常用質(zhì)子泵抑制劑概述

關(guān)于常用質(zhì)子泵抑制劑概述第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日質(zhì)子泵(protonpump)又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)是一種H+/K+-ATP酶，它存在于胃壁細(xì)胞分泌小管的細(xì)胞膜，借助ATP降解供能進(jìn)行H+、K+交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors,PPIs)為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，聚積在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與H+/K+-ATP酶的巰基共價(jià)結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑用于治療酸相關(guān)性疾病，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。

第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日自1988年第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來，全球已有9個(gè)PPI產(chǎn)品上市。這些PPI產(chǎn)品上市的詳細(xì)情況請(qǐng)見下表。第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日起效時(shí)間慢，藥效不夠強(qiáng)，需多次用藥后（即幾天后）才能取得最大抑酸效果具有明顯的夜間酸突破現(xiàn)象(nocturnalacidbreakthrough,NAB)服藥及進(jìn)食時(shí)間均可能影響藥效和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，與其他藥物相互作用明顯第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日

奧美拉唑

服藥2h后血漿濃度達(dá)高峰，半衰期約1h。由于其強(qiáng)力抑酸作用，使一些以前需要手術(shù)治療潰瘍病經(jīng)過這種藥物治療即可得到治愈。奧美拉唑結(jié)構(gòu)式第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日注射用口服適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征（胃泌素瘤）。①消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血；

②應(yīng)激狀態(tài)時(shí)并發(fā)的急性胃黏膜損害、非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；

③預(yù)防重癥疾病（如腦出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等）應(yīng)激狀態(tài)及胃手術(shù)后引起的上消化道出血等；

④全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者預(yù)防胃酸反流所致的吸人性肺炎；

⑤作為當(dāng)口服療法不適用時(shí)下列病癥的替代療法：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征。奧美拉唑第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日蘭索拉唑親脂性較強(qiáng)，可迅速透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，生物利用率較奧美拉唑提高了30%。單劑給藥后，平均半衰期為1.3～1.7h。蘭索拉唑結(jié)構(gòu)式第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日注射用口服胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征（Zollinger-Ellison癥候群）、吻合口潰瘍。用于口服療法不適用的伴有出血的十二指腸潰瘍。蘭索拉唑第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、蘭索拉唑作用更為準(zhǔn)確，生物利用率比奧美拉唑提高7倍，為75%以上在酸性條件下比奧美拉唑穩(wěn)定，血漿半衰期為1.18h。泮托拉唑結(jié)構(gòu)式泮托拉唑第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日注射用口服適用于活動(dòng)性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍）、反流性食管炎和卓-艾氏綜合征。①消化性潰瘍出血。

②非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍太出血的發(fā)生；

③全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

泮托拉唑第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日起效更快，抑酸效果更好沒有明顯的NAB，能24小時(shí)持續(xù)抑酸個(gè)體差異少，與其他藥物相互作用少第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日

雷貝拉唑

一個(gè)部分可逆的H+、K+-ATP酶抑制劑，可作用于H+、K+-ATP酶的4個(gè)部位，由于結(jié)合靶點(diǎn)增多，作用更快、更持久、制酸強(qiáng)度更強(qiáng)。其解離常數(shù)較第一代PPI大，活化的pH范圍明顯增大，因此在壁細(xì)胞中可以更快地聚積，起效以及解除癥狀的速度均較第一代PPI快。在肝臟的代謝通過非酶途徑代謝，只有極少部分經(jīng)CYP2C19代謝，因此受CYP2C19多態(tài)性影響較小。體外研究證實(shí)，PPI還具有殺滅幽門螺桿菌的作用，且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng)。第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征（胃泌素瘤）。適應(yīng)癥：第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日是單一的S型異構(gòu)體，肝臟首過效應(yīng)較低。S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對(duì)CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構(gòu)體為高半衰期延長為1.3h。埃索美拉唑第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日注射用口服胃食管反流性疾病(GERD)

一糜爛性反流性食管炎的治療

一已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療

一胃食管反流性疾(GERD)的癥狀控制

與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且

一使與幽門螺桿菌感染相關(guān)的十二指腸潰瘍

一防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)1．作為當(dāng)口服療法不適用時(shí)，胃食管反流病的替代療法。

2．用于口服療法不適用的急性胄或十二指腸潰瘍出血的低?；颊?胃鏡下Forrest分級(jí)llc-Ⅲ)。埃索美拉唑第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日PPIs臨床主要用于：消化性潰瘍胃食管返流性疾?。℅ERD）卓-艾綜合征（Zollinger-Ellison綜合征）與抗菌藥合用根除Hp第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日奧美拉唑：口服20mg/d，治療十二指腸潰瘍，療程2周，愈合率一般為75~80%，療程4周愈合率為90%以上；治療胃潰瘍，療程4周愈合率為70~80%，療程8周愈合率為90%以上。蘭索拉唑：治療十二指腸潰瘍，口服30mg/d，與口服奧美拉唑20mg/d相比，2周愈合率高，但4周愈合率相同；治療胃潰瘍，與奧美拉唑相同，但3天疼痛消失率要高于奧美拉唑。泮托拉唑：治愈率與奧美拉唑及蘭索拉唑相似。雷貝拉唑：治愈率與奧美拉唑相似，但對(duì)癥狀的改善要強(qiáng)，本品在服藥后2h便有顯著的抑酸效果，即可改善癥狀，而奧美拉唑通常需要1~2天才能緩解癥狀。日本及歐洲的研究結(jié)果表明：本品緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑。埃索美拉唑：治愈率與奧美拉唑相似，口服吸收比奧美拉唑快，因而可更快地緩解癥狀。第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日奧美拉唑：為一線治療藥物，口服20~40mg/d，4~6周可治愈，并可顯著降低食管內(nèi)酸度。蘭索拉唑：口服30mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相同，但在緩解癥狀方面優(yōu)于奧美拉唑。泮托拉唑：口服40mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相似。雷貝拉唑：口服20mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相似，抑酸作用要比奧美拉唑強(qiáng)，口服20mg/d對(duì)白天或夜間發(fā)生的嚴(yán)重（甚至非常嚴(yán)重）燒心癥狀的緩解作用要優(yōu)于奧美拉唑40mg/d，能在服藥后24h即有非常顯著的持續(xù)抑酸效果，已成為國內(nèi)對(duì)GERD癥狀控制按需治療的PPI。埃索美拉唑：愈合率要比奧美拉唑高，具有更快、更強(qiáng)、更持久的抑酸能力。第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日奧美拉唑：三聯(lián)療法（奧美拉唑20mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），療程1周，Hp根除率為79~96%。蘭索拉唑：三聯(lián)療法（蘭索拉唑30mgbid+阿莫西林500mgbid+克林霉素500mgbid），療程1周，Hp根除率為95.5%。泮托拉唑：三聯(lián)療法（泮托拉唑40mgbid+阿莫西林1000mgbid+甲硝唑400mgbid），1周或2周療程對(duì)Hp根除率均在85%以上，但1周療程不良反應(yīng)少。雷貝拉唑：三聯(lián)療法（雷貝拉唑10mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），療程1周，Hp根除率為85.0%，與奧美拉唑相似，但潰瘍愈合率要高于奧美拉唑。本品合用兩種抗菌藥安全有效，但合用1種抗菌藥的療效不好有效率僅為60%左右。埃索美拉唑：三聯(lián)療法（埃索美拉唑20mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），療程1周，Hp根除率>85.0%，潰瘍愈合率>90%，與奧美拉唑相似，但無需追加單藥3周，因此更加方便和經(jīng)濟(jì)。第二十頁，共二十八頁，2022年，8月28日服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs第5天，胃內(nèi)pH>4持續(xù)時(shí)間：埃索美拉唑?yàn)?4.0h雷貝拉唑?yàn)?2.1h奧美拉唑?yàn)?1.8h蘭索拉唑?yàn)?1.3h泮托拉唑?yàn)?0.1h第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日體內(nèi)過程參數(shù)奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5~11.51.0~1.91~21.2達(dá)峰時(shí)間（h）0.5~3.521.1~3.12~51~2生物利用度（%）35/60

85775264/89食物對(duì)A的影響無影響

減小

無影響

無影響

減小

蛋白結(jié)合率（%）95979896.397主要代謝途徑CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4代謝比率(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)57%腎清除率（%）7714~2371~809080乳汁排泄有有有有有

第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、脹氣、腹痛、腹瀉、便秘等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：服用質(zhì)子泵抑制劑后引起頭痛、頭暈、乏力、耳鳴、嗜睡、失眠、焦慮、足麻木等，嚴(yán)重的可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙和神經(jīng)精神異常等。皮膚及過敏反應(yīng)：服用質(zhì)子泵抑制劑后可出現(xiàn)紅斑、全身瘙癢、蕁麻疹、皰疹等，中毒性表皮壞死松懈癥及過敏性休克。可能有交叉過敏性。泌尿系統(tǒng)損傷：質(zhì)子泵抑制劑對(duì)腎臟的損害可表現(xiàn)為血肌酐升高、血尿、蛋白尿等，另有報(bào)道奧美拉唑可引起急性間質(zhì)性腎炎。第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日血液系統(tǒng)損害及電解質(zhì)紊亂：質(zhì)子泵抑制劑可引起全血細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞減少及貧血等。奧美拉唑和蘭索拉唑可引起低鈉血癥。循環(huán)系統(tǒng)損害：質(zhì)子泵抑制劑可引起心絞痛、心悸、心率失常、右束支傳導(dǎo)阻滯及高血壓等。視覺障礙：國外報(bào)道奧美拉唑可致視力障礙、眼損傷、提醒在用藥過程中應(yīng)注意病人的視覺變化。其他：奧美拉唑可出現(xiàn)口腔粘膜糜爛、脫發(fā)、紅斑狼瘡綜合征、亞急性肌炎等；泮托拉唑可出現(xiàn)光毒性皮炎等。第二十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日影響一些弱酸性或弱堿性藥物的吸收。由于質(zhì)子泵抑制劑主要通過肝藥酶CYP450代謝，因而影響經(jīng)CYP450代謝藥物的代謝，如奧美拉唑可增加咖啡因的代謝及減少苯妥英、華法林、卡馬西平等的消除CYP450誘導(dǎo)劑如利福平和CYP450抑制劑如地西泮、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類、咪唑類抗真菌藥等可影響質(zhì)子泵的代謝，從而影響其血藥濃度第二十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日奧美拉唑可完全阻斷任何刺激所引起的胃酸分泌，從而強(qiáng)烈、持久地抑制胃酸的分泌。蘭索拉唑生物利用度較奧美拉唑高。泮托拉唑在弱酸條件下比奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。雷貝拉唑無明顯個(gè)體差異，療效穩(wěn)定，與其他藥物的相互作用較少。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，由于具有代謝上的優(yōu)勢(shì)，相同劑量比奧美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更強(qiáng)，個(gè)體差異較小，療效較穩(wěn)定。第二十六頁