合成新藥研發(fā)思路及其策略課件

新藥中的新化學(xué)藥品曾被國外先后稱為:

新化學(xué)物體（NewChemicalEntities，NCEs）新分子物體（NewMolecularEntities，NMEs）新活性物體（NewActiveSubstances，NASs）采用化學(xué)合成方法研制的化學(xué)藥品新藥簡稱：合成新藥（SyntheticNewDrugs），它們在上市的新原料藥總數(shù)中占據(jù)主導(dǎo)地位。

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合成新藥的研發(fā)新藥的定義：我國未生產(chǎn)過的藥品（1985，1999年）未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品（2002年）合成新藥的分類:

創(chuàng)制新藥仿制新藥3.國內(nèi)現(xiàn)狀:

創(chuàng)新不多、仿制為主.

大量重復(fù)仿制尚待改進.第2頁/共17頁合成新藥的研發(fā)第2重復(fù)仿制的典型實例

要防止一哄而上的重復(fù)仿制,例如:

急性腦梗塞的神經(jīng)保護劑—依達拉豐(Edaravone)于2001年在日本上市

我國2001/11至2003/10申報臨床企業(yè)數(shù):

原料藥176家注射液171家氯化鈉注射液85家估計研發(fā)資金總數(shù)不低于6000萬元人民幣第3頁/共17頁重復(fù)仿制的典型實例要防止一哄而上的重復(fù)仿制,例如:第3頁/

創(chuàng)新藥物的研發(fā)實踐與體會(一)

良性前列腺增生治療藥愛普列特及其片劑1.屬行政保護品種的5α還原酶抑制劑2.為國家與江蘇省“九五”重點科技攻關(guān)項目3.研發(fā)十年后正式投產(chǎn)并列入《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》4.研發(fā)成功的體會第4頁/共17頁

創(chuàng)新藥物的研發(fā)實踐與體會(一)

良性前列腺增生治療藥愛普列創(chuàng)新藥物的研發(fā)實踐與體會(二)避孕藥醋酸烯諾酮及其埋植劑：1.1964年全球首先合成,列入“七五”延伸至“十五”

的國家重點科技攻關(guān)項目，歷時20年有余,完成臨床前研究后，現(xiàn)已申報臨床研究。能否堅持下去，還要依靠企業(yè)的實力。

2.國外研發(fā)概況

3.研發(fā)進展緩慢原因淺析第5頁/共17頁創(chuàng)新藥物的研發(fā)實踐與體會(二)避孕藥醋酸烯諾酮及其埋植劑：第藥物作用的多肽類靶點：酶與受體5α還原酶抑制劑：非那甾胺、愛普列特、度他甾胺α腎上腺素能受體拮抗劑：特拉唑嗪多沙唑嗪坦洛新芳構(gòu)化酶抑制劑：依西美司坦（抗乳腺癌藥）雌激素受體選擇性調(diào)節(jié)劑：鹽酸雷洛昔芬靶標(biāo)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其與藥物結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息研究成果，將是設(shè)計創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)，并會使新藥研發(fā)出現(xiàn)新的突躍。第6頁/共17頁藥物作用的多肽類靶點：酶與受體5α還原酶1.重視研發(fā)創(chuàng)新藥物事業(yè)的特殊性:

投入高、效益高、風(fēng)險高、周期長（三高一長）2.構(gòu)建產(chǎn)、學(xué)、研三結(jié)合研發(fā)新藥的新體制保證所需財力、物力、與人力的投入3.新藥研發(fā)是項系統(tǒng)工程，獲取成功的關(guān)鍵措施:

團結(jié)協(xié)作從嚴(yán)要求、踏實工作、及時溝通階段評估、動態(tài)調(diào)整、與時俱進、精益求精研發(fā)創(chuàng)新藥物的應(yīng)對策略第7頁/共17頁研發(fā)創(chuàng)新藥物的應(yīng)對策略第7頁/共17頁如何提高研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功率

根據(jù)新藥推理性設(shè)計的策略,修飾暢銷藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),進行跟蹤創(chuàng)新，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物.國外可供參考的實例很多.第8頁/共17頁如何提高研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功率第8頁/共17頁

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例1

HypolipaemicHMGCoAReductaseInhibitor第9頁/共17頁

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例1

Hypolipaemic跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例2

H+/K+-ATP-aseinhibitorprotonpumpinhibitor第10頁/共17頁跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例2

H+/K+-ATP-ase

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例3第11頁/共17頁跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例3第11頁/共17頁Ⅰ.選題要結(jié)合國情與市場需求,例如:1、配合計劃生育基本國策的推行，研發(fā)了生殖健康用藥：達那唑(1985/9)，硫酸普拉睪酮鈉(1991/7)2、適應(yīng)我國老齡化社會的用藥需求，研發(fā)了愛普列特(1999/8)，非那甾胺(2004)與雌酮硫酸酯哌嗪(2002/11)3、充分利用劍麻皂甙元資源，研發(fā)了去脂舒(1979/12)，司坦唑醇(1979/12)，維庫溴銨(1999/1).

研發(fā)仿制新藥的創(chuàng)新思路第12頁/共17頁Ⅰ.選題要結(jié)合國情與市場需求,例如:研發(fā)仿制新藥的創(chuàng)新思路第Ⅱ.合成方法要創(chuàng)新

優(yōu)選反應(yīng)路線優(yōu)化反應(yīng)條件仿創(chuàng)結(jié)合創(chuàng)新合成方法仿制新藥第13頁/共17頁Ⅱ.合成方法要創(chuàng)新優(yōu)選反應(yīng)路線

優(yōu)選反應(yīng)路線實例第14頁/共17頁優(yōu)選反應(yīng)路線實例第14頁/共17頁

優(yōu)化反應(yīng)條件實例第15頁/共17頁優(yōu)化反應(yīng)條件實例第15頁/共1、外科手術(shù)前后用藥的系列化研發(fā)止血藥肌松藥促傷口愈合用藥（促蛋白同化藥）

卡絡(luò)磺酸維庫溴銨呋咱甲氫龍（去脂舒）

哌庫溴銨羅庫溴銨口服片劑凍干粉針片劑凍干粉針

2、開發(fā)新藥多種用途的思路呋咱甲氫龍（去脂舒Furazabol）調(diào)節(jié)血脂用藥促傷口愈合用藥治療甲狀腺腫大（降低甘油三酯）Ⅲ.系列化仿制藥的思路(1~3)第16頁/共17頁1、外科手術(shù)前后用藥的系列化研發(fā)Ⅲ.系列化仿制藥的思路(1~3、充分利用國產(chǎn)資源與生產(chǎn)設(shè)備研發(fā)系列化新藥劍麻皂甙元促蛋白同化藥物：康復(fù)龍，康力龍（司坦唑醇）呋咱甲氫龍，氧甲氫龍表雄酮

神經(jīng)肌肉阻斷劑(肌松藥)：維庫溴銨哌庫溴銨羅庫溴銨第17頁/共17頁3、充分利用國產(chǎn)資源與生產(chǎn)設(shè)備研發(fā)系列化新藥劍麻皂甙元

新藥中的新化學(xué)藥品曾被國外先后稱為:

新化學(xué)物體（NewChemicalEntities，NCEs）新分子物體（NewMolecularEntities，NMEs）新活性物體（NewActiveSubstances，NASs）采用化學(xué)合成方法研制的化學(xué)藥品新藥簡稱：合成新藥（SyntheticNewDrugs），它們在上市的新原料藥總數(shù)中占據(jù)主導(dǎo)地位。

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合成新藥的研發(fā)新藥的定義：我國未生產(chǎn)過的藥品（1985，1999年）未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品（2002年）合成新藥的分類:

創(chuàng)制新藥仿制新藥3.國內(nèi)現(xiàn)狀:

創(chuàng)新不多、仿制為主.

大量重復(fù)仿制尚待改進.第2頁/共17頁合成新藥的研發(fā)第2重復(fù)仿制的典型實例

要防止一哄而上的重復(fù)仿制,例如:

急性腦梗塞的神經(jīng)保護劑—依達拉豐(Edaravone)于2001年在日本上市

我國2001/11至2003/10申報臨床企業(yè)數(shù):

原料藥176家注射液171家氯化鈉注射液85家估計研發(fā)資金總數(shù)不低于6000萬元人民幣第3頁/共17頁重復(fù)仿制的典型實例要防止一哄而上的重復(fù)仿制,例如:第3頁/

創(chuàng)新藥物的研發(fā)實踐與體會(一)

良性前列腺增生治療藥愛普列特及其片劑1.屬行政保護品種的5α還原酶抑制劑2.為國家與江蘇省“九五”重點科技攻關(guān)項目3.研發(fā)十年后正式投產(chǎn)并列入《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》4.研發(fā)成功的體會第4頁/共17頁

創(chuàng)新藥物的研發(fā)實踐與體會(一)

良性前列腺增生治療藥愛普列創(chuàng)新藥物的研發(fā)實踐與體會(二)避孕藥醋酸烯諾酮及其埋植劑：1.1964年全球首先合成,列入“七五”延伸至“十五”

的國家重點科技攻關(guān)項目，歷時20年有余,完成臨床前研究后，現(xiàn)已申報臨床研究。能否堅持下去，還要依靠企業(yè)的實力。

2.國外研發(fā)概況

3.研發(fā)進展緩慢原因淺析第5頁/共17頁創(chuàng)新藥物的研發(fā)實踐與體會(二)避孕藥醋酸烯諾酮及其埋植劑：第藥物作用的多肽類靶點：酶與受體5α還原酶抑制劑：非那甾胺、愛普列特、度他甾胺α腎上腺素能受體拮抗劑：特拉唑嗪多沙唑嗪坦洛新芳構(gòu)化酶抑制劑：依西美司坦（抗乳腺癌藥）雌激素受體選擇性調(diào)節(jié)劑：鹽酸雷洛昔芬靶標(biāo)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其與藥物結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息研究成果，將是設(shè)計創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)，并會使新藥研發(fā)出現(xiàn)新的突躍。第6頁/共17頁藥物作用的多肽類靶點：酶與受體5α還原酶1.重視研發(fā)創(chuàng)新藥物事業(yè)的特殊性:

投入高、效益高、風(fēng)險高、周期長（三高一長）2.構(gòu)建產(chǎn)、學(xué)、研三結(jié)合研發(fā)新藥的新體制保證所需財力、物力、與人力的投入3.新藥研發(fā)是項系統(tǒng)工程，獲取成功的關(guān)鍵措施:

團結(jié)協(xié)作從嚴(yán)要求、踏實工作、及時溝通階段評估、動態(tài)調(diào)整、與時俱進、精益求精研發(fā)創(chuàng)新藥物的應(yīng)對策略第7頁/共17頁研發(fā)創(chuàng)新藥物的應(yīng)對策略第7頁/共17頁如何提高研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功率

根據(jù)新藥推理性設(shè)計的策略,修飾暢銷藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),進行跟蹤創(chuàng)新，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物.國外可供參考的實例很多.第8頁/共17頁如何提高研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功率第8頁/共17頁

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例1

HypolipaemicHMGCoAReductaseInhibitor第9頁/共17頁

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例1

Hypolipaemic跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例2

H+/K+-ATP-aseinhibitorprotonpumpinhibitor第10頁/共17頁跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例2

H+/K+-ATP-ase

跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例3第11頁/共17頁跟蹤暢銷藥物研發(fā)新藥實例3第11頁/共17頁Ⅰ.選題要結(jié)合國情與市場需求,例如:1、配合計劃生育基本國策的推行，研發(fā)了生殖健康用藥：達那唑(1985/9)，硫酸普拉睪酮鈉(1991/7)2、適應(yīng)我國老齡化社會的用藥需求，研發(fā)了愛普列特(1999/8)，非那甾胺(2004)與雌酮硫酸酯哌嗪(2002/11)3、充分利用劍麻皂甙元資源，研發(fā)了去脂舒(1979/12)，司坦唑醇(1979/12)，維庫溴銨(1999/1).

研發(fā)仿制新藥的創(chuàng)新思路第12頁/共17頁Ⅰ.選題要結(jié)合國情與市場需求,例如:研發(fā)仿制新藥的創(chuàng)新思路第Ⅱ.合成方法要創(chuàng)新

優(yōu)選反應(yīng)路線優(yōu)化反應(yīng)條件仿創(chuàng)結(jié)合創(chuàng)新合成方法仿制新藥第13頁/共17頁Ⅱ.合成方法要創(chuàng)新優(yōu)選反應(yīng)路線

優(yōu)選反應(yīng)路線實例第14頁/共17頁優(yōu)選反應(yīng)路線實例第14頁/共17頁

優(yōu)化反應(yīng)條件實例第15頁/共17頁優(yōu)化反應(yīng)條件實例第15頁/共1、外科手術(shù)前后用藥的系列化研發(fā)止血藥肌松藥促傷口愈合用藥（促蛋白同化藥）

卡絡(luò)磺酸維庫溴銨