抗生素類藥物的研究進(jìn)展及應(yīng)用前景

抗生素類藥物的研究進(jìn)展及應(yīng)用前景摘要：抗生素最初曾被命名為抗菌素，是微生物學(xué)的一個重要發(fā)展方面。隨著抗生素在臨床上的長期廣泛的應(yīng)用或濫用，出現(xiàn)致病菌抗藥、耐藥的情況日趨嚴(yán)重，致使許多原本有效的抗生素降低或失去作用。生病要合理使用抗生素，正確對待其不良反應(yīng)，正確服用和保管，不斷提高用藥水平。引言：抗生素，是指由微生物或生物體產(chǎn)生的，在低濃度時對其他微生物或腫瘤、病毒細(xì)胞呈現(xiàn)拮抗作用或在生物體內(nèi)具有生理活性是的物質(zhì)?？股厥且婚T應(yīng)用科學(xué)，它是以青霉素的正式生產(chǎn)和臨床使用作為開始發(fā)展的標(biāo)志。在微生物學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)，遺傳學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科發(fā)展的影響下，抗生素正向廣度和深度迅速發(fā)展。一、抗生素的基本介紹1.1抗生素的歷史1876年，特恩德爾（Tyndall）最早發(fā)現(xiàn)自然界微生物的拮抗作用。1929年，弗萊明（Fleming）偶然觀察到青霉素生長的周圍，金黃色葡萄球菌的生長能夠被抑制的現(xiàn)象。1942年，弗羅瑞和查恩確定，這種抑制作用是源于青霉菌產(chǎn)生的青霉素。這樣，青霉素作為第一個抗生素，于第二次世界大戰(zhàn)期間，在治療人類感染性疾病中發(fā)回來可巨大作用，從此開啟了抗生素的黃金時代。1943年，這個消息傳到中國，當(dāng)時還在抗日后方從事科學(xué)研究工作的微生物學(xué)家朱既明，也從長霉的皮革上分離到了青霉菌，并且用這種青霉菌制造出了青霉素。1947年，美國微生物學(xué)家瓦克斯曼又在放線菌中發(fā)現(xiàn)、并且制成了治療結(jié)核病的鏈霉素。20世紀(jì)80年代中期，漢斯·博曼等人首次從蠶蛹中分離出抗菌肽以來，科學(xué)家又從青蛙、蜜蜂、豬和人等800多種動物中繼續(xù)發(fā)現(xiàn)了由短鏈氨基酸組成的抗菌肽，從而開辟了產(chǎn)生抗生素的豐富新資源。1.2抗生素的種類自1940年以來，青霉素應(yīng)用于臨床，現(xiàn)抗生素的種類已達(dá)幾千種。在臨床上常用的亦有幾百種。其主要是從微生物的培養(yǎng)液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分類有以下幾種：（1）β-內(nèi)酰胺類青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來又有較大發(fā)展，如硫酶素類、單內(nèi)酰環(huán)類，β-內(nèi)酰酶抑制劑、甲氧青霉素類等。（2）氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。（3）四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。（4）氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。（5）大環(huán)內(nèi)脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等。（6）作用于G+細(xì)菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、萬古霉素、桿菌肽等。（7）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。（8）抗真菌抗生素：如灰黃霉素。（9）抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。（10）具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)孢霉素。1.3抗生素的作用機(jī)理抗生素殺菌作用主要有4種機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、與細(xì)胞膜相互作用、干擾蛋白質(zhì)的合成以及抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抑制。（1）抑制細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)胞壁的合成會導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡，以這種方式作用的抗菌藥物包括青霉素類和頭孢菌素類，哺乳動物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受這些藥物的影響。細(xì)菌的細(xì)胞壁主要是肽聚糖，而合成肽鏈的細(xì)胞器為核糖體，核糖體是細(xì)菌的唯一細(xì)胞器。但是使用頻繁會導(dǎo)致細(xì)菌的抗藥性增強(qiáng)。（2）與細(xì)胞膜相互作用通過與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用，增強(qiáng)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性、打開膜上的離子通道，讓細(xì)菌內(nèi)部的有用物質(zhì)漏出菌體或電解質(zhì)平衡失調(diào)而死。以這種方式作用的抗生素有多粘菌素和短桿菌肽等。（3）干擾蛋白質(zhì)的合成干擾蛋白質(zhì)的合成干擾蛋白質(zhì)的合成意味著細(xì)胞存活所必需的酶不能被合成。干擾蛋白質(zhì)合成的抗生素包括福霉素（放線菌素）類、氨基糖苷類、四環(huán)素類和氯霉素。（4）抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抑制主要影響DNA聚合酶的作用,從而影響DNA合成;(主要作用于革蘭氏陽性菌)----新生霉素.阻止鳥嚓吟進(jìn)入DNA分子中而阻礙DNA的合成----灰黃霉素.與DNA依賴的RNA聚合酶(轉(zhuǎn)錄酶)的亞單位結(jié)合,從而抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄。二、抗生素的發(fā)展抗生素的“黃金時代”（主要是五十年代）過后，到六十年代，發(fā)現(xiàn)新抗生素已不是那么輕而易舉的事。在六十年代雖然有纏霉素、林肯霉素、慶大霉素、托普霉素、春日霉素、道諾霉素、亞德里亞霉素等發(fā)現(xiàn)，但由于醫(yī)藥治療上的藥物已經(jīng)得到滿足，各國已不像過去那么大的規(guī)模地、系統(tǒng)地從事篩選新抗生素的發(fā)展速度已逐漸緩慢，取代的是半合成抗生素的出現(xiàn)，另外，氣特點還表現(xiàn)在：（1）探索抗生素應(yīng)用新領(lǐng)域，使抗生素應(yīng)用到醫(yī)藥治療范圍之外；（2）尋找新抗生素工作更加集中和專門化，經(jīng)典篩選方法已重新修正；（3）探討擴(kuò)大新的抗生素的來源；（4）從各方面擴(kuò)大抗生素產(chǎn)生菌的研究；（5）對已知抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造、生物化學(xué)、藥理學(xué)和化學(xué)的研究。三、抗生素的實際應(yīng)用3.1抗生素在醫(yī)學(xué)臨床上的應(yīng)用抗生素是20世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)。1929年，美國細(xì)菌學(xué)家Fleming發(fā)明了PN，從此以后PN為代表的抗生素從病魔手中挽救了數(shù)以萬計的生命。由于社會人口老齡化，免疫功能低下人群增多、病原體變遷、院內(nèi)感染增加、細(xì)菌耐藥率上升等因素影響，外科感染已成為臨床面臨的挑戰(zhàn)之一。目前外科臨床常用抗生素種類與抗菌特性：

（1）青霉素類屬繁殖期殺菌劑，水溶性好，組織分布廣，且價格便宜。常用的有：不抗綠膿桿菌的廣譜青霉素和抗綠膿桿菌的廣譜青霉素。

（2）頭孢菌素具有青霉素類優(yōu)良屬性，屬廣譜抗生素，覆蓋常見致病菌，副反應(yīng)少。包括：常用的有頭孢氨芐、頭孢唑啉和頭孢拉定等，主要用于產(chǎn)青霉素酶金黃色葡萄球菌。（3）氨基糖苷類靜止期殺菌劑，濃度依賴性抗生素，穩(wěn)定，不需做過敏試驗，價格便宜，具有明顯的抗生素后效應(yīng)。但有不同程度耳、腎毒性。在堿性環(huán)境中抗菌活性較強(qiáng)。

（4）喹諾酮類藥物具有廣譜殺菌作用，以革蘭陰性菌為主，具有明顯的抗生素后效應(yīng)。但不宜用于小兒及孕婦，細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥。3.2抗生素在農(nóng)業(yè)上的研究微生物工程的迅速發(fā)展，必然導(dǎo)致農(nóng)藥學(xué)科的深刻變化。和化學(xué)農(nóng)藥相比，農(nóng)藥抗生素具有選擇性，用量少，不危及人、畜安全和破壞自然環(huán)境、病蟲害不易產(chǎn)生抗性等優(yōu)點，因而更符合現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)對農(nóng)藥的要求。農(nóng)用抗生素即可預(yù)防植物病蟲害，又可刺激植物生長，有的還兼具果蔬防腐與增產(chǎn)作用。已成為全球農(nóng)業(yè)發(fā)展的新趨勢。我國已開發(fā)和生產(chǎn)了眾多產(chǎn)品。我國最新研制和開發(fā)的農(nóng)用抗生素中生菌素、寧南霉素、武夷霉素等，對防止多種作物、蔬菜和果樹的細(xì)菌、真菌等病害具有良好防治效果；并具有內(nèi)吸作用好、耐雨水沖刷、持效期長等特點。此外，還有公主嶺霉素等。3.3抗生素在工業(yè)上的研究發(fā)酵工業(yè)中使用抗生素，能夠提高特定發(fā)酵產(chǎn)品的產(chǎn)量。如向谷氨酸發(fā)酵液中加入適量青霉素，可提高細(xì)菌細(xì)胞膜的滲透性，有利于胞內(nèi)谷氨酸的滲出，提高谷氨酸發(fā)酵的產(chǎn)酸水平?？股梢杂糜诠I(yè)制品的防霉。紡織品、塑料、油漆、電精密儀器、化妝文物、藝術(shù)制品、圖書等用制霉菌素、放線菌銅溶液噴灑后，可防止這些產(chǎn)品發(fā)霉。國外用含放線菌酮的涂抹木箱、紙箱，可防止老鼠啃咬。3.4在食品保藏方面的應(yīng)用人們食用的肉魚、水果、蔬菜常因微生物滋生腐敗變質(zhì)。用抗生素作為食品保鮮、防腐，比冷凍、干燥、鹽漬、酸漬等方法手續(xù)簡便，抑制面廣，抑制能力強(qiáng)。例如，武夷霉素除可防治多種作物真菌病害外，還可作為柑橘、龍眼、荔枝的保鮮劑，尤其對即采即食的食品如蘆筍、草莓等保鮮效果更明顯。制霉菌素、乳鏈菌肽及耐高溫的枯草菌素等作為食品防腐劑，其效果都是肯定的。鮮乳中加入1%的四環(huán)素，可在37%放置一天不酸敗。作為食品防霉劑，由于抗生素在常溫的水溶液中易被破壞，因此，須與低溫冷藏相結(jié)合?？股孛媾R的現(xiàn)狀以及建議4.1抗生素的現(xiàn)狀在歐美的發(fā)達(dá)國家抗生素的使用量大致占到所有藥品的10％左右。而我國最低的醫(yī)院是占到30％，基層醫(yī)院可能高達(dá)50％?？股貫E用是我們不可回避的問題，究其原因有以下幾方面：第一，由于處于社會初步發(fā)展階段，國家的研究能力、原創(chuàng)能力不強(qiáng)，藥品以仿制為主，眾多的藥廠都在生產(chǎn)抗生素。第二，同一種抗生素有上百家的藥廠家生產(chǎn)，這樣市場銷售就可能存在惡性競爭，這種競爭會導(dǎo)致抗生素不合理使用的情況出現(xiàn)。第三，醫(yī)學(xué)發(fā)展專業(yè)分工越來越細(xì)，每個醫(yī)生都有自己專業(yè)方面的問題，抗生素是常用藥專業(yè)性不如本專業(yè)那么強(qiáng)，這樣就會存在誤用或者濫用的情況。第四，患者和患者家屬習(xí)慣性服用抗生素治病。比如感冒了，按照醫(yī)學(xué)的觀點，很多感冒都屬于病毒感染，嚴(yán)格意義上來講，沒有什么有效的藥物，只是對癥治療，不需要使用抗生素。第五，我們國家藥品規(guī)定方面的問題，很早以前就分了處方藥和非處方藥，抗生素應(yīng)該屬于處方藥，但在藥品銷售過程中，導(dǎo)致抗生素的濫用。第六，抗生素在畜牧業(yè)的大量使用。我們經(jīng)常會聽到我國出口的食物被檢測出一些抗生素的殘留而拒絕在海關(guān)之外的報道。在環(huán)境中有比較多的抗生素存在，那環(huán)境中的細(xì)菌早已接受過抗生素，已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性了，人體如果再獲得耐藥菌的感染治療就比較困難。4.2濫用抗生素的危害（1）耐藥性抗生素的不規(guī)范使用，一個方面是引起細(xì)菌耐藥，細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于我們新藥開發(fā)的速度。長此以往，我們可能會退回到七、八十年代以前的狀態(tài)，沒有抗生素使用，人類將再一次面臨很多感染性疾病的威脅。比如，結(jié)核病是結(jié)核桿菌引起的傳染病，很多年前大家覺得控制得非常好，但是現(xiàn)在耐藥的結(jié)核菌非常多，治療起來就很困難。這就可能引起死亡率的增加，而且治療耐藥性結(jié)核花費的社會資源是治療一個非耐藥結(jié)核的十倍以上，造成的社會負(fù)擔(dān)是非常重的。（2）不良反應(yīng)抗生素也是藥物，進(jìn)入人體以后發(fā)揮治療效果的同時也會引起很多的不良反應(yīng)。用的藥物越多，引起不良反應(yīng)的機(jī)會越高。我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的記錄顯示，我們國家的藥物不良反應(yīng)三分之一是由抗生素引起的，這個比例和抗生素的使用比例是一致的?？股氐姆N類比較多，引起的不良反應(yīng)或者是嚴(yán)重的不良反應(yīng)涉及到了身體的每一個系統(tǒng)，所以抗生素的合理使用是迫在眉睫需要解決的問題。4.3抗生素的合理使用（1）分析可能致病菌并根據(jù)其敏感度選藥。對致病原的種、屬及其對抗生素敏感度應(yīng)有一定估計，特別是目前臨床微生物診斷和細(xì)菌敏感試驗結(jié)果存在較多問題的情況下，主管醫(yī)生對各種致病菌的好發(fā)部位、臨床表現(xiàn)、細(xì)菌對抗生素敏感度及其耐藥性發(fā)展情況應(yīng)有所了解，在未能獲得準(zhǔn)確的檢驗結(jié)果時也能做出基本正確的判斷與處理。

分析感染疾患的發(fā)展規(guī)律及其基礎(chǔ)病的關(guān)系。各種感染疾患均有其本身的發(fā)展規(guī)律。分析當(dāng)時感染是處于原有的治療無效、感染正在急劇惡化，還是有效而未能控制，病情有所加劇。對感染疾病的正確診斷是合理選擇抗生素的基礎(chǔ)。

（3）熟悉抗生素的抗菌作用與藥理作用特點。要合理選擇抗生素必須熟悉被選擇對象，對抗生素應(yīng)了解其分類、各類抗生素抗菌作用、抗菌譜、作用機(jī)制、給藥途徑與方法等。還應(yīng)了解各類抗生素國內(nèi)外研究進(jìn)展、新老品種作用差別、可供選用的品種有哪些，以便及時選用針對性強(qiáng)的抗生素、安全有效地控制各種感染疾患。參考文獻(xiàn)：[1][美]A.N.格拉澤二介堂弘，微生物生物技，科學(xué)出版社，2002：306-365[2]王以光，抗生素生物技術(shù)，化學(xué)工業(yè)出版社，2008：1-324.（引言）[3]王嶽方金瑞，抗生素，科學(xué)出版社，1988[4]賈魯生，可怕的抗生素，吉林出版社，2011[5]林天送，抗生素的研究，科學(xué)發(fā)展，2010,(452):72-75.[6]董宗祈，抗生素的合理應(yīng)用，中國當(dāng)代兒科雜志，1999，1（1）:53-54[7]盧柏梁，HYPERLINK".tw/~kmcj/data/9204/10