全面解讀心內(nèi)科常用指標課件

全面解讀心內(nèi)科常用指標—肌鈣蛋白原創(chuàng)

2015-06-30

四葉蟲

心血管時間前言無論是溶栓、經(jīng)皮冠脈介入（PCI），還是冠脈搭橋（CABG），都是風險極大的治療手段，所以「冠心病，急性心肌梗塞」診斷的正確性就顯得尤為重要。長期以來臨床工作者一直致力尋找一種高敏感性和高特異性血清診斷指標，以期提高診斷正確性。在近幾十年中曾經(jīng)有很多血清診斷指標在臨床中得到應用，心肌損傷標志物檢測的敏感度和特異度越來越高，目前高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）可以檢出非常微小的心肌損傷。肌鈣蛋白在臨床實踐中成為目前公認的高敏感性和高特異性指標為所有指南所推薦。今天我們就一起來解讀肌鈣蛋白及其臨床意義。1.肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I有么區(qū)別？1992年第一份肌鈣蛋白I商業(yè)檢測試劑在臨床推廣，不久肌鈣蛋白T檢測試劑也開始在臨床應用，在隨后十余年引發(fā)了一場曠日持久的大爭論—到底肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I孰優(yōu)孰劣？早期曾有研究觀察到在慢性腎功能衰竭患者中經(jīng)常出現(xiàn)肌鈣蛋白T增高卻不一定有急性冠脈綜合癥。隨后提出了幾個可能的學說：（1）慢性腎功能衰竭患者中肌鈣蛋白T在橫紋肌表達再分布，（2）抗原交叉反應，（3）慢性腎功能不全引發(fā)心肌微損害有關。肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I有么區(qū)別不同廠家試劑盒可比性較差，甚至無法比較。這可能成為兩大陣營論戰(zhàn)當中諸多結論相互矛盾主要原因。由于巨大的市場份額和不同商業(yè)利益，要求不同廠家按照統(tǒng)一模式生產(chǎn)出目前看來并不現(xiàn)實。這樣看來我們確實不必要花太多精力一定要在cTnT和cTnI之間分出伯仲。2.肌鈣蛋白高到多少診斷心肌梗塞—北極熊的故事（一）這個問題反復的在不同場合被問及。按照目前心梗診斷1+1模式：心肌酶學標志物(推薦肌鈣蛋白)升高，伴下列至少1項：(1)心肌缺血臨床癥狀；(2)心電圖出現(xiàn)新的心肌缺血變化；(3)心電圖出現(xiàn)病理性Q波；(4)影像學證據(jù)顯示新的心肌活力喪失或區(qū)域性室壁運動異常。到底肌鈣蛋白升高到多少我們考慮診斷心肌梗塞。有的朋友說是3倍，有的朋友說是10倍。我們一起來回顧一下最規(guī)范的診斷提法—2012年全球心梗統(tǒng)一定義的提法。這個提法也為歐、美及我國的冠心病指南所采納，超過正常參考值上限的第99百分位即可。肌鈣蛋白高到多少診斷心肌梗塞—北極熊的故事何謂超過正常參考值上限的第99百分位？為什么不直接寫超過正常值上限？因為這樣寫在統(tǒng)計學上不嚴謹，我們不用去復習統(tǒng)計學知識，舉個簡單例子：要區(qū)別成年的人和北極熊，看長的什么樣子就行，我們的眼觀就是金標準，相信大家都不會判定失誤?？墒前涯愕难劬γ缮喜蛔屇阌媒饦藴试趺崔k？肌鈣蛋白高到多少診斷心肌梗塞—北極熊的故事我們只能找另外的指標，99%人類的身高都不會超過2米，那么如果一個東西身高2.2米，超過99%人類身高的正常值上限，我們可以認為它是個北極熊不是人類，這是個大概率事件。在眼睛被蒙住時用這個指標很有效，大多數(shù)情況下我們是對的，可是喬丹表示他很郁悶他不是北極熊但是也超過99%人類身高的正常值上限，我們只好誤判他了，他被誤判為北極熊。但是我們不能理解成他的身高不正常，在這個身高下他并沒有病態(tài)。所以在一定范圍內(nèi)正常值是沒有上限的。肌鈣蛋白高到多少診斷心肌梗塞—北極熊的故事需要注意的是如果這個病號是剛接受PCI術后這個診斷標準是超過正常參考值上限的第99百分位5倍，如果這個病號是剛接受CABG這個診斷標準是超過正常參考值上限的第99百分位10倍。臨床工作當中在時間窗早期出現(xiàn)達到正常參考值高限，這個時候每隔3-4小連續(xù)監(jiān)測肌鈣蛋白判定其相對變化量、分泌曲線和峰值時間是合理的，對診斷有一定參考價值，但目前國際上還沒有共識可參照。某種意義上這種方法類似于觀察心電圖動態(tài)變化。肌鈣蛋白陰性可以排除心梗嗎？從心肌梗死全球統(tǒng)一定義出發(fā)是沒有心肌酶學陰性的心梗，但是嚴謹一點說要排除以下這些情況：（1）肌鈣蛋白釋放入外周循環(huán)時間窗未到，隨后會被檢測證實升高。（2）肌鈣蛋白釋放入外周循環(huán)時間窗未到病人就已經(jīng)猝死。（3）檢驗試劑不可靠。（4）還有一種情況，如果在急性冠脈綜合征中血管曾經(jīng)閉塞或瀕臨閉塞，引起典型胸痛癥狀和兩個導聯(lián)以上ST段弓背上抬超過診斷值，由于積極治療或血運重建使得本已經(jīng)閉塞或瀕臨閉塞的血管得以再通，肌鈣蛋白未升高，是否算心梗？4.肌鈣蛋白升高就代表心梗嗎？從2007年的全球心梗統(tǒng)一定義開始，心肌梗塞已經(jīng)不再和冠心病產(chǎn)生必然的聯(lián)系。心梗分為5型：自發(fā)型心梗、心肌氧供失衡型心梗、猝死型心梗、PCI相關性心梗、CABG相關性心梗。很明顯如果是個室速或休克引起心肌氧供失衡，心肌細胞壞死，它符合目前心梗定義，在臨床表現(xiàn)上也會有肌鈣蛋白升高，心電圖改變，但其治療重點已不在是血運重建、抗血小板、抗凝、穩(wěn)定斑塊。肌鈣蛋白升高就代表心梗嗎？

2012年的全球心梗統(tǒng)一定義更進一步對肌鈣蛋白升高的臨床意義做了說明。肌鈣蛋白升高僅能代表心肌細胞損傷，而由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂引起急性閉塞導致心肌細胞缺血缺氧最終壞死，僅僅是心肌細胞損傷的眾多原因之一。該版心梗統(tǒng)一定義列舉了20余種可以引起心肌細胞損傷的病因（見表1）肌鈣蛋白升高就代表心梗嗎？這當中有些類型的疾病無論從臨床癥狀、心電圖表現(xiàn)、心肌酶學變化上都很難與冠心病心梗區(qū)別—比如說主動脈夾層、壞死性胰腺炎、非冠脈閉塞原因引起突發(fā)的左心衰。所以我們對冠心病，急性心梗的診斷不能僅僅局限于1+1的模式化理念，在此基礎上要綜合各種臨床表現(xiàn)和檢查手段臨床評定，切勿將肌鈣蛋白升高和冠心病心梗劃等號。5.肌鈣蛋白未升高之前如何把握血運重建的決策？這也是一個很令人頭痛問題，對于ST段抬高型心梗，如果在院前急救或急診出現(xiàn)典型心絞痛診斷、典型ST段弓背上抬，但是此時肌鈣蛋白還是陰性，如何如何把握血運重建的決策？我們先來看一下目前不同心肌酶學指標的上升曲線。肌鈣蛋白的檢測時間窗始終是該指標心頭永遠的痛，肌鈣蛋白平均從發(fā)病四小時左右開始升高，而指南告訴我們心梗開始血運重建時間越短其凈收益就越大，如果能在發(fā)病內(nèi)3個小時之內(nèi)開始溶栓治療其效果等同于PCI治療，甚至提倡可以在院前急救車上開始溶栓治療。肌鈣蛋白未升高之前如何把握血運重建的決策？首先這里有個邏輯學上的小問題，按目前常規(guī)肌鈣蛋白檢測方法，3個小時之內(nèi)似乎很難檢測到肌鈣蛋白增高，按正規(guī)定義還不能下心梗診斷，那么上述建議偱證學數(shù)據(jù)從何而來？如何把握血運重建的決策

理想和現(xiàn)實如果血運重建的決策是PCI，那么不必在等肌鈣蛋白增高，先行冠脈造影明確診斷是可行的，因為如果不支持冠心病心?？梢噪S時終止下一步的球囊擴張和支架置入。但如果血運重建的決策是溶栓治療，沒有心肌酶學作為后盾確實要慎之又慎，因為溶栓治療開弓沒有回頭箭，一旦開始溶栓出血風險隨之而來。另外溶栓治療有著比PCI更多的絕對禁忌癥和相對禁忌癥，一旦治療失敗這些禁忌癥都會被放在放大鏡下細細審視。所以有時指南代表這一種完美主義，理想和現(xiàn)實總是有些差距。6.肌鈣蛋白與心衰肌鈣蛋白與心衰是個無論如何也繞不開的神話題，這種相關的神話題可以以各種各樣馬甲出現(xiàn)：肌鈣蛋白輕度升高是冠心病心梗引起還是心衰？肌鈣蛋白升高10倍是心梗嗎？心衰的肌鈣蛋白一般不超過3倍嗎？在心衰中肌鈣蛋白升高水平越高遠期死亡率越高嗎？這些問題都是有陷阱的，你要看不出在哪里給你們挖了坑，那你就栽進去了。要理解這個問題，肌鈣蛋白已經(jīng)不是亮點，為了說明這個問題我們需要把它倒過來看，心衰與肌鈣蛋白，我們的關鍵詞是心衰。如果我們沒有很好的把握心衰這個知識點，對肌鈣蛋白意義理解得再好，問題也無從解答。所以我們要反過來先看心衰指南。6.肌鈣蛋白與心衰

第二個比較好剝離的是急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作伴有達到心梗診斷意義的ST段弓背上抬或新發(fā)左束支阻滯或Q波，此時如果有肌鈣蛋白增高那么在12小時之內(nèi)甚至24小時之內(nèi)各種血運重建的收益是明顯的，這個可能大家都不會去糾纏到底是心衰還是冠心病心梗引起肌鈣蛋白增高。最令人頭疼的是僅僅是ST-T改變甚至心電圖正常伴隨胸悶胸痛，到底肌鈣蛋白增高要界定為非ST段抬高型心肌梗塞，還是急性心衰或慢性心衰急性加重？6.肌鈣蛋白與心衰

但是從另一個角度出發(fā)我們不必過于糾結這個問題。雖然同屬于冠心病范疇，但非ST段抬高急性冠脈綜合征和急性ST抬高心梗無論從發(fā)病機制、診斷流程、治療方案都有很大不同，甚至有其不同的兩套指南，所以肌鈣蛋白的解讀方式也不相同。非ST段抬高急性冠脈綜合征是不穩(wěn)定斑塊破裂血栓不完全性阻塞，產(chǎn)生非透壁性心梗，多為多發(fā)，廣泛性心內(nèi)膜下缺血。它可以演變?yōu)閮?nèi)膜下心梗，也可能因為最終完全阻塞引起透壁心梗。非ST段抬高急性心梗不推薦溶栓。無論是心衰還是心肌損害只要肌鈣蛋白升高根據(jù)不穩(wěn)定心絞痛危險分層僅此一條即屬高危，有PCI指征，如果伴隨心源性休克有條件應迅速PCI治療。同時根據(jù)指南的危險分層其PCI時間窗也和ST抬高心梗不同。肌鈣蛋白與腎衰

目前對于肌鈣蛋白與慢性腎功能不全研究多集中于以下三個方面：（1）為什么慢性腎功能不全會引起肌鈣蛋白增高？考慮主要和慢性腎功能不全尤其是尿毒癥時引起心衰、心肌炎、心包炎導致心肌微損傷有關。同時GFR下降導致肌鈣蛋白分解片段清除障礙。（2）對于此類患者需不需要建立肌鈣蛋白正常值校正公式？這個方面相關的研究很多，部分研究確實也界定了依據(jù)GFR的cTnT、cTnI的校正公式，但由于影響因素眾多，公式計算繁瑣，不適宜在臨床推廣。（3）慢性腎功能不全出現(xiàn)肌鈣蛋白增高對遠期死亡率有沒有影響？目前傾向認為病情穩(wěn)定的慢性腎功能不全患者肌鈣蛋白升高近期或遠期的死亡率增加2-5倍。肌鈣蛋白與腎衰

總之在臨床實踐中我們應該意識到慢性腎功能不全患者cTnT、cTnI會出現(xiàn)增高并和GFR相關性明確，具體校正公式無法確定。但如果出現(xiàn)cTnT、cTnI明顯增高或動態(tài)觀察升高水平符合急性心肌梗死的變化規(guī)律，應視為有臨床意義的增高，可結合患者癥狀其他臨床檢查診斷心梗。8.并未結束—北極熊的故事（二）如果我們把診斷冠心病心梗的過程比作在人群中尋找北極熊，符合指標統(tǒng)統(tǒng)遣返北極。而身高超過2米就好比肌鈣蛋白超過正常參考值上限的第99百分位。這個指標看似不錯，敏感性特異性都很高。但是NBA球隊表示他們鴨梨很大，但假如把指標訂到2米4，很多熊們就會漏網(wǎng)，怎么辦？不妨在測身高前增加一兩個篩查指標，哪怕他們敏感性特異性不如身高。于是我們想到了體重和腹圍。如果體重超過300斤或者腹圍超過200cm可以考慮可能是北極熊，這時候很多相撲隊員表示不滿，于是我們告訴他還有下一個最重要的指標，身高要超過2米。這樣出于杜絕熊出沒危害社會的考慮，美國NBA球隊和日本相撲隊都表示可以接受。當然總是有一些體重超過300斤或腹圍超過200cm同時身高超過2米的人被送往北極，他們?yōu)槿祟惖陌踩龀隽藸奚?。并未結束—北極熊的故事（二）即使敏感性特異性很高（除非100%），如果某一個疾病發(fā)病率很低（這是另外一個影響陽性似然比的重要因素），會導致我們陽性似然比大大降低，這就像身高2米這個指標敏感性和特異性可能都超過99%，但是由于混在人群當中的熊們的數(shù)量實在太少，導致我們篩查的熊當中包含很多人。怎么辦，借助其他角度指標步步篩查，經(jīng)過體重、腰圍、巴掌長度、身高這么層層篩查，我們會發(fā)現(xiàn)最終打包上路的一大堆熊當中只混有一兩個人，你們實在太另類了，安心上路吧。典型的胸痛、ST段改變、二維超聲階段性運動障礙這些看似敏感性特異性不太強的指標經(jīng)過層層組合,再配合肌鈣蛋白最終大大提高冠心病心梗診斷的陽性似然比—這就是心梗診斷最樸素的統(tǒng)計學原理，所以切勿忽視這些指標，也切勿過份夸大高肌鈣蛋白的作用。9.尾聲：普通肌鈣蛋白—高敏肌鈣蛋白—后肌鈣蛋白時代的展望肌鈣蛋白I和T歷經(jīng)了定性、半定量、定量，其檢測值越來越精確。近年來，新的高敏感方法檢測cTn的技術在臨床實踐中日漸增多。什么是hs-cTn？很遺憾，當前國內(nèi)外尚無十分明確的定義，主要根據(jù)最低檢出限和測定的不精密度兩方面在低cTn濃度范圍的分析性能判定。用高敏感方法能夠檢測到目前傳統(tǒng)方法不能發(fā)現(xiàn)的cTn（如低至10ng/L）水平；或把符合指南要求檢測的系統(tǒng)或試劑檢測CV≤10%的最小檢測值接近第99百分位值的cTn稱為hs-cTn；又或把能在部分或全部表面健康人群中檢測到cTn、同時第99百分位值CV≤10%稱為hs-cTn。尾聲：普通肌鈣蛋白—高敏肌鈣蛋白—后肌鈣蛋白時代的展望該方案又根據(jù)不同檢測方法在表面健康人群中檢測出cTn的比例，分為4個水平：檢出率＜50%為水平1，檢出率50%-75%為水平2，檢出率75%-95%為水平3，檢出率＞95%為水平4。那么換一種說法：高敏肌鈣蛋白就是能測到體內(nèi)更低濃度肌鈣蛋白含量的方法，甚至連正常人體內(nèi)生理性肌鈣蛋白濃度都能測出來，而且可重復很好。如果這個方法能將95%正常人體內(nèi)生理性肌鈣蛋白濃度都測出來那就屬于第4水平的很牛的高敏肌鈣蛋白。當大家為此而歡呼雀躍的時候一個簡單的問題必然浮出水面—在心梗的診斷當中肌鈣蛋白檢測方法越精確越好嗎？答案可能是否定的，因為能夠