107.0%(五)含含量測定定方法評評價的效效能指標標準確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性§15.3藥品品質(zhì)量標標準的起起草說明明一、按質(zhì)量標標準項目目逐條說說明（一）概概況臨床用途途投產(chǎn)歷史史工藝改革革和重大大科研成成果、國外情況況（藥典典、產(chǎn)品品質(zhì)量））（二）生生產(chǎn)工藝藝若有其他他不同工工藝路線線的應列列出并指明廠廠家（三）質(zhì)質(zhì)量標準準制定的的意見或或理由按標準內(nèi)內(nèi)容依次次說明檢驗結果果與數(shù)據(jù)據(jù)（四）與與國外藥藥典標準準進行對對比對本標準準的水平平進行評評價二、與原標準準不同的的，對修修訂部分分的內(nèi)容加以說說明修訂依據(jù)據(jù)、修訂訂前后測測定結果果比較對未修訂訂的內(nèi)容容說明不不修訂的的理由三、屬于新的的檢查方方法，特特別是含含量測定方法要要有專題題研究報報告四、原料藥的的起草說說明需增增加1、本品品的藥理理作用和和臨床用用途2、國內(nèi)內(nèi)外質(zhì)量量控制的的情況3、與各各種生產(chǎn)產(chǎn)工藝路路線的分分析對比比五、制劑的起起草說明明需增加加1、與各各種處方方的分析析對比2、制備備工藝路路線及分分析3、穩(wěn)定定性考察察的材料料與結論論六、闡明曾經(jīng)經(jīng)作過的的試驗的的數(shù)據(jù)與與結論不成熟的的、尚待待完善的的失敗的暫未收載載或不能能收載于于正文的的七、起草單位位和復核核單位意意見八、參考文獻獻重酒石酸酸去甲腎腎上腺素素注射液液質(zhì)量標準準和起草草說明一、概況（一）去去甲腎上上腺素具具鄰苯二二酚結構構,易氧化變變質(zhì)，配配注射液液時，常常加入抗抗氧劑焦亞亞硫酸鈉鈉和穩(wěn)定定劑EDTA-2Na。（二）研研究結果果表明：：去甲腎腎上腺素素在亞硫酸根根的存在在下，會會形成無無生理活性、、無光學學活性的的去甲腎腎上腺素磺酸酸，且磺磺酸化合合物的含含量隨貯藏期期的延長長而增高高。（三）注注射液在在貯藏過過程中還還易發(fā)生生消旋化反應應而降低低活性。。pH值↓↓，焦亞亞硫酸鈉鈉↑：消消旋化↑↑pH值↑↑，焦亞亞硫酸鈉鈉↑：磺磺酸化↑↑通CO2和N2：氧化和消消旋作用用↓二、生產(chǎn)工藝藝兒茶酚在POCl3存在下與氯乙乙酸縮合得氯氯乙酰兒茶酚酚，與氨水進進行胺化反應應生成去甲甲腎上腺素酮酮，與鹽酸成成鹽后，用鈀鈀碳進行催化化氫化，生成成鹽酸去甲腎腎上腺素，加加氨水使之游游離后得消旋旋體，再用酒酒石酸拆分分得本品。本品為重酒石石酸去甲腎上上腺素加氯化鈉適量使成成等滲的滅菌菌水溶液。含含重酒石酸去甲腎腎上腺素（C8H11NO3·C4H6O6·H2O）應為標示示量的90.0～～115.0%。本品中可加適適宜的穩(wěn)定劑劑。三、質(zhì)量標準的制制定120℃加熱熱3分鐘或80～90℃℃與硫酸共熱2h則引引起消旋化；；酸性下加熱至至50℃或在在pH6時遇遇高鐵氰化物被氧氧化成去甲腎腎上腺素紅，，加堿后則生成有有熒光的3,5,6-三三羥基異吲哚哚。[性狀]本本品為無色色或幾乎無色色的澄明液體；遇光和空空氣易變質(zhì)。。[鑒別]（1）取本品品1ml，加加三氯化鐵試試液1滴，即顯翠綠色。。腎上腺素與去去甲腎上腺素素的共有反應應，而異丙腎上腺腺素遇三氯化化鐵顯深綠色色。（2）取本品品加酒石酸氫氫鉀的飽和溶溶液10ml，加加碘試液1ml，放置5分鐘，加硫硫代硫酸鈉試液液2ml，溶溶液為無色或或僅顯微紅色或淡紫紫色。（與腎腎上腺素或異異丙腎上腺素的區(qū)區(qū)別）腎上腺素可繼繼續(xù)變?yōu)樽厣嗑垠w異丙腎上腺