子癇前期免疫學(xué)第章與

第章子癇前期與第一節(jié)子癇前期免疫學(xué)相、經(jīng)歷妊（如足月妊娠、早產(chǎn)等）的非初孕婦子癇前期－子癇的較高。SeidmanDS等就發(fā)現(xiàn)史顯著降低子癇前期－子癇的。因此，子癇前期－子癇曾出結(jié)論，同一配偶條件下，第一次妊娠時(shí)為3.9%，第二次和第三次妊娠時(shí)分別降低為1.7%和1.8%。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，再次妊娠非同一配偶時(shí)，其與初孕婦相（primipaternity的抗原產(chǎn)生的免疫排斥反應(yīng)是該病發(fā)病的內(nèi)在因素而且不同的父方抗原可能具有不同、2070年代有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前經(jīng)歷長(zhǎng)期性行為的初產(chǎn)婦的子癇前期－子癇較低。RobillardPY4個(gè)月性行為期的孕大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該病患者存在胎盤(pán)和腎臟免疫病理?yè)p傷的。（一），1992年等采用免疫組化ABC方法對(duì)30例妊高征患者和10例正常孕婦進(jìn)行螺，（P<0.05妊高征可能與局部妊娠免疫抑制反應(yīng)降低導(dǎo)致慢性排斥反應(yīng)有關(guān)。McCormick等采用免疫熒光檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn),患者胎盤(pán)的纖維素樣壞死發(fā)生率較高，病理?yè)p害較為嚴(yán)重，而且在壞死IgG、IgM和補(bǔ)體沉積。（二）IgM沉積。以上研究結(jié)果說(shuō)明，患者的腎臟存在免疫損傷，抗原抗體復(fù)合物沉（三）Kitzmiller12IgMC3的沉積。第二節(jié)子癇前期免疫學(xué)發(fā)病機(jī)一、HLA-G，下作為半同種移植物所以不被免疫系統(tǒng)所排斥，過(guò)去主要認(rèn)為與直接接觸的HLA－III類(lèi)抗原。近年來(lái)對(duì)滋養(yǎng)葉細(xì)胞膜抗原表達(dá)的研究HLA－I類(lèi)抗原，稱(chēng)之為HLA－G10年來(lái)，大量的體內(nèi)和體外研究證實(shí)，子癇HLA-GHLA-G的異常表，ColbernHLA-G低表達(dá)與子癇前期胎盤(pán)滋養(yǎng)葉細(xì)胞數(shù)目外有研究表明，錨著絨毛內(nèi)絨毛外滋養(yǎng)葉細(xì)胞侵潤(rùn)活性越強(qiáng)，其HLA-G表達(dá)越高，而在子癇前期患者胎盤(pán)中，絨毛外滋養(yǎng)葉細(xì)胞的侵潤(rùn)活性下降程度與HLA-G表達(dá)缺乏相關(guān)。這些學(xué)者的觀(guān)點(diǎn)均提示，HLA-G的表達(dá)缺乏通過(guò)減弱滋養(yǎng)葉細(xì)胞的侵潤(rùn)活性而子癇前期。HLA-GHLA－I類(lèi)分子有一HLA-GHLA-G轉(zhuǎn)錄機(jī)制，并不受其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的調(diào)控，因此，HLA-G的轉(zhuǎn)錄受到了嚴(yán)格控制。子癇前期患者滋養(yǎng)葉細(xì)胞HLA-G表達(dá)下降可能與這一獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。其次，膜結(jié)合的HLA-G分子擁有一個(gè)去頂端的胞漿段，這種短尾結(jié)構(gòu)可以避免被吞噬或被降解，因此，與HLA-AHLA-BHLA-G分子半衰期較長(zhǎng)。子癇HLA-GHLA降解加速，再者，HLA-G缺乏多態(tài)性，目前只發(fā)現(xiàn)4個(gè)等位，即這充分說(shuō)明，滋養(yǎng)葉細(xì)胞HLA-G抗原表達(dá)對(duì)于正常妊娠免疫平衡的維持至關(guān)重要，其表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，HLA-G可以通過(guò)抑制性受體抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，尤其是蛻膜內(nèi)NK細(xì)胞。蛻膜內(nèi)NK細(xì)胞是介導(dǎo)對(duì)抗原免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞，它參與調(diào)節(jié)胎盤(pán)的生長(zhǎng)發(fā)育，可與絨毛外滋養(yǎng)葉細(xì)胞膜表面和可溶性HLA-G1抗原密切作用，調(diào)HLA-G低表達(dá)可使NK細(xì)胞細(xì)胞毒性作用增加，導(dǎo)致性免疫排斥反應(yīng)亢進(jìn)，影響滋養(yǎng)葉細(xì)胞侵潤(rùn)活性，子癇前期。，最近研究發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)滋養(yǎng)葉細(xì)胞可分泌可溶性的HLA-G分子，主要有兩種：sHLA-G1sHLA-G2SoliersHLA-G1，不分泌其他MHC-I類(lèi)分子。另外研究發(fā)現(xiàn)外周血和羊水中可檢測(cè)到可溶性的HLA-GCD4+THLA-G分子HLA-GCD8+CD4+THLA-G也可以通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌譜，影響免疫反應(yīng)，因?yàn)橛醒芯勘砻?，HLA-GKIR2DL4（CD158d）Th1/Th2細(xì)胞因子平衡，而蛻膜內(nèi)NK細(xì)胞也表達(dá)此受體。，二、Th1/Th2在人類(lèi)細(xì)胞免疫系統(tǒng)中，TTh1Th2細(xì)胞，兩者區(qū)分的依據(jù)是Th1IL-2、IFN-γTNF，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性反等提出，在正常妊娠狀態(tài)下，Th2型細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位，抑制了Th2型免疫反應(yīng)，即對(duì)和滋養(yǎng)葉細(xì)胞的T細(xì)胞毒性反應(yīng)。簡(jiǎn)而言之，正常妊娠狀態(tài)下Th1/Th2平衡傾向衡角度來(lái)看，子癇前期是一種免疫調(diào)節(jié)程序的，其主導(dǎo)的Th1型免疫反應(yīng)阻礙了患者（一）Th1Th1/Th2平衡傾向于Th1時(shí)，Th1細(xì)胞所分泌的IL-2、IFN-γ和TNF-αTNFβ可CD8+T細(xì)胞、NKCD8+T細(xì)胞表HLA-DRCD8濃度和NK細(xì)胞的TNKTh1型免疫反應(yīng)占優(yōu)有關(guān)。有趣的是，流行病學(xué)研究原通過(guò)刺激腸道淋巴組織，容易誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，而中含有的可溶性HLA分子可誘導(dǎo)HLA特異性免疫耐受。這些間接均表明，子癇前期Th1/Th2平衡傾向于Th1。子癇前期Th1型免疫反應(yīng)的直接大多來(lái)自于對(duì)患者外周血細(xì)胞因子的檢測(cè)。Sunder-Plassmann等，子癇前期患者中IL-2的活性顯著增加。Vince等，患者中TNF-α水平顯著升高Ide等患者中IL-18水平明顯增加尤其是在PIL-8IFN-γTh1。Th1IL-2和NKTh1/Th2Th1TNF－α明顯近年來(lái)，SaitoIFN-γ—IL-4＋）（二）Th1，１．Th1型免疫反應(yīng)降低滋養(yǎng)葉細(xì)胞侵潤(rùn)活性如前所述，患者蛻膜局部淋巴細(xì)胞也存的NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞大量激活，激活的NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以侵潤(rùn)的滋養(yǎng)葉細(xì)胞，導(dǎo)致胎盤(pán)血管重鑄子癇前期。有研究表明，盡管滋養(yǎng)葉細(xì)胞表達(dá)，２．Th1型免疫反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷最近，有學(xué)者已經(jīng)提出患者血管內(nèi)過(guò)度的炎癥活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，子癇前期的臨床表現(xiàn)。也有研究發(fā)現(xiàn)，患者Th1型細(xì)胞因子Th1型細(xì)胞因子分泌增加的重要因素。因此，上Th1型優(yōu)勢(shì)免疫反應(yīng)導(dǎo)致的滋養(yǎng)葉細(xì)胞侵潤(rùn)活性降低，進(jìn)而發(fā)生的如前所述正常妊娠狀態(tài)下對(duì)抗原不產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)從免疫學(xué)觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，臨床實(shí)踐我們可發(fā)現(xiàn)合大胎的妊娠雙胎等子癇期明顯增高，提示滋養(yǎng)葉細(xì)胞抗原過(guò)度負(fù)載，影響免疫耐受的產(chǎn)生。進(jìn)而，edne等采用免疫組化方法對(duì)大胎盤(pán)和小胎盤(pán)兩類(lèi)子癇前期患者胎盤(pán)附著部位的絨毛和蛻膜進(jìn)行檢抗原的適當(dāng)接觸同樣可引起對(duì)來(lái)自父方的抗原產(chǎn)生免疫耐受流行病學(xué)研率明顯降低，這提示時(shí)HLA抗原的小劑量接觸能引起的免疫耐受反應(yīng)。前述的口。多年來(lái)，學(xué)者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，子癇前期有明顯的遺傳傾向，一般認(rèn)為子癇前期患者40%基礎(chǔ)上，也有致病作用。Arngrimsson等認(rèn)為，該病符合常顯性遺傳模式，但其不完全外顯。然而，目前研究結(jié)果多傾向于多遺傳模式的免疫功能與基因遺傳始終是密切相關(guān)的，其中HLA是聯(lián)系的關(guān)鍵，對(duì)移植物的排斥反應(yīng)正是由HLA抗原誘導(dǎo)的，因此，對(duì)HLA的深入研究成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。。（一）HLAJohnson等期淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HLA－B35在子癇患者的中表達(dá)頻率增加。Kipatrick等用標(biāo)準(zhǔn)微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)子癇前期患者及其分娩的HLA－DR4基（二）HLARedman等用熒光淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HLA－B在患者中純合型抗原比率增加。KilpatrickDR4抗原在患者細(xì)胞中比例增加。SchreiderHLA抗原增加，但患者純合型HLA－B抗原比率增加。（三）HLA有研究發(fā)現(xiàn)，患者夫婦之間HLA－A、B共容增加，而Kilpatrick用學(xué)方法未得到證實(shí)，他發(fā)現(xiàn)患者與DR4共容，同對(duì)照組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，患者與丈夫之間也夫婦之間物無(wú)任何抗原共容，但首次妊娠患病的婦女與其HLA－B共容。（四）免疫相關(guān)突Chen等研究發(fā)現(xiàn)，TNF－α在子癇前期患者表達(dá)頻率增加，患者中TNF－α，全身小動(dòng)脈痙攣等在國(guó)內(nèi)首先提出了子癇前期的免疫一元化學(xué)說(shuō)即子癇前期由于遺傳因素導(dǎo)致對(duì)滋養(yǎng)葉細(xì)胞抗原的低識(shí)別造成防護(hù)性免疫反應(yīng)減弱和排斥反應(yīng)增，（，，，，ArngrimssonR，BjornssonS，GeirssonRT，etal．Geneticandfamilialpredisposiontoeclampsiaandpre-eclampsiainadefinedpopulation．BrJObstetGynecol，1990；336：1319-1320inpreeclampsia．ClinExpImmunol，1996；1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