原發(fā)性肝癌介入治療與PLR關(guān)系

Y151015治療前血小板和淋巴細(xì)胞比值與原發(fā)性肝癌（肝細(xì)胞型）TACE預(yù)后的相關(guān)性馬雙雙，宋金龍*，李金鵬，陳華，肖婉作者單位：250117濟(jì)南，山東省腫瘤醫(yī)院外九科山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院；*通訊作者聯(lián)系電話：139********摘要目的：評(píng)價(jià)治療前外周血血小板和淋巴細(xì)胞比值（PLR）IIITACE95TACEROCPLRTACETACE（cutoff）LogisticTACECoxPLR3：PLRTACEPLR89，0.8690.676PLR>893PLR≤89（48.3%vs.87.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。通過(guò)單因素分析顯示肝硬化、PLR、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤直徑>5cm、門脈癌栓、BCLCHCCCox歸分析結(jié)果顯示，肝硬化、PLR、腫瘤直徑>5cmHCCPLRPLR關(guān)鍵詞原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）血小板與淋巴細(xì)胞比(PLR) 門靜脈癌栓（PVTT）肝動(dòng)脈-門靜脈瘺 預(yù)后Associationofpre-treatmentplatelet-to-lymphocyteratioswithresponsetotranscatheterarterialehemoembolizationandclinicaloutcomesofhepatocellularcarcinomapatientsMAShuangshuang,SONGJinlong*, LIJinpeng,etal.DepartmentofSurgicalOncology(InterventionalTherapy),ShandongCancerHospitalandInstitute,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan,Shandong250117,P.R.ChinaAbstractObjective:Toevaluatethepredictivevalueofpretreatmentplatelet-to-lymphocyteratios(PLRs)inresponsetotranscatheterarterialehemoembolizationandprognosticoutcomeinpatientswithStagesIIIhepatocellularcarcinomacancer.Methods:Aninvestigationwasconductedon95patientswithhepatocellularcarcinomacancer,whounderwenttranscatheterarterialehemoembolizationinShanDongTumorHospital,ShanDong.Areceiveroperatingcharacteristic(ROC)curvewasusedtodeterminethebestPLRcut-offvalueinpredictingtheresponsetotranscatheterarterialehemoembolization.Therelationshipsbetweenthepretreatmentvariablesandtheresponsetotranscatheterarterialehemoembolizationwereassessedinunivariateandmultivariatesettings.Theoverallthree-yearsurvivalrateswereanalyzedusingthelog-ranktestandCoxregressionmodel.Results:TheresponsetotranscatheterarterialehemoembolizationwasassociatedwithPLR.Atthethresholdof89.0,thePLRwas86.9%sensitiveand67.6%specific.MultivariateanalysisshowedthatthelowindependentPLRpredictedtheresponseto transcatheterarterialehemoembolizationwell.Basedonthelog-ranktest,thethree-yearsurvivalratewaslowerinpatientswithPLR>89.0thanthosewithPLR<89.0(48.3%vs.87.5%),thedifferencehasstatisticssignificance(P=0.026).Mono-factorialanalysisshowedthatlivercirrhosis,atumorthatis>5cmindiameterandcomplicatedwithportalveintumor(PVTT),hepaticarterioportalfistulas(HAPFs)influencedthethree-yearsurvivalrate.IntheCoxregressionmodel,the distantmetastasiswasidentifiedasanindependentriskfactorforpoorprognosis(RR:3.770;95%CI:2.113-6.726;P=0.001).Conclusion:PretreatmentPLRcanbepredictedtheclinicaleffectofarterialehemoembolization.Asakindofsystemicinflammatoryresponse,pretreatmentPLRisaclinicallysignificantfactorforassessmentofhepatocellularcarcinomacancer prognosis.Keywords:hepatocellularcarcinomacancer,transcatheterarterialehemoembolization(TACE),platelet-to-lymphocyteratio(PLR),portalveintumor(PVTT),arterioportalfistulas,prognosis原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在過(guò)去的十年里呈快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)它在全世界惡性腫瘤中排名第六位。在我國(guó)原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其死亡率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第3位，僅次于胃癌和食管癌，并且有逐年上升趨勢(shì)[1]。原發(fā)性肝癌起病隱匿，臨床癥狀明顯者，病情大多已進(jìn)入中、晚期，此時(shí)往往失去外科手術(shù)切除指征。因此對(duì)于中、晚期肝癌患者，TACE是治療的首選方案，據(jù)歐洲肝病協(xié)會(huì)（EASL）統(tǒng)計(jì)，TACE3TACE標(biāo)準(zhǔn)和治療方式阻礙患者臨床結(jié)果，尚無(wú)有效預(yù)測(cè)療效和預(yù)后的全身反應(yīng)指標(biāo)[3]。因此，在臨床治療過(guò)程當(dāng)中能夠?qū)ふ乙环N能在治療前有效評(píng)估原發(fā)性肝癌TACE異性系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)之一。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在腫瘤［4］PLR［5-6］、結(jié)直腸癌8］及卵巢癌［9］等多種惡性腫瘤的療效及預(yù)后。但到目前為止，PLRPLRII-IIITACE材料與方法一般資料2011220146TACE95752051（26～76）歲。經(jīng)臨床、影像學(xué)及甲胎蛋白（AFP）25childAB，ECOG1II-IIITACE所有患者采用Seldinger技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺插管至肝固有動(dòng)脈或其分支，DSADSA以靶動(dòng)脈血流明顯減慢或幾乎停滯為止；化療藥物表柔比星、奧沙利鉑、替加氟15～20mL療效評(píng)定 TACE治療1月后行腫瘤臨床反應(yīng)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)包影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等。其中影像學(xué)采用強(qiáng)化的CT來(lái)直接觀察或測(cè)量腫瘤大小及周邊強(qiáng)化等情況，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后第4周結(jié)合上腹部增強(qiáng)CT掃描以確定碘油沉積情況和病灶活性情況，根據(jù)甲胎蛋白（AFP）等對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)估和比較。近期療效分為：1）完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失或功能活性消失，且血清學(xué)AFP檢測(cè)為正常；2）部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30％，CT3）無(wú)變化或穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑PR，中央未見(jiàn)有壞死；4）進(jìn)展（PD）：肝內(nèi)新發(fā)病灶或原位新發(fā)病灶增長(zhǎng)之長(zhǎng)徑總和≥20％或出現(xiàn)肝外新發(fā)病灶和進(jìn)展（PD）CR+PR客觀有效率（RR），CR+PR+SD（DCR）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用ROC曲線分析PLR與TACE治療療效關(guān)系，并確定預(yù)測(cè)TACE治療療效的最佳臨界值。單因素療效的分析采用卡方檢驗(yàn)，多因素采用Logistic回歸模型。單因素生存率的分析采用Logrank檢驗(yàn)法，多因素采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果TACE入組患者均接受TACE治療，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，其中CR2例、PR 53例、SD17PD2357.9%，疾病控制率（DCR）=75.81～45337.8%（36/95）。PLRTACEPLR，TACEROC（1）。敏感性及特異性分別為0.8690.6760.668（p=0.007）。以敏感性與特異性之和的最大值為最佳臨界值，ROC89。圖1預(yù)測(cè)TACE療效的最佳PLR值的ROC曲線PLRTACETACE95TACEPLR，TACE，PLR≤89OS16.5PLR>89OS12.5p=0.042，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）圖2 治療前PLR值與TACE生存期關(guān)系治療前PLR與肝癌預(yù)后的關(guān)系單因素分析結(jié)果顯示肝硬化、PLR、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤直徑>5cm、門脈癌栓、BCLC分級(jí)是影響HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，肝硬化、PLR、腫瘤直徑>5cm、門脈癌栓形成及合并肝動(dòng)脈-門靜脈瘺是影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表（1）。表1 影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素臨床指標(biāo)回歸系數(shù)（B）PRR95%CIcirrhosis1.5750.0094.8321.463~15.942Diameteroftumor1.0260.0162.7901.213~6.419PVTT1.0460.0052.8461.383~5.857Hepaticarterioportalfistulas1.2660.0033.5471.664~7.561PLR0.3580.0011.4350.805~1.4691討論原發(fā)性肝癌作為發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，目前仍呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)，隨著外科切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、靶向治療等為主的綜合治療手段的不斷發(fā)展，其5年生存率有所提高，但仍低于12%[10]。其中復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境是影響患者預(yù)后的重要因素之一。多項(xiàng)研究證實(shí)，腫瘤是一種自身特性和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)相互作用的結(jié)果，炎癥導(dǎo)致細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、前列腺素的增高，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變，發(fā)揮促腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。炎癥反應(yīng)包括由細(xì)胞因子及趨化因子引發(fā)的機(jī)體對(duì)抗不利因素一系列復(fù)雜反應(yīng)，如血小板計(jì)數(shù)的增多及淋巴細(xì)胞的減少等[11了機(jī)體對(duì)腫瘤炎性反應(yīng)的程度，較高的炎性反應(yīng)往往提示患者不良預(yù)后［12］。新近研究表明，腫瘤與宿主的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生直接或間接的反應(yīng)，腫瘤相關(guān)的炎癥DNA，因此血液系統(tǒng)的改變也被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)、增殖和擴(kuò)散的NK周邊正常組織[13]。血小板可以分泌多種細(xì)胞因子，例如血管上皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、TGF-BVEGFVEGF的多種靶向藥物應(yīng)用于臨床，并取得了一定的療效[7]；另外有文獻(xiàn)報(bào)道高水平的TGF-B[8]。這些生長(zhǎng)因子增加了腫瘤惡性腫瘤生物學(xué)特性TACE治療過(guò)程中，首先可以通過(guò)切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)來(lái)源使腫瘤細(xì)胞缺血壞死；其次術(shù)中使用的化療藥物也可通過(guò)多種機(jī)制影響其細(xì)胞增殖。最后，機(jī)體自身存在的免疫機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷同樣扮演著重要角色。KimWY,etal.認(rèn)為腫瘤的完全反應(yīng)率與患者的基線淋巴細(xì)胞細(xì)胞數(shù)顯著相關(guān)，且相關(guān)研究認(rèn)為淋巴細(xì)胞數(shù)越高，患者的生存率越高，淋巴細(xì)胞數(shù)量低的患者往往提示患者化療后療效欠佳[11]。因此，血小板增多與淋巴細(xì)胞減少均與宿主的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，血小板與淋巴細(xì)胞的比值是兼有兩方面因素的一種新的評(píng)價(jià)指標(biāo)[12]。PLR［13］研PLRPLR生存率及無(wú)進(jìn)展生存期。本研究表明，PLRTACETACEPLR89，0.8690.676?；颊逷LR>893PLR≤89（48.3%vs.87.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。通過(guò)單因素分析顯示肝硬化、PLR、腫瘤直徑>5cm3COXP=0.001PLRTACETACE需大樣本前瞻性研究加以確認(rèn)。ReferencesLlovetJM,PenaCE,LathiaCD,ShanM,MeinhardtG,BruixJ;SHARPInvestigatorsStudyGroup.Plasmabiomarkersaspredictorsofoutcomeinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma.ClinRes2012;18:2290-2300.KangJY,ChoiMS,KimSJ,KilJS,LeeJH,KohKC,PaikSWYooBC.Long-termoutcomeofpreoperativetransarterialchemoembolizationandhepaticresectioninpatientswithhepatocellularcarcinoma.KoreanJHepato2010;16:383-388.LiuL,CaoY,ChenC,etal．SorafenibblockstheRAF/MEK/ERKpathwayinhibitstumorangiogenesisandinducestumorcellapoptosishepatocellularcarcinomamodelPLC/PRF[J]．CancerRes,2006,66:11851-11858．ColottaF,AllavenaP,SicaA,etal.Cancer-relatedinflammation,theseventhhallmarkofcancer:linkstoinstability[J].Carcinogenesis,2009,30(7):1073-1081.JiangN,DengJY,LiuY,etal.Theroleofpreoperativeneutrophil-lymphocyteandplatelet-lymphocyteratioinpatientsafterradicalresectionforgastriccancer[J].Biomarkers,2014,19(6):444-451.LiuH,HuangDZ,LiX,etal.Theassociationofthrombocytosiswiththeprognosisofpatientswithgastriccancer[J].ChinJClin2010,37(6):327-330［.劉華,黃鼎智,李想,等.血小板增高與胃癌患者預(yù)后關(guān)系研究[J].中國(guó)腫瘤臨床,2010,37(6):327-330.］KwonHC,KimSH,OhSY,etal.Clinicalsignificanceofpreoperativeneutrophil-lymphocyteversusplatelet-lymphocyteratiopatientswithoperablecolorectalcancer[J].Biomarkers,2012,17(3):216-222.LiuHL,DuXH,SunPN,etal.Preoprativeplatelet-lymphocyteratioisanindependentprognosticfactorforresectablecolorectalcancer[J].JSouthMedUniv,2013,33(1):70-73.術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,33(1):70-73.]AsherV,LeeJ,InnamaaA,etal.Preoperativeplateletlymphocyteratioasanindependentprognosticmarkerincancer[J].ClinTranslOncol,2011,13(7):499-503.2012,40(1):26-30.BrahmerJR,TykodiSS,ChowLQ,etal.Safetyandactivityan?ti-PD-L1antibodyinpatientswithadvancedcancer[J].NEnglJMed,2012,366(26):2455-2465.RaungkaewmaneeS,TangjitgamolS,ManusirivithayaS,etal.Platelettolymphocyteratioasaprognosticfa