簡(jiǎn)述人類的性別決定、性別分化與性別畸形

簡(jiǎn)述人類的性別決定、性別分化與性別畸形通過(guò)學(xué)習(xí)了一個(gè)學(xué)期的遺傳學(xué)，我們熟悉了它的研究范圍，即遺傳學(xué)的研究范圍包括遺傳物質(zhì)的本質(zhì)、遺傳物質(zhì)的傳遞和遺傳信息的實(shí)現(xiàn)三個(gè)方面。遺傳物質(zhì)的本質(zhì)包括它的化學(xué)本質(zhì)、它所包含的遺傳信息、它的結(jié)構(gòu)、組織和變化等；遺傳物質(zhì)的傳遞包括遺傳物質(zhì)的復(fù)制、染色體的行為、遺傳規(guī)律和基因在群體中的數(shù)量變遷等；遺傳信息的實(shí)現(xiàn)包括基因的原初功能、基因的相互作用，基因作用的調(diào)控以及個(gè)體發(fā)育中的基因的作用機(jī)制等。在沒(méi)有學(xué)遺傳學(xué)之前，我總是認(rèn)為男女都有著各自明顯的特征，但在學(xué)了遺傳學(xué)之后，才發(fā)現(xiàn)有性別畸形的存在，在同一個(gè)人身上可能會(huì)表現(xiàn)出一些男女共同的特征，而且這些都是由基因控制的，因此讓我對(duì)這方面很感興趣。于是，我就查了很多資料，想要了解關(guān)于這方面的知識(shí)。下面是一些我關(guān)于人類性別的一些相關(guān)知識(shí)的了解。一、與人類性別決定相關(guān)的基因多年來(lái)人們一直在尋找決定性別的基因。Y染色體的存在將使雙向分化的原始性腺分化為睪丸，否則分化為卵巢。1990年，Sinclair等通過(guò)對(duì)XX男性反轉(zhuǎn)的患者研究發(fā)現(xiàn)Y染色體短臂上的小片段易位到X染色體上，之后分離出SRY基因（即sex-determiningregionontheYchromosome）。同年，Koopman等制備成功SRY轉(zhuǎn)基因小鼠，使XX核型小鼠有睪丸發(fā)育。證明該基因確是睪丸絕決定因子。SRY基因的發(fā)現(xiàn)是性別決定和分化的研究中取得的重大突破。性別決定是由SRY啟動(dòng)的多基因參與且相互作用的復(fù)雜過(guò)程，任何環(huán)節(jié)的異常均可導(dǎo)致性別的異常分化。近年來(lái)通過(guò)對(duì)性別分化與發(fā)育異常的患者和基因敲除小鼠的研究，識(shí)別了多種有關(guān)性別決定和性腺形成的基因。下面是幾種主要的人類性別決定相關(guān)的基因：（1）SRY基因SRY（sex-determiningregionontheYchromosome,SRY）基因定位于Yp11.3，只有一個(gè)外顯子，無(wú)內(nèi)含子，編碼一種DNA結(jié)合蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子存在于睪丸的Sertoli細(xì)胞核中。該蛋白被分為3個(gè)區(qū)域，其中約80個(gè)氨基酸殘基被稱為HMGbox(highmobilitygroupbox,HMGbox)，是主要的功能域。HMGbox能特異性識(shí)別并結(jié)合核心序列AAGAAAG，并能使與之結(jié)合的DNA彎曲成某一角度。當(dāng)編碼HMGbox的基因發(fā)生突變時(shí)，SRY蛋白結(jié)合的DNA的活性將會(huì)改變。蛋白N端的絲氨酸殘基磷酸化后可增強(qiáng)與DNA的結(jié)合活HMGbox兩端還攜帶有兩個(gè)獨(dú)立的核定位信號(hào)，Harley等考察了4例XY女性反轉(zhuǎn)病人，這些病例的SRY基因的信號(hào)位點(diǎn)處均發(fā)生了錯(cuò)義突變。實(shí)驗(yàn)表明突變的SRY蛋白僅有部分定位在胞質(zhì)，而野生型蛋白則限制在核內(nèi)。每個(gè)信號(hào)都獨(dú)立引導(dǎo)一種載體蛋白進(jìn)行核運(yùn)輸，任何一個(gè)發(fā)生突變都會(huì)影響核內(nèi)農(nóng)集的程度和效率。SRY突變與性反轉(zhuǎn)患者有關(guān)。DNA序列分析顯示在大多數(shù)XY男性反轉(zhuǎn)患者中存在SRY，而僅有大約15%的XY女性患者中發(fā)現(xiàn)SRY的點(diǎn)突變或缺失。這一結(jié)論支持SRY是睪丸決定因子，同時(shí)也表明除SRY外還存在其他的性別決定基因的突變。組織學(xué)上，XY女性患者的性腺可分為兩類：一是完全的性腺發(fā)育不良，病人幾乎無(wú)或僅有索狀的卵巢，與Turner綜合征表現(xiàn)相同。二是部分的性腺發(fā)育不良，能發(fā)現(xiàn)些睪丸物質(zhì)。但幾乎所有攜帶SRY突變的XY女性患者均是完全性腺發(fā)育不良，這與SRY在睪丸形成早期中起關(guān)鍵作用相一致，這些患者有和正常女性一樣的外生殖器，但由于完全的性腺發(fā)育不良和卵巢功能的喪失，臨床表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，50%的病例因伴發(fā)性腺腫瘤，而在外科手術(shù)中被常規(guī)切除性腺。SRY基因上的突變大多是新生突變，錯(cuò)義突變則集中于基因的中心區(qū)，即編碼NMGbox的序列。這強(qiáng)烈支持DNA結(jié)合基序的重要作用。然而并不是所有的SRY突變都導(dǎo)致完全的性反轉(zhuǎn)。Jordan等在1例家族性SRY突變的病例中，發(fā)現(xiàn)XY女性反轉(zhuǎn)患者的父親也攜帶相同的SRY突變，但卻有正常的表型和生育能力，認(rèn)為這可能與修飾基因的影響有關(guān)，患者與她的父親攜帶不同的修飾等位基因會(huì)導(dǎo)致不同的表型。（2）SOX9基因當(dāng)人類的SOX9（SRY-relatedHMGbox9,SOX9）基因突變而導(dǎo)致蛋白功能異常時(shí)，可表現(xiàn)骨畸形綜合征，75%的患者伴XY女性反轉(zhuǎn)。表明該基因在性別決定中也具有重要作用。人類的SOX9基因被定位在17q24.3-q25.1區(qū)域內(nèi)，編碼一個(gè)包含509個(gè)氨基酸殘基的蛋白。該蛋白有一個(gè)HMGbox，與SRY有70%的同源性、與SRY蛋白不同的是，其基因的整個(gè)編碼區(qū)都高度保守，尤其是編碼HMGbox及C末端轉(zhuǎn)錄激活域的序列。和SRY一樣，SOX9的HMGbox也能結(jié)合特異的DNA并使其彎曲，從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。SOX9蛋白主要通過(guò)磷酸化進(jìn)行翻譯后的修飾，SOX9蛋白包含許多假定的磷酸化位點(diǎn)。這些位點(diǎn)參與調(diào)節(jié)SOX9結(jié)合DNA，核運(yùn)輸及轉(zhuǎn)錄激活等作用。為發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用，SOX9必須被運(yùn)送到核內(nèi)以結(jié)合靶基因。人類男性胚胎6周齡時(shí)，SOX9定位于未分化性腺的細(xì)胞質(zhì)中。6.5周齡時(shí)，細(xì)胞分化，睪丸索開(kāi)始形成。此時(shí)SOX9的表達(dá)限制在Sertoli細(xì)胞核內(nèi)。SOX9主要通過(guò)HMGboxC端的核定位信號(hào)與轉(zhuǎn)運(yùn)受體蛋白輸入因子的作用進(jìn)行核運(yùn)輸。SOX9的突變遍布整個(gè)開(kāi)放閱讀框，而不僅限于HMGbox內(nèi)。Huang等報(bào)道1例SRY（-）的XX男性反轉(zhuǎn)患者的核型：46，XX，dup。FISH實(shí)驗(yàn)證明SOX9基因出現(xiàn)重復(fù)拷貝。說(shuō)明在缺乏SRY的情況下，額外拷貝的SOX9足以啟動(dòng)睪丸分化。（3）WT1基因Wilm’stumorgene1(WT1)的突變涉及多種與腎臟和性腺發(fā)育有關(guān)的人類疾病，諸如Wilm’s瘤、Denys-Drash綜合征（簡(jiǎn)稱DDS）、Frasier綜合征等。Wilm’s瘤是發(fā)生在胎兒期或幼兒期的腎臟惡性胚胎瘤；DDS是以腎小球硬化型腎病和男性假兩性畸形為特征，Wilm’s瘤是在DDS中很常見(jiàn)；Frasier綜合征則表現(xiàn)為雙側(cè)性腺發(fā)育不良和腎臟疾病，常導(dǎo)致索狀性腺伴腎病綜合征。不同的實(shí)驗(yàn)都證實(shí)WT1在腎臟和性腺發(fā)育中其重要作用。Matsuzawa-Watannbe等將WT1連接到一個(gè)包含SRY結(jié)合位點(diǎn)的啟動(dòng)子上，發(fā)現(xiàn)WT1能與SRY協(xié)同作用，激活轉(zhuǎn)錄。WT1還對(duì)MIS基因有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用，突變的WT1將導(dǎo)致男性永久性苗勒管癥。（4）SF1基因SF1（steroidogenicfactor1,SF1）基因作為弧核激素受體家族的成員，參與類固醇生成，生殖及男性性別分化過(guò)程中多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。SF1是以一種劑量依賴的方式對(duì)性別決定和腎上腺發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié)。Achermann等報(bào)道1例SF1突變的患者，表現(xiàn)為女性，核型分析為46，XY。出生兩周時(shí)出現(xiàn)原發(fā)性腎上腺衰竭。（5）其他AMH由睪丸支持細(xì)胞分泌，導(dǎo)致苗勒管的退化，從而使男性生殖管道得以分化。DAX1是一個(gè)抗睪丸因子，它通過(guò)抑制SF1和WT1在性別分化中起協(xié)同作用，阻止雙向分化潛能的生殖嵴向男性分化。在鼠類中出現(xiàn)額外的DAX1拷貝將導(dǎo)致雄性磁性反轉(zhuǎn)。性別分化與發(fā)育異常疾病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，診斷和鑒別診斷存在一定的困難。性別決定相關(guān)基因的識(shí)別將有助于對(duì)疾病的深入到分子水平的分析，從而為臨床診斷和治療提供有價(jià)值的參考。二、性別決定類型科學(xué)研究表明人類的性別決定屬于XY類型。正常人體細(xì)胞染色體數(shù)目為46條，其中女性為44條常染色體和XX，男性為44條常染色體和XY。因此，女性為同配性別，男性為異配性別。故女性只產(chǎn)生一種類型的配子，男性產(chǎn)生兩種類型的配子（含X精子和含Y精子），比例為1:1。這也是人群性比符合1:1的根本原因。人類體細(xì)胞中有22對(duì)常染色體形態(tài)、大小相同，稱為同型同源染色體，而人類X染色體形態(tài)較Y染色體形態(tài)稍大，其中有同源區(qū)和非同源區(qū)段，稱為異型同源染色體。在有性生殖的減數(shù)分裂過(guò)程中，X、Y染色體兩兩配對(duì)，但是分離較早。在常染色體還未分開(kāi)的時(shí)候，兩條異型染色體就已經(jīng)向兩極移動(dòng)，這表明X、Y染色體的同源區(qū)域較少，非同源區(qū)域較多。當(dāng)然，行染色體的不同區(qū)段還存在著許多基因。例如控制人類紅綠色盲的基因、血友病的基因就位于X染色體非同源區(qū)，而控制外耳道多毛癥的基因則位于Y染色體的非同源區(qū)域。此外，Y染色體上還含有決定睪丸形成的基因，所以，Y染色體對(duì)人類雄性的性別決定至關(guān)重要。三、性別分化從亞細(xì)胞層次分析，人類的形成可以分為初級(jí)性決定與次級(jí)性分化。前者是指性腺的分化，取決于染色體，一般不受環(huán)境的影響，而后者是性腺以外的身體表現(xiàn)型，取決于人體內(nèi)性腺分泌的性激素水平。在大多數(shù)的情況下，男性性染色體為XY，女性則為XX。當(dāng)卵細(xì)胞與含有X染色體的精子結(jié)合為XX受精卵時(shí)，性腺原基發(fā)育成卵巢，表現(xiàn)為女性；當(dāng)卵細(xì)胞與含有Y染色體的精子結(jié)合為XY受精卵，則發(fā)育為睪丸，表現(xiàn)為男性。所以一個(gè)個(gè)體的含有XY或XYY或XXY或XXXY均發(fā)育形成睪丸，為男性；而相反，一個(gè)個(gè)體含有XO或XX或XXX或XXXX，只要不含有Y染色體，均發(fā)育形成卵巢，為女性。由此可見(jiàn)，Y染色體在人類性別分化過(guò)程中起著十分關(guān)鍵的作用，如下表：性染色體的組成表現(xiàn)型行染色體的組成表現(xiàn)型XY（正常）男性XX（正常）女性XXY男性XO女性XYY男性XXX女性XXYY男性XXXX女性XXXY男性XXXXX女性當(dāng)然人類除了第一性征之外，還有第二性征，如男性具有陰經(jīng)、精囊、前列腺以及雄性特有的身材、聲帶和肌肉；女性個(gè)體則有陰道、子宮頸、子宮、輸卵管以及乳腺等。男女第二性征的差異也就是次級(jí)分化的結(jié)果。當(dāng)然這些第二性征的產(chǎn)生與維持均離不開(kāi)性腺產(chǎn)生的性激素，離不開(kāi)男女性腺的分化，與Y染色體有著十分密切的關(guān)系。研究表明，卵巢合成分泌的雌激素能夠促使副中腎管發(fā)育成女性的內(nèi)生殖器。睪丸合成分泌的抗繆勒氏管激素抑制女性生殖器官的生成，睪酮能夠使胚胎向雄性化方向分化，進(jìn)一步誘導(dǎo)雄性生殖器官的形態(tài)建成與功能的維持。四、性別畸形人類正常的生殖原細(xì)胞經(jīng)過(guò)減數(shù)分裂形成精子和卵細(xì)胞，然后再通過(guò)受精作用，1個(gè)精子和1個(gè)卵細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞融合，形成受精卵。如果在減數(shù)第一次分裂或者減數(shù)第二次分裂過(guò)程中，兩條性染色體未分離，或者著絲粒分裂后，相同的性染色體移向細(xì)胞兩極，最終會(huì)形成性染色體數(shù)目異常的生殖細(xì)胞。這類精子或者卵細(xì)胞與正常的配子結(jié)合后，形成性染色體數(shù)目變異的受精卵，導(dǎo)致性別發(fā)生畸形，胚胎發(fā)育異常，即使能夠個(gè)發(fā)育形成個(gè)體，也會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的生理缺陷，具體有以下幾種情況。Klinefelter綜合征患者的體細(xì)胞染色體數(shù)目為47，其中常染色體為44條，性染色體為三條，即XXY。用組織顯微學(xué)方法檢查表明，患者睪丸發(fā)育不全，不能觀察到正常精子的形成，且曲細(xì)精管發(fā)生玻璃樣病變，尿液中促使性腺激素的排泄量上升，常常出現(xiàn)與女性相似的乳房，但患者外貌是男性，身長(zhǎng)較一般男性高，智力低下。XYY個(gè)體患者體細(xì)胞含有47條染色體，包括44條常染色體和2條Y染色體，1條X染色體，故記為44+XYY。患者外貌表現(xiàn)為男性，癥狀類似于Klinefelter綜合征，但是有些患兒的智力高于一般水平。與報(bào)道認(rèn)為XYY個(gè)體具有反社會(huì)行為，但是目前尚無(wú)定論。Turner綜合征患者體細(xì)胞染色體數(shù)為45，其中常染色體數(shù)為44，性染色體僅為1條X染色體，記為44+XO?；颊咄饷矠榕?，身長(zhǎng)較一般女性矮，第二性征發(fā)育不良，卵巢發(fā)育嚴(yán)重受損，呈纖維狀，僅有少量的結(jié)締組織。原發(fā)性的閉經(jīng)，既不產(chǎn)生精子也不產(chǎn)生卵細(xì)胞，無(wú)生育能力?；颊邒雰簳r(shí)頸