chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理教學(xué)課件

chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理幻燈片本課件P1藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士2021-10-26藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士2藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物〔制劑〕設(shè)計與篩選的重要依據(jù)是否在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效選擇適宜的劑型適宜的制備工藝藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物〔制劑〕設(shè)計與篩選的重要依據(jù)3根本研究內(nèi)容固體藥物性質(zhì)晶體〔多晶型〕：同一種元素或化合物在不同條件下生成構(gòu)造、形態(tài)、物性完全不同的晶體的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。無定形：藥物的溶解與分配溶解度油水分配系數(shù)解離平衡常數(shù)根本研究內(nèi)容固體藥物性質(zhì)4固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體〔crystal〕：是固體藥物內(nèi)部構(gòu)造中的質(zhì)點〔原子、離子、分子〕在空間有規(guī)律的周期性排列。無定形體〔amorphism〕，或稱非晶體。固體藥物內(nèi)部構(gòu)造中質(zhì)點無規(guī)那么排列的固態(tài)物質(zhì)。(a)晶體（b）非晶體固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體〔crystal〕：是固體藥物內(nèi)5晶體特性晶體的自范性晶體具有自發(fā)地生長成為一個結(jié)晶多面體，即以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面，稱此性質(zhì)為晶體的自范性。晶體的外表具有整齊、規(guī)那么的幾何外形,無定形體那么無此種特征。晶體的各向異性與均勻性各向異性：由于晶體內(nèi)部質(zhì)點在各個方向上排列的距離不同，其性質(zhì)也表現(xiàn)出差異例如：晶體的光學(xué)性質(zhì)如折射率、電學(xué)性質(zhì)如導(dǎo)電系數(shù)、力學(xué)性質(zhì)如彈性系數(shù)等在不同方向上具有不同的數(shù)值，稱此為晶體的各向異性。無定形體是各向同性。均勻性：在宏觀情況下，晶體中每一點上的物理性質(zhì)與化學(xué)組成均是一致的。例如各局部的密度，微觀構(gòu)造上的根本單位〔晶胞〕在空間排列的規(guī)律也是一致的。晶體的對稱性內(nèi)部構(gòu)造是質(zhì)點在空間按一定幾何形式有規(guī)律的排列晶體特性晶體的自范性6晶體的點陣構(gòu)造晶體中點陣劃分出的空間格子稱為晶格（crystallattice），空間格子是由一個一個并置的完全等同的小平行六面體所組成，此小六面體稱為晶胞。晶胞示意圖晶體的點陣構(gòu)造晶體中點陣劃分出的空間格子稱為晶格（cryst7晶體的七個晶系：按對稱性上下分為三個晶族晶族晶系特征對稱元素晶胞高級立方晶系四個按立方體的對角線取向的三重旋轉(zhuǎn)軸a=b=cα=β=γ=90°

中級六方晶系六重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b≠cα=β=90°γ=120°四方晶系四重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b≠cα=β=γ=90°三方晶系三重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b=cα=β=γ≠90°

低級正交晶系兩個互相垂直的鏡面或三個互相垂直的二重旋轉(zhuǎn)軸a≠b≠cα=β=γ=90°單斜晶系二重旋轉(zhuǎn)軸或鏡面a≠b≠cα=γ=90°≠β三斜晶系無a≠b≠cα≠β≠γ≠90°晶體的七個晶系：按對稱性上下分為三個晶族晶系特征對稱元素晶胞8十四種空間點陣型式十四種空間點陣型式十四種空間點陣型式十四種空間點陣型式9固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶過程（研磨，粉碎，潤濕，冷凍干燥）形狀和粒徑多晶型溶劑/水合物過濾過程粉末流動可壓性溶出速度生物利用度固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶形狀和粒徑多晶型溶劑/水合10晶態(tài)〔crystalform〕晶癖〔crystalhabit〕是生長著的結(jié)晶因結(jié)晶條件(溶媒、雜質(zhì)等)的影響,使分子不能均勻地到達(dá)各結(jié)晶面,從而產(chǎn)生不同的外形。Acicular(針狀)prismatic(棱柱)tubular(平板)等同一晶系的結(jié)晶,外觀可呈現(xiàn)不同的形狀(晶態(tài))藥物性質(zhì)不發(fā)生改變而多晶型則是由于結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生，二者有本質(zhì)的不同。晶態(tài)〔crystalform〕晶癖〔crystalhab11多晶型〔polymorphism〕結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生性質(zhì)發(fā)生改變?nèi)埸c溶解度多晶型〔polymorphism〕結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同12研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮藥物多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為日?？刂扑幤飞a(chǎn)及新藥劑型確定前設(shè)計所不可缺少的重要組成局部了解藥物的多晶現(xiàn)象及其性質(zhì)，將有助于解決以下問題：保證在制備和貯存過程中藥物的物理、化學(xué)穩(wěn)定性；提高生物利用度,減少毒性,增進(jìn)治療效果；保證每批生產(chǎn)藥物間的等效性；改善藥物粉末的壓片性能；防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響外觀質(zhì)量研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點、13藥物多晶型對固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與藥效關(guān)系：同一藥物由于晶型不同可引起藥效不同，如廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑有A、B、C三種晶型，C型為藥用有效型，A為無效晶型，B型尚未經(jīng)藥理實驗。因此藥典中規(guī)定用紅外光譜檢測A型含量不得超過10%。無味氯霉素A型為無效晶型，B型為有效晶型，各國藥典同樣規(guī)定用紅外光譜檢測晶型A不得超過10%。西咪替丁藥物有A、B、C、Z、H等多種晶型，僅A型最有效，而有的產(chǎn)品是其它晶型，所以影響藥物制劑的療效。無定型的新生霉素混懸劑，口服吸收良好，療效高，假設(shè)改為結(jié)晶型，療效降低或無效。因此在固體制劑制備過程中，必須控制條件，保證有效晶型不轉(zhuǎn)化或控制在一定的含量以內(nèi)。藥物多晶型對固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與14多晶型對藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效多晶型對藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效15螺內(nèi)酯〔spironolactone〕Form1：溶解在丙酮中，溫度接近熔點，幾小時內(nèi)降溫至0度。熔點205Form2:溶解在丙酮,二氧六環(huán)或氯仿中，溶劑幾星期內(nèi)自然蒸發(fā)。熔點210螺內(nèi)酯〔spironolactone〕Form1：溶解在16對乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定，比較容易從水或其他溶劑中結(jié)晶。但不適合直接壓片，需要和輔料混合制粒后壓片。單斜晶系monoclinicForm2：制備較困難。但比較適合直接壓片正交晶系orthorhombic二者可以轉(zhuǎn)化對乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室溫下熱力17藥物溶劑化物〔水化物〕藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學(xué)計量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型〔pseudocrystallineforms〕，亦稱為溶劑加成物。假設(shè)結(jié)合的溶劑分子是水，那么稱為水合物。溶劑分子在假多晶型構(gòu)造中直接影響晶體內(nèi)的空間排列。雌二醇可與全部30種溶劑生成加成物；氨芐青霉素有無水晶型與三水合物；頭孢來星可與多種溶劑如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸–甲醇、乙醇–水等生成溶劑化物。圖1四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型給藥200mg圖2四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型于兔十二指腸后得血藥濃度-時間曲線于人工腸液pH7.5,37℃時的溶解曲線四環(huán)素的兩種水化物型Ⅰ（3H2O）與型Ⅱ（2H2O）間有顯著差異

藥物溶劑化物〔水化物〕藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學(xué)計量比例結(jié)18多晶型研究手段IR熱分析差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimeter,DSC)熱重分析(thermogravimetricanalysis,TG)X-射線衍射〔XRD〕光程差為CB+BD，而CB=BD=dsinθ

（Bragg衍射公式）

計數(shù)管衍射儀示意圖S－樣品架；C－計數(shù)器；R－記錄儀；P－測角圓臺；A－放大器多晶型研究手段IR光程差為CB+BD，而CB=BD=dsin19王哲清.藥物多晶型與有效性[J]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(7):442-445抗焦慮藥候選化合物N-3880多晶型的XRD，DSC和TG的測定王哲清.藥物多晶型與有效性[J]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,200520藥物的溶解度溶解度〔solubility〕：藥物的溶解度溶解度〔solubility〕：21三聚氰胺三聚氰胺：純白色單斜棱晶體，無味，密度1.573g／cm3(16℃)。常壓熔點354℃〔分解〕；快速加熱升華，升華溫度300℃溶于熱水，水溶性3g/L(20℃)，微溶于冷水，極微溶于熱乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、熱乙二醇、甘油、吡啶等三聚氰胺三聚氰胺：純白色單斜棱晶體，無味，密度1.573g／22溶解過程溶解過程23溶解度，分配系數(shù)對藥效的影響水是生物體系的根本溶劑〔血液，體液，細(xì)胞漿液〕，藥物的理化性質(zhì)要求：親水性：藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液需要溶解在水中，即要求有一定的水溶性親脂性：藥物要通過脂質(zhì)的生物膜〔細(xì)胞器、線粒體和細(xì)胞核的外膜等〕需要一定脂溶性溶解度，分配系數(shù)對藥效的影響水是生物體系的根本溶劑〔血液，24油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)25測定方法搖瓶法測定方法26解離常數(shù)〔pKa〕酸堿質(zhì)子理論解離常數(shù)〔pKa〕酸堿質(zhì)子理論27StomachpH1LumenofintestinepH6.6BloodplasmapH7.4StomachpH128chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理教學(xué)課件29pKa測定方法電位滴定法分光光度法pKa測定方法電位滴定法30溶解度法溶解度法31chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理教學(xué)課件32chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請自行刪除，謝謝！chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理幻燈片本課件P33藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士2021-10-26藥物作用的物理化學(xué)原理杜松博士34藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物〔制劑〕設(shè)計與篩選的重要依據(jù)是否在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效選擇適宜的劑型適宜的制備工藝藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是藥物〔制劑〕設(shè)計與篩選的重要依據(jù)35根本研究內(nèi)容固體藥物性質(zhì)晶體〔多晶型〕：同一種元素或化合物在不同條件下生成構(gòu)造、形態(tài)、物性完全不同的晶體的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。無定形：藥物的溶解與分配溶解度油水分配系數(shù)解離平衡常數(shù)根本研究內(nèi)容固體藥物性質(zhì)36固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體〔crystal〕：是固體藥物內(nèi)部構(gòu)造中的質(zhì)點〔原子、離子、分子〕在空間有規(guī)律的周期性排列。無定形體〔amorphism〕，或稱非晶體。固體藥物內(nèi)部構(gòu)造中質(zhì)點無規(guī)那么排列的固態(tài)物質(zhì)。(a)晶體（b）非晶體固體藥物性質(zhì)——晶體特性晶體〔crystal〕：是固體藥物內(nèi)37晶體特性晶體的自范性晶體具有自發(fā)地生長成為一個結(jié)晶多面體，即以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面，稱此性質(zhì)為晶體的自范性。晶體的外表具有整齊、規(guī)那么的幾何外形,無定形體那么無此種特征。晶體的各向異性與均勻性各向異性：由于晶體內(nèi)部質(zhì)點在各個方向上排列的距離不同，其性質(zhì)也表現(xiàn)出差異例如：晶體的光學(xué)性質(zhì)如折射率、電學(xué)性質(zhì)如導(dǎo)電系數(shù)、力學(xué)性質(zhì)如彈性系數(shù)等在不同方向上具有不同的數(shù)值，稱此為晶體的各向異性。無定形體是各向同性。均勻性：在宏觀情況下，晶體中每一點上的物理性質(zhì)與化學(xué)組成均是一致的。例如各局部的密度，微觀構(gòu)造上的根本單位〔晶胞〕在空間排列的規(guī)律也是一致的。晶體的對稱性內(nèi)部構(gòu)造是質(zhì)點在空間按一定幾何形式有規(guī)律的排列晶體特性晶體的自范性38晶體的點陣構(gòu)造晶體中點陣劃分出的空間格子稱為晶格（crystallattice），空間格子是由一個一個并置的完全等同的小平行六面體所組成，此小六面體稱為晶胞。晶胞示意圖晶體的點陣構(gòu)造晶體中點陣劃分出的空間格子稱為晶格（cryst39晶體的七個晶系：按對稱性上下分為三個晶族晶族晶系特征對稱元素晶胞高級立方晶系四個按立方體的對角線取向的三重旋轉(zhuǎn)軸a=b=cα=β=γ=90°

中級六方晶系六重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b≠cα=β=90°γ=120°四方晶系四重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b≠cα=β=γ=90°三方晶系三重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a=b=cα=β=γ≠90°

低級正交晶系兩個互相垂直的鏡面或三個互相垂直的二重旋轉(zhuǎn)軸a≠b≠cα=β=γ=90°單斜晶系二重旋轉(zhuǎn)軸或鏡面a≠b≠cα=γ=90°≠β三斜晶系無a≠b≠cα≠β≠γ≠90°晶體的七個晶系：按對稱性上下分為三個晶族晶系特征對稱元素晶胞40十四種空間點陣型式十四種空間點陣型式十四種空間點陣型式十四種空間點陣型式41固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶過程（研磨，粉碎，潤濕，冷凍干燥）形狀和粒徑多晶型溶劑/水合物過濾過程粉末流動可壓性溶出速度生物利用度固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶形狀和粒徑多晶型溶劑/水合42晶態(tài)〔crystalform〕晶癖〔crystalhabit〕是生長著的結(jié)晶因結(jié)晶條件(溶媒、雜質(zhì)等)的影響,使分子不能均勻地到達(dá)各結(jié)晶面,從而產(chǎn)生不同的外形。Acicular(針狀)prismatic(棱柱)tubular(平板)等同一晶系的結(jié)晶,外觀可呈現(xiàn)不同的形狀(晶態(tài))藥物性質(zhì)不發(fā)生改變而多晶型則是由于結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生，二者有本質(zhì)的不同。晶態(tài)〔crystalform〕晶癖〔crystalhab43多晶型〔polymorphism〕結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生性質(zhì)發(fā)生改變?nèi)埸c溶解度多晶型〔polymorphism〕結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同44研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮藥物多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為日?？刂扑幤飞a(chǎn)及新藥劑型確定前設(shè)計所不可缺少的重要組成局部了解藥物的多晶現(xiàn)象及其性質(zhì)，將有助于解決以下問題：保證在制備和貯存過程中藥物的物理、化學(xué)穩(wěn)定性；提高生物利用度,減少毒性,增進(jìn)治療效果；保證每批生產(chǎn)藥物間的等效性；改善藥物粉末的壓片性能；防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響外觀質(zhì)量研究多晶型的意義不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點、45藥物多晶型對固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與藥效關(guān)系：同一藥物由于晶型不同可引起藥效不同，如廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑有A、B、C三種晶型，C型為藥用有效型，A為無效晶型，B型尚未經(jīng)藥理實驗。因此藥典中規(guī)定用紅外光譜檢測A型含量不得超過10%。無味氯霉素A型為無效晶型，B型為有效晶型，各國藥典同樣規(guī)定用紅外光譜檢測晶型A不得超過10%。西咪替丁藥物有A、B、C、Z、H等多種晶型，僅A型最有效，而有的產(chǎn)品是其它晶型，所以影響藥物制劑的療效。無定型的新生霉素混懸劑，口服吸收良好，療效高，假設(shè)改為結(jié)晶型，療效降低或無效。因此在固體制劑制備過程中，必須控制條件，保證有效晶型不轉(zhuǎn)化或控制在一定的含量以內(nèi)。藥物多晶型對固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與46多晶型對藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效多晶型對藥效的影響多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效47螺內(nèi)酯〔spironolactone〕Form1：溶解在丙酮中，溫度接近熔點，幾小時內(nèi)降溫至0度。熔點205Form2:溶解在丙酮,二氧六環(huán)或氯仿中，溶劑幾星期內(nèi)自然蒸發(fā)。熔點210螺內(nèi)酯〔spironolactone〕Form1：溶解在48對乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定，比較容易從水或其他溶劑中結(jié)晶。但不適合直接壓片，需要和輔料混合制粒后壓片。單斜晶系monoclinicForm2：制備較困難。但比較適合直接壓片正交晶系orthorhombic二者可以轉(zhuǎn)化對乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室溫下熱力49藥物溶劑化物〔水化物〕藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學(xué)計量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型〔pseudocrystallineforms〕，亦稱為溶劑加成物。假設(shè)結(jié)合的溶劑分子是水，那么稱為水合物。溶劑分子在假多晶型構(gòu)造中直接影響晶體內(nèi)的空間排列。雌二醇可與全部30種溶劑生成加成物；氨芐青霉素有無水晶型與三水合物；頭孢來星可與多種溶劑如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸–甲醇、乙醇–水等生成溶劑化物。圖1四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型給藥200mg圖2四環(huán)素Ⅰ型及Ⅱ型于兔十二指腸后得血藥濃度-時間曲線于人工腸液pH7.5,37℃時的溶解曲線四環(huán)素的兩種水化物型Ⅰ（3H2O）與型Ⅱ（2H2O）間有顯著差異

藥物溶劑化物〔水化物〕藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學(xué)計量比例結(jié)50多晶型研究手段IR熱分析差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimeter,DSC)熱重分析(thermogravimetricanalysis,TG)X-射線衍射〔XRD〕光程差為CB+BD，而CB=BD=dsinθ