wanglie移植醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫汪移植免疫的細(xì)胞移植、組織移植 移植用正常的細(xì)胞、組織或來置換或取代已失去功能、有病變或缺損的相應(yīng)細(xì)胞、組織、，以維持和重建機(jī)體的生理功能的醫(yī)學(xué)治療技術(shù)稱為細(xì)胞移植、組織移植或。移植物 供者 受者或宿主 移植免疫(transplantation(anspantaionion)Longlong公元4世1905、法 發(fā)展了血管縫合技1940年，Medewar證實了同種異體移植排斥是一種免19541959、他和法國醫(yī)生漢波格完成異卵雙生子間的腎移1956年 的唐納爾·托馬斯做了第一例骨髓移1962、默雷用尸體神經(jīng)與同種異體移植1963 托馬斯斯塔澤爾進(jìn)行首例肝移 哈迪進(jìn)行首例肺移植 年以后肺移植有突性的成1966 凱利醫(yī)生進(jìn)行首例胰腺移1967 普頓大學(xué)醫(yī)院巴那德醫(yī)生實行首例心臟移植手1974 之間的骨髓細(xì)胞移1987 醫(yī)學(xué)家成功的同時移植心臟和胰腺兩NobelNobelPrizeAlexisCarrelFrance"inrecognitionofhisworkonvascularsutureandthetransplantationofblood-vesselsandorgans"NobelNobelPrizefirstbonemarrowNobelNobelPrizePeterBrian"fordiscoveryofacquiredimmunologicaltolerance"NobelNobelPrize“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurface(MHC)thatregulateimmunologicalreactions”移植自體移植（autologous 同卵雙生子、近交系動 同種內(nèi)不同遺 間移異種移植(xenogeneicTransplant“l(fā)aws”ofAutogeneicgraftsSyngeneicgraftsAllogeneicgraftsareParent-to-F1graftsF1-to-parentgraftsareXenogeneicgraftsareInanallogeneicgraft,donorandrecipientcellsshouldhaveverysimilartypesofsurface So,whyareallogeneicgraftsalways排斥反應(yīng)的免疫學(xué)(小鼠初次排斥現(xiàn)象：致敏階段約一周時間，反應(yīng)階，二周左右壞死脫AllogeneictransplantationGraftrejectionisanimmune MHCallelesaremajortargetsofimmuneRecipientTcellscross-reactwithdonorMHC(SelectedforbidingtoselfMHC+AgForeignMHCmay“l(fā)ook”likeself+同種異型抗原是激發(fā)移植主要組 人：人類白細(xì)胞抗原小鼠：H－2抗編 ：主要組織相容性復(fù)合體次要組 存在于組織細(xì)胞表面，可以是組織特異性 特異性，小鼠的H－Y 人類ABO血型抗

AlloantigenAlloantigenTwoTypesofAlloantigenPresentationDirect&T細(xì)胞識別同種異型（一）直接識受者TPCMCMMHC提呈。是誘發(fā)移植早期急性排斥反應(yīng)的主要因素（二）間接識理，以供者抗原肽－受者M(jìn)HCII類分子復(fù)合物的形式提呈常引起較遲發(fā)生的排斥反應(yīng)（。AlloantigenDirectpresentationofFastFastandAlloantigenMLRMLRevidencefordirectRecipientRecipientCan’t+Compatibledonorlymphocytes+3HNoLowradioactivityinHighradioactivityin+ Donorlymphocytes+3HAlloantigenMechanismfordirectTCR識別抗原肽和MHC分子的復(fù)合結(jié)構(gòu)T細(xì)胞可能是參與交叉反應(yīng)的主要效應(yīng)直接識別的機(jī)制（未完全闡明的細(xì)（otv）細(xì)胞AlloantigenMechanismMechanismfordirect間接識取、加工處理，以供者抗原肽－受者M(jìn)HCII類分）AlloantigenIndirectpresentationof受者APC加工和處理供者抗原，提呈給受者T細(xì)胞，使之活Tab.2-1Tab.2-1同種異型MHC抗原2同種移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)（一）細(xì)胞免疫CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞穿孔素/FasCD4+T細(xì)分泌細(xì)胞因子：IFN-、IL-2、趨化因AllorecognitionandeffectDirectandindirectEffectMechanismCellularImmunity——AgainstgraftTcellEffectEffectHumoralImmunity——Against調(diào)理作用、免疫黏附、ACDD、（三）NK細(xì)胞參與的排 面的同種異型MHCI類分子，對移植物進(jìn)行排斥。（四）細(xì)胞因子參與的排IL-2：激活同種反應(yīng)性T細(xì)趨化因子：趨化特定的T細(xì)胞，使 于移植物Effect同 移 機(jī)械性損傷、缺血缺氧、再灌注損炎性“瀑布式”反應(yīng)（炎癥細(xì)胞活化樹突狀細(xì)胞成啟動同種特異性排斥反

體液中異常激活的級聯(lián)反應(yīng)系（補(bǔ)體、凝血系統(tǒng)等移植物組織細(xì)胞炎癥、損TypesofTypesTypesofHostversusGraftReaction臨床排斥反應(yīng)綜合

移植排斥的類型及(一)宿主抗移植物(hostversusgraftreaction,超急性排斥反應(yīng)(hyperacute由IgM或IgG介導(dǎo)的II型超敏 24預(yù)存抗體的來①A血型；多次輸或血透、、再移期 ;移植 缺時過長或灌流不徹底 2～(aleatdjction)((一)宿主抗移植物反應(yīng)(hostversusgraft急性排斥反應(yīng)(acuteCD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)是造成移植物損傷的主要機(jī)制是最常見的排斥反應(yīng)，移植后數(shù)日到數(shù)月發(fā)生。一般在移植后數(shù)天～2右出現(xiàn)，80％～90％發(fā)生于一個月內(nèi)早期是細(xì)胞免疫，后期體液免疫參與。很難避免，但及時采取有效的治措施可緩解排斥反應(yīng)、恢復(fù)移 的功能機(jī)制①T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)是主要的損傷機(jī)制：T②CTL對表達(dá)同種異型抗原的移植物 作③巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的作④抗體+抗原(HLA)+補(bǔ)體：血管炎、血管HyperacuteHyperacuteWithinminutesofAbbindsdonorAgintransplantedtissuebloodClottingandcomplementmechanismsDeathoftransplantedtissueduetolackofAcuteAcuteWithindaysofCMIresponsetodonorMHC(CTLsattackdonorAbresponsealsoImmunoflourescenceofAnti-CD3PeroxidesStainofTcellsinMyocardium(一)宿主抗移植物反應(yīng)(hostversusgraft移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，植物生不逆的維壞，造成 組結(jié)構(gòu)破壞功能喪型反應(yīng)可發(fā)生在性斥應(yīng)，些無性斥應(yīng)。腔 征。機(jī)制①體液免疫：Ab＋內(nèi)皮細(xì)胞Ag→激活補(bǔ)體→血管→膠 →血小 活化→釋放PDGF、血栓素A2→栓形成，缺血②細(xì)胞免疫：T細(xì)胞直 ；T細(xì)胞、M等分泌多種CKs→管平滑肌增生，管腔閉塞，功能Chronic

Chronicallograftdysfunction,MonthstoyearsafterSlow,progressivelossofProliferationoffibroblastsandvascularProbablyduetocytokinessecretedbyalloreactiveTchronicrenalSection TypesTypesofGraftversusHostReaction移植排斥的類型及(二)移植物抗宿主反應(yīng)(graftversushostreactionGVHR是移植物中的淋巴細(xì)胞針對宿主組 的免疫應(yīng)。在宿主免疫功能低下時，移植骨髓、胸腺或其它淋巴組織MH。。異骨髓移植GVHD發(fā)生率高達(dá)40%~60%急性D在移植后3～4周發(fā)生，常死于嚴(yán)重深部真菌感慢性D3～2個月發(fā)GDGraftversushost移植排（一）GVHD發(fā)生(1)HLA不符2)移植物中有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞受者免疫抑制或免疫缺（二）GVHDCD4+T細(xì)胞是關(guān)鍵，CD8+T細(xì)胞促reaction,白血病者接受髓植治療，骨髓植中者疫胞殘的血細(xì)發(fā)動 利防白血病復(fù)發(fā)。Overviewof 赦免區(qū)組織細(xì)胞高表達(dá)雙向移植排斥的傳統(tǒng)的觀不經(jīng)任何免疫抑制處理，立即生H，致植 斥而經(jīng)免抑制理入的體織 又 疫性胞情下則起GVH。近年的觀念 Preventing （加州大學(xué)資料6抗原5抗原4抗原3抗原匹抗原匹移植排斥反應(yīng)的正確合理配型，選擇理想（一）ABO血型補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒試驗（CDC）：受者+供（三）HLA分（四）交叉配型（混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（五）次要組織相容性抗原型移植物和受者的（一）移植物的預(yù) （二）受者的預(yù)為逾越ABO血 ，進(jìn)行實質(zhì)臟器移。PreventingDepletionofTPreventing三、抑制受者的(一免疫抑制環(huán)孢酶素A(cyclosporineA,CsA)是真菌產(chǎn)生的環(huán)狀11肽，可與親子NFAT活化的作用，使受NFAT調(diào)節(jié)的(IL-2、MHC等) (apayin)與506競爭結(jié)合B，該復(fù)合物ali雷公藤提取物可抑制T細(xì)胞轉(zhuǎn)化、IL-2分泌和IL-2，是較好的移植排斥抑制劑。其它常用的免疫抑制劑有類固醇、硫唑嘌呤等Preventing移植相關(guān)的免疫學(xué)問誘導(dǎo)同種移植耐 非特異性抑制炎癥應(yīng)答（IDO、微嵌合狀 誘導(dǎo)特異免疫耐受是理想完全嵌混合嵌微嵌合中樞嵌誘導(dǎo)特異免疫耐受是理想完全嵌混合嵌微嵌合中樞嵌生物免疫抑多克隆抗單克隆抗①補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒②受體的封阻：MHC分子-抗原多肽與①影響T②阻礙CD4分子識別MHC-③補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒Atissuegraftgiventogetherwithanti-直 Tc細(xì)胞或干擾T細(xì)胞活通過與TNF特異性結(jié)合而阻斷抗黏附分子抗LFA-1、抗ICAM-1和抗VCAM-1射線受者淋巴 移植物抗體的血漿非特異性Ig的清除：葡萄球菌A蛋白供者特異性Ig的清除 灌注誘導(dǎo)免疫（一）輸入供者血提供可溶性MHCⅠ類分形成嵌合體激活Th2細(xì)胞、抑制Th1Veto細(xì)胞 將致耐分子(TGF-) 導(dǎo)入Gene-modifiedDCandImmuneAdAdsIL-

-

Positive

IL-ActivatedT

AdIL-Ad

IL-

Negative

AnergicT

輸血誘導(dǎo)耐受的促進(jìn)Th2細(xì)胞的活化，抑制Th1誘導(dǎo)抗供誘導(dǎo)抗同種抗原特異性TCR （三）阻斷或拮抗趨化（四）阻斷協(xié)同刺激CTLA4-Ig:CTLA4胞外區(qū)+IgG1恒定區(qū)B7的親和力是CD28的20使T細(xì)胞應(yīng)答甚至凋亡；間接抑制T細(xì)胞依賴的阻斷共刺激信號ForTreg的免疫抑制分泌細(xì)胞因子IL-10、TGF-β細(xì)胞間直接接觸抑競爭抑制（APC、IL-策略體外誘導(dǎo)Treg增殖活化后回輸，或在體內(nèi)誘導(dǎo)Treg擴(kuò)Animalorgansforhumane.g.,pig,WouldreduceproblemoflimitedorganMajorproblemishype