chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理教學(xué)課件

chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請(qǐng)自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請(qǐng)自行刪除，謝謝！chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理幻燈片本課件P1藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士2021-10-26藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士2藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物〔制劑〕設(shè)計(jì)與篩選的重要依據(jù)是否在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效選擇適宜的劑型適宜的制備工藝藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物〔制劑〕設(shè)計(jì)與篩選的重要依據(jù)3根本研究?jī)?nèi)容固體藥物性質(zhì)晶體〔多晶型〕：同一種元素或化合物在不同條件下生成構(gòu)造、形態(tài)、物性完全不同的晶體的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。無(wú)定形：藥物的溶解與分配溶解度油水分配系數(shù)解離平衡常數(shù)根本研究?jī)?nèi)容固體藥物性質(zhì)4固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體〔crystal〕：是固體藥物內(nèi)部構(gòu)造中的質(zhì)點(diǎn)〔原子、離子、分子〕在空間有規(guī)律的周期性排列。無(wú)定形體〔amorphism〕，或稱非晶體。固體藥物內(nèi)部構(gòu)造中質(zhì)點(diǎn)無(wú)規(guī)那么排列的固態(tài)物質(zhì)。(a)晶體（b）非晶體固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體〔crystal〕：是固體藥物內(nèi)5晶體特性晶體的自范性晶體具有自發(fā)地生長(zhǎng)成為一個(gè)結(jié)晶多面體，即以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面，稱此性質(zhì)為晶體的自范性。晶體的外表具有整齊、規(guī)那么的幾何外形,無(wú)定形體那么無(wú)此種特征。晶體的各向異性與均勻性各向異性：由于晶體內(nèi)部質(zhì)點(diǎn)在各個(gè)方向上排列的距離不同，其性質(zhì)也表現(xiàn)出差異例如：晶體的光學(xué)性質(zhì)如折射率、電學(xué)性質(zhì)如導(dǎo)電系數(shù)、力學(xué)性質(zhì)如彈性系數(shù)等在不同方向上具有不同的數(shù)值，稱此為晶體的各向異性。無(wú)定形體是各向同性。均勻性：在宏觀情況下，晶體中每一點(diǎn)上的物理性質(zhì)與化學(xué)組成均是一致的。例如各局部的密度，微觀構(gòu)造上的根本單位〔晶胞〕在空間排列的規(guī)律也是一致的。晶體的對(duì)稱性內(nèi)部構(gòu)造是質(zhì)點(diǎn)在空間按一定幾何形式有規(guī)律的排列晶體特性晶體的自范性6晶體的點(diǎn)陣構(gòu)造晶體中點(diǎn)陣劃分出的空間格子稱為晶格（crystallattice），空間格子是由一個(gè)一個(gè)并置的完全等同的小平行六面體所組成，此小六面體稱為晶胞。晶胞示意圖晶體的點(diǎn)陣構(gòu)造晶體中點(diǎn)陣劃分出的空間格子稱為晶格（cryst7晶體的七個(gè)晶系：按對(duì)稱性上下分為三個(gè)晶族晶族晶系特征對(duì)稱元素晶胞高級(jí)立方晶系四個(gè)按立方體的對(duì)角線取向的三重旋轉(zhuǎn)軸a=b=cα=β=γ=90°

中級(jí)六方晶系六重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b≠cα=β=90°γ=120°四方晶系四重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b≠cα=β=γ=90°三方晶系三重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b=cα=β=γ≠90°

低級(jí)正交晶系兩個(gè)互相垂直的鏡面或三個(gè)互相垂直的二重旋轉(zhuǎn)軸a≠b≠cα=β=γ=90°單斜晶系二重旋轉(zhuǎn)軸或鏡面a≠b≠cα=γ=90°≠β三斜晶系無(wú)a≠b≠cα≠β≠γ≠90°晶體的七個(gè)晶系：按對(duì)稱性上下分為三個(gè)晶族晶系特征對(duì)稱元素晶胞8十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式9固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶過程（研磨，粉碎，潤(rùn)濕，冷凍干燥）形狀和粒徑多晶型溶劑/水合物過濾過程粉末流動(dòng)可壓性溶出速度生物利用度固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶形狀和粒徑多晶型溶劑/水合10晶態(tài)〔crystalform〕晶癖〔crystalhabit〕是生長(zhǎng)著的結(jié)晶因結(jié)晶條件(溶媒、雜質(zhì)等)的影響,使分子不能均勻地到達(dá)各結(jié)晶面,從而產(chǎn)生不同的外形。Acicular(針狀)prismatic(棱柱)tubular(平板)等同一晶系的結(jié)晶,外觀可呈現(xiàn)不同的形狀(晶態(tài))藥物性質(zhì)不發(fā)生改變而多晶型則是由于結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生，二者有本質(zhì)的不同。晶態(tài)〔crystalform〕晶癖〔crystalhab11多晶型〔polymorphism〕結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生性質(zhì)發(fā)生改變?nèi)埸c(diǎn)溶解度多晶型〔polymorphism〕結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同12研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮藥物多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為日?？刂扑幤飞a(chǎn)及新藥劑型確定前設(shè)計(jì)所不可缺少的重要組成局部了解藥物的多晶現(xiàn)象及其性質(zhì)，將有助于解決以下問題：保證在制備和貯存過程中藥物的物理、化學(xué)穩(wěn)定性；提高生物利用度,減少毒性,增進(jìn)治療效果；保證每批生產(chǎn)藥物間的等效性；改善藥物粉末的壓片性能；防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響外觀質(zhì)量研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、13藥物多晶型對(duì)固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與藥效關(guān)系：同一藥物由于晶型不同可引起藥效不同，如廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑有A、B、C三種晶型，C型為藥用有效型，A為無(wú)效晶型，B型尚未經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)。因此藥典中規(guī)定用紅外光譜檢測(cè)A型含量不得超過10%。無(wú)味氯霉素A型為無(wú)效晶型，B型為有效晶型，各國(guó)藥典同樣規(guī)定用紅外光譜檢測(cè)晶型A不得超過10%。西咪替丁藥物有A、B、C、Z、H等多種晶型，僅A型最有效，而有的產(chǎn)品是其它晶型，所以影響藥物制劑的療效。無(wú)定型的新生霉素混懸劑，口服吸收良好，療效高，假設(shè)改為結(jié)晶型，療效降低或無(wú)效。因此在固體制劑制備過程中，必須控制條件，保證有效晶型不轉(zhuǎn)化或控制在一定的含量以內(nèi)。藥物多晶型對(duì)固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與14多晶型對(duì)藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效多晶型對(duì)藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效15螺內(nèi)酯〔spironolactone〕Form1：溶解在丙酮中，溫度接近熔點(diǎn)，幾小時(shí)內(nèi)降溫至0度。熔點(diǎn)205Form2:溶解在丙酮,二氧六環(huán)或氯仿中，溶劑幾星期內(nèi)自然蒸發(fā)。熔點(diǎn)210螺內(nèi)酯〔spironolactone〕Form1：溶解在16對(duì)乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定，比較容易從水或其他溶劑中結(jié)晶。但不適合直接壓片，需要和輔料混合制粒后壓片。單斜晶系monoclinicForm2：制備較困難。但比較適合直接壓片正交晶系orthorhombic二者可以轉(zhuǎn)化對(duì)乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室溫下熱力17藥物溶劑化物〔水化物〕藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型〔pseudocrystallineforms〕，亦稱為溶劑加成物。假設(shè)結(jié)合的溶劑分子是水，那么稱為水合物。溶劑分子在假多晶型構(gòu)造中直接影響晶體內(nèi)的空間排列。雌二醇可與全部30種溶劑生成加成物；氨芐青霉素有無(wú)水晶型與三水合物；頭孢來(lái)星可與多種溶劑如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸–甲醇、乙醇–水等生成溶劑化物。圖1四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型給藥200mg圖2四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型于兔十二指腸后得血藥濃度-時(shí)間曲線于人工腸液pH7.5,37℃時(shí)的溶解曲線四環(huán)素的兩種水化物型Ⅰ（3H2O）與型Ⅱ（2H2O）間有顯著差異

藥物溶劑化物〔水化物〕藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)18多晶型研究手段IR熱分析差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimeter,DSC)熱重分析(thermogravimetricanalysis,TG)X-射線衍射〔XRD〕光程差為CB+BD，而CB=BD=dsinθ

（Bragg衍射公式）

計(jì)數(shù)管衍射儀示意圖S－樣品架；C－計(jì)數(shù)器；R－記錄儀；P－測(cè)角圓臺(tái)；A－放大器多晶型研究手段IR光程差為CB+BD，而CB=BD=dsin19王哲清.藥物多晶型與有效性[J]中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(7):442-445抗焦慮藥候選化合物N-3880多晶型的XRD，DSC和TG的測(cè)定王哲清.藥物多晶型與有效性[J]中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,200520藥物的溶解度溶解度〔solubility〕：藥物的溶解度溶解度〔solubility〕：21三聚氰胺三聚氰胺：純白色單斜棱晶體，無(wú)味，密度1.573g／cm3(16℃)。常壓熔點(diǎn)354℃〔分解〕；快速加熱升華，升華溫度300℃溶于熱水，水溶性3g/L(20℃)，微溶于冷水，極微溶于熱乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、熱乙二醇、甘油、吡啶等三聚氰胺三聚氰胺：純白色單斜棱晶體，無(wú)味，密度1.573g／22溶解過程溶解過程23溶解度，分配系數(shù)對(duì)藥效的影響水是生物體系的根本溶劑〔血液，體液，細(xì)胞漿液〕，藥物的理化性質(zhì)要求：親水性：藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液需要溶解在水中，即要求有一定的水溶性親脂性：藥物要通過脂質(zhì)的生物膜〔細(xì)胞器、線粒體和細(xì)胞核的外膜等〕需要一定脂溶性溶解度，分配系數(shù)對(duì)藥效的影響水是生物體系的根本溶劑〔血液，24油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)25測(cè)定方法搖瓶法測(cè)定方法26解離常數(shù)〔pKa〕酸堿質(zhì)子理論解離常數(shù)〔pKa〕酸堿質(zhì)子理論27StomachpH1LumenofintestinepH6.6BloodplasmapH7.4StomachpH128chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理教學(xué)課件29pKa測(cè)定方法電位滴定法分光光度法pKa測(cè)定方法電位滴定法30溶解度法溶解度法31chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理教學(xué)課件32chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請(qǐng)自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請(qǐng)自行刪除，謝謝！chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理幻燈片本課件P33藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士2021-10-26藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士34藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物〔制劑〕設(shè)計(jì)與篩選的重要依據(jù)是否在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效選擇適宜的劑型適宜的制備工藝藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物〔制劑〕設(shè)計(jì)與篩選的重要依據(jù)35根本研究?jī)?nèi)容固體藥物性質(zhì)晶體〔多晶型〕：同一種元素或化合物在不同條件下生成構(gòu)造、形態(tài)、物性完全不同的晶體的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。無(wú)定形：藥物的溶解與分配溶解度油水分配系數(shù)解離平衡常數(shù)根本研究?jī)?nèi)容固體藥物性質(zhì)36固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體〔crystal〕：是固體藥物內(nèi)部構(gòu)造中的質(zhì)點(diǎn)〔原子、離子、分子〕在空間有規(guī)律的周期性排列。無(wú)定形體〔amorphism〕，或稱非晶體。固體藥物內(nèi)部構(gòu)造中質(zhì)點(diǎn)無(wú)規(guī)那么排列的固態(tài)物質(zhì)。(a)晶體（b）非晶體固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體〔crystal〕：是固體藥物內(nèi)37晶體特性晶體的自范性晶體具有自發(fā)地生長(zhǎng)成為一個(gè)結(jié)晶多面體，即以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面，稱此性質(zhì)為晶體的自范性。晶體的外表具有整齊、規(guī)那么的幾何外形,無(wú)定形體那么無(wú)此種特征。晶體的各向異性與均勻性各向異性：由于晶體內(nèi)部質(zhì)點(diǎn)在各個(gè)方向上排列的距離不同，其性質(zhì)也表現(xiàn)出差異例如：晶體的光學(xué)性質(zhì)如折射率、電學(xué)性質(zhì)如導(dǎo)電系數(shù)、力學(xué)性質(zhì)如彈性系數(shù)等在不同方向上具有不同的數(shù)值，稱此為晶體的各向異性。無(wú)定形體是各向同性。均勻性：在宏觀情況下，晶體中每一點(diǎn)上的物理性質(zhì)與化學(xué)組成均是一致的。例如各局部的密度，微觀構(gòu)造上的根本單位〔晶胞〕在空間排列的規(guī)律也是一致的。晶體的對(duì)稱性內(nèi)部構(gòu)造是質(zhì)點(diǎn)在空間按一定幾何形式有規(guī)律的排列晶體特性晶體的自范性38晶體的點(diǎn)陣構(gòu)造晶體中點(diǎn)陣劃分出的空間格子稱為晶格（crystallattice），空間格子是由一個(gè)一個(gè)并置的完全等同的小平行六面體所組成，此小六面體稱為晶胞。晶胞示意圖晶體的點(diǎn)陣構(gòu)造晶體中點(diǎn)陣劃分出的空間格子稱為晶格（cryst39晶體的七個(gè)晶系：按對(duì)稱性上下分為三個(gè)晶族晶族晶系特征對(duì)稱元素晶胞高級(jí)立方晶系四個(gè)按立方體的對(duì)角線取向的三重旋轉(zhuǎn)軸a=b=cα=β=γ=90°

中級(jí)六方晶系六重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b≠cα=β=90°γ=120°四方晶系四重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b≠cα=β=γ=90°三方晶系三重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b=cα=β=γ≠90°

低級(jí)正交晶系兩個(gè)互相垂直的鏡面或三個(gè)互相垂直的二重旋轉(zhuǎn)軸a≠b≠cα=β=γ=90°單斜晶系二重旋轉(zhuǎn)軸或鏡面a≠b≠cα=γ=90°≠β三斜晶系無(wú)a≠b≠cα≠β≠γ≠90°晶體的七個(gè)晶系：按對(duì)稱性上下分為三個(gè)晶族晶系特征對(duì)稱元素晶胞40十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式41固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶過程（研磨，粉碎，潤(rùn)濕，冷凍干燥）形狀和粒徑多晶型溶劑/水合物過濾過程粉末流動(dòng)可壓性溶出速度生物利用度固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶形狀和粒徑多晶型溶劑/水合42晶態(tài)〔crystalform〕晶癖〔crystalhabit〕是生長(zhǎng)著的結(jié)晶因結(jié)晶條件(溶媒、雜質(zhì)等)的影響,使分子不能均勻地到達(dá)各結(jié)晶面,從而產(chǎn)生不同的外形。Acicular(針狀)prismatic(棱柱)tubular(平板)等同一晶系的結(jié)晶,外觀可呈現(xiàn)不同的形狀(晶態(tài))藥物性質(zhì)不發(fā)生改變而多晶型則是由于結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生，二者有本質(zhì)的不同。晶態(tài)〔crystalform〕晶癖〔crystalhab43多晶型〔polymorphism〕結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生性質(zhì)發(fā)生改變?nèi)埸c(diǎn)溶解度多晶型〔polymorphism〕結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同44研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮藥物多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為日常控制藥品生產(chǎn)及新藥劑型確定前設(shè)計(jì)所不可缺少的重要組成局部了解藥物的多晶現(xiàn)象及其性質(zhì)，將有助于解決以下問題：保證在制備和貯存過程中藥物的物理、化學(xué)穩(wěn)定性；提高生物利用度,減少毒性,增進(jìn)治療效果；保證每批生產(chǎn)藥物間的等效性；改善藥物粉末的壓片性能；防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響外觀質(zhì)量研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、45藥物多晶型對(duì)固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與藥效關(guān)系：同一藥物由于晶型不同可引起藥效不同，如廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑有A、B、C三種晶型，C型為藥用有效型，A為無(wú)效晶型，B型尚未經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)。因此藥典中規(guī)定用紅外光譜檢測(cè)A型含量不得超過10%。無(wú)味氯霉素A型為無(wú)效晶型，B型為有效晶型，各國(guó)藥典同樣規(guī)定用紅外光譜檢測(cè)晶型A不得超過10%。西咪替丁藥物有A、B、C、Z、H等多種晶型，僅A型最有效，而有的產(chǎn)品是其它晶型，所以影響藥物制劑的療效。無(wú)定型的新生霉素混懸劑，口服吸收良好，療效高，假設(shè)改為結(jié)晶型，療效降低或無(wú)效。因此在固體制劑制備過程中，必須控制條件，保證有效晶型不轉(zhuǎn)化或控制在一定的含量以內(nèi)。藥物多晶型對(duì)固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與46多晶型對(duì)藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效多晶型對(duì)藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效47螺內(nèi)酯〔spironolactone〕Form1：溶解在丙酮中，溫度接近熔點(diǎn)，幾小時(shí)內(nèi)降溫至0度。熔點(diǎn)205Form2:溶解在丙酮,二氧六環(huán)或氯仿中，溶劑幾星期內(nèi)自然蒸發(fā)。熔點(diǎn)210螺內(nèi)酯〔spironolactone〕Form1：溶解在48對(duì)乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定，比較容易從水或其他溶劑中結(jié)晶。但不適合直接壓片，需要和輔料混合制粒后壓片。單斜晶系monoclinicForm2：制備較困難。但比較適合直接壓片正交晶系orthorhombic二者可以轉(zhuǎn)化對(duì)乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室溫下熱力49藥物溶劑化物〔水化物〕藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型〔pseudocrystallineforms〕，亦稱為溶劑加成物。假設(shè)結(jié)合的溶劑分子是水，那么稱為水合物。溶劑分子在假多晶型構(gòu)造中直接影響晶體內(nèi)的空間排列。雌二醇可與全部30種溶劑生成加成物；氨芐青霉素有無(wú)水晶型與三水合物；頭孢來(lái)星可與多種溶劑如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸–甲醇、乙醇–水等生成溶劑化物。圖1四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型給藥200mg圖2四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型于兔十二指腸后得血藥濃度-時(shí)間曲線于人工腸液pH7.5,37℃時(shí)的溶解曲線四環(huán)素的兩種水化物型Ⅰ（3H2O）與型Ⅱ（2H2O）間有顯著差異

藥物溶劑化物〔水化物〕藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)50多晶型研究手段IR熱分析差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimeter,DSC)熱重分析(thermogravimetricanalysis,TG)X-射線衍射〔XRD〕光程差為CB+BD，而CB=BD=dsinθ