中樞神經(jīng)系統(tǒng)

17/17中樞神經(jīng)系統(tǒng)一、鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥苯二氮卓類苯二氮卓類（地西泮、安定）BZ或BDZ【藥理作用特點】抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇、驚厥中樞肌肉松弛(劑量由小到大)【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.抗焦慮：對邊緣系統(tǒng)選擇性高（焦慮狀態(tài)、焦慮癥）2.鎮(zhèn)靜催眠:↓入睡潛伏期,↓夜間覺醒次數(shù)，↑睡眠時間,醒后自覺恢復(fù)精力;延長NREM的淺睡眠、↓或縮短NREM相深睡眠、REM相失眠癥、小兒夜驚、夜游癥麻醉前給藥心臟電擊復(fù)律和內(nèi)窺鏡檢查前給藥3.抗驚厥抗癲癇：破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等。iv(靜脈注射)治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選地西泮因再分布，維持時間短（30-40分鐘），提倡iv后立即口服4.肌肉松弛：中樞性。腦血管意外、脊髓損傷等中樞性肌強直以及腰肌勞損所致肌肉痙攣,小手術(shù)、胃鏡、膀胱鏡和麻醉前肌松。5.其他作用：與其他中樞抑制藥有協(xié)同作用(酒后不能服用)；有麻醉增強作用。用于麻醉前給藥【不良反應(yīng)】1.副反應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力.偶有核黃疸，粒細胞降低，唾液、氣管分泌增加2.長期大劑量：耐受性、依賴性3.有致畸（兔唇）報道.孕婦、哺乳婦忌用4.急性中毒：昏迷、呼吸抑制解毒藥：氟馬西尼（特異性好、可用作鑒別診斷）【優(yōu)點】是常用的鎮(zhèn)靜催眠藥1.治療指數(shù)高2.增加劑量亦不易引起麻醉作用3.反跳現(xiàn)象輕;夜驚、夜游癥少4.無肝藥酶誘導(dǎo)作用，依賴性輕5.嗜睡，運動失調(diào)等不良反應(yīng)輕6.有特異性拮抗藥—氟馬西尼氯氮卓利眠寧最早合成應(yīng)用，長效，久用易蓄積。治療焦慮癥，神經(jīng)官能癥，控制戒酒后癥狀。三唑侖酣樂欣特點：代謝最快，作用最強，極少蓄積。治療失眠，主要不良反應(yīng)為嗜睡。苯二氮卓類催眠作用優(yōu)于巴比妥類,有以下優(yōu)點：①減少噩夢發(fā)生。對快波睡眠(REM)影響小,停藥后出現(xiàn)反跳性REM睡眠延長較巴比妥類輕.②治療指數(shù)高,安全范圍大.對呼吸影響小,不引起麻醉.③對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用,不影響其他藥物代謝。④不良作用小：依賴性、戒斷癥狀輕。巴比妥類長效：苯巴比妥(phenobarbital）6-8h中效：異戊巴比妥（amobarbital）3-6h短效：司可巴比妥（secobarbital)2-3h超短效：硫噴妥（thiopental）0.25h巴比妥類【藥理作用特點】鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉麻痹死亡(劑量由小到大)【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)靜、催眠隨藥物用量増加表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠（主要延長淺睡眠縮短REM及深睡眠）。安全性不及BDZ，易發(fā)生依賴性，所以少用于鎮(zhèn)靜催眠。2.抗驚厥，抗癲癇作用：苯巴比妥，戊巴比妥用于癲癇持續(xù)狀態(tài)3.麻醉作用：硫噴妥用于小手術(shù)麻醉，內(nèi)鏡檢查麻醉【作用機制】1.選擇性抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)。2.與GABAA受體特殊結(jié)合位點結(jié)合，主要延長Cl-通道開放時間3.麻醉濃度抑制Na+通道?！静涣挤磻?yīng)】后遺作用(宿醉現(xiàn)象)；反跳現(xiàn)象；耐受性、依賴性；急性中毒直接死因：深度呼吸抑制解救：NaHCO3堿化尿液及血液，促進排泄抗焦慮藥：在不明顯影響CNS其它功能的情況下選擇性地消除焦慮的藥物。常用苯二氮卓類藥物治療：地西泮；奧沙西泮抗焦慮藥（丁螺環(huán)酮、布斯哌?。咀饔锰攸c】1.未達鎮(zhèn)靜劑量就可產(chǎn)生抗焦慮作用2.無抗驚厥，催眠，中樞肌松作用機制：5-HT1A受體部分激動劑3.需一周才發(fā)揮穩(wěn)定的抗焦慮作用4.對恐怖癥無效【不良反應(yīng)】心悸，神經(jīng)過敏，胃腸紊亂。二、抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥苯妥英鈉(大侖丁)【藥理作用及機制】不能抑制病灶的異常放電，可阻止向周圍正常腦組織擴散。可抑制PTP（強直后增強）的形成穩(wěn)定細胞膜，降低細胞膜對Na+，Ca2+通透性。【體內(nèi)過程】1.苯妥英為弱酸性藥物，苯妥英鈉為強堿性藥物，刺激性大，肌內(nèi)局部注射有沉淀，吸收慢，不規(guī)則，因此不適宜進行肌內(nèi)或皮下注射?？诜找嗦也灰?guī)則。2.在肝臟經(jīng)肝藥酶代謝，代謝方式與血藥濃度密切相關(guān)。＜10μg/ml為一級動力學(xué)消除＞10μg/ml為零級動力學(xué)消除【臨床應(yīng)用】1.抗癲癇：主要—局限性發(fā)作，大發(fā)作（首選藥）無效—小發(fā)作，肌陣攣iv—癲癇持續(xù)狀態(tài)2.抗心律失常：適于治療由強心苷中毒誘發(fā)的心律失常。3.緩解末梢神經(jīng)痛：治療三叉神經(jīng)痛等?！静涣挤磻?yīng)】1.大量應(yīng)用：(iv)血壓下降、心律失常;(po)影響小腦前庭功能。2.長期慢性應(yīng)用：齒齦増生、外周神經(jīng)炎、骨軟化癥等。3.過敏反應(yīng)：表現(xiàn)為血液系統(tǒng)再障、肝毒性。4.致畸作用：胎兒妥因綜合癥?？R西平【藥理作用與應(yīng)用】1.抗癲癇作用與phenytoin類似之處—治療劑量阻滯Na通道，抑制異常放電。不同之處—能增強GABA在突觸后的作用首選用于單純性局限性發(fā)作，大發(fā)作的治療；也可用于小發(fā)作，精神運動型發(fā)作的治療。2.緩解末梢神經(jīng)痛（作用優(yōu)于苯妥英）3.對鋰鹽治療無效的躁狂,抑郁有效【不良反應(yīng)】1.常見：眩暈,惡心，共濟失調(diào)2.少而嚴(yán)重的反應(yīng):骨髓抑制；肝損害苯巴比妥(魯米那)【藥理作用】1.即能抑制病灶神經(jīng)元的放電，又能抑制其擴散。2.抗癲癇，抗驚厥作用特點：低于催眠劑量即起作用?？拱B譜廣，首選用于大發(fā)作，也可用于精神運動性發(fā)作的治療,對小發(fā)作效果較差?！咀饔脵C制】增強腦內(nèi)由GABAA受體介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流；阻斷突觸前膜鈣離子的攝取，減少鈣離子依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)（NE，Ach，谷aa）的釋放，降低病灶及其周圍神經(jīng)元的興奮性。【臨床應(yīng)用】較好—癲癇大發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)（iv）有效—單純局限發(fā)作，精神運動性發(fā)作較差—小發(fā)作，嬰兒痙攣【不良反應(yīng)】嗜眠、精神萎靡；具肝藥酶誘導(dǎo)作用撲米酮作用與苯巴比妥類似，對大發(fā)作和局限性發(fā)作療效較好，通常與苯妥英或卡馬西平合用。乙琥胺【臨床應(yīng)用】僅對小發(fā)作有效而對其它型無效，首選用于治療癲癇小發(fā)作（動物實驗顯示能對抗PTZ誘發(fā)的痙攣而對MES及點燃效應(yīng)無效）。【作用機制】主要與T型Ca2+通道阻斷有關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】常見胃腸道刺激癥狀、嗜睡等。丙戊酸鈉【臨床應(yīng)用】廣譜抗癲癇藥,對MES及PTZ驚厥模型均有對抗作用，用于各種類型癲癇治療?！咀饔脵C制】不抑制癲癇病灶的放電，但能阻止病灶異常放電的擴散?？稍黾覩ABA作用、阻斷Na+通道和T型Ca2+通道?！静涣挤磻?yīng)】常見胃腸道刺激癥狀、嗜眠等，嚴(yán)重不良反應(yīng)為肝臟損害。苯二氮卓類1.靜注地西泮用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選治療。2.氯硝西泮（clonazepam)對小發(fā)作有效（但患者易對本品產(chǎn)生耐藥性）?？贵@厥藥硫酸鎂【藥理作用】1.口服用藥：瀉下、利膽2.注射用藥：拮抗Ca2+作用，抑制骨骼肌、血管平滑肌產(chǎn)生骨骼肌松弛及血壓下降作用?！九R床應(yīng)用】注射用于治療子癇等。【不良反應(yīng)】呼吸抑制，血壓下降，心臟抑制等。發(fā)生中毒可緩慢注射氯化鈣和葡萄糖酸鈣解救。癲癇用藥選擇大發(fā)作：苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥小發(fā)作（失神發(fā)作）：乙琥胺、氯硝西泮精神運動性發(fā)作：同大發(fā)作單純性局限性發(fā)作：卡馬西平、苯妥英或苯巴比妥癲癇持續(xù)狀態(tài)：靜注地西泮、苯巴比妥、苯妥英抗癲癇藥的臨床應(yīng)用一般原則a.根據(jù)癲癇類型選藥b.劑量從小量開始，不致不良反應(yīng)又能控制癥狀c.堅持長期用藥，不可隨意停藥、換藥d.減藥要緩慢，減藥過程至少6個月e.注意副作用，孕婦慎用三、中樞系統(tǒng)退行性病變藥抗帕金森病藥抗帕金森病藥帕金森?。≒D）：也稱震顫麻痹，是錐體外系功能障礙引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。癥狀：靜止震顫、肌肉強直、運動遲緩、共濟失調(diào)病變主要部位：中腦黑質(zhì)病變神經(jīng)元：多巴胺能神經(jīng)元【發(fā)病機制】黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙，DA合成減少，表現(xiàn)興奮性膽堿能神經(jīng)過亢現(xiàn)象。【治療策略】增強DA的功能；拮抗ACh的功能；聯(lián)合用藥【治療藥分類】1.擬多巴胺類藥：a.多巴胺的前體藥：左旋多巴；b.左旋多巴的增效藥：卡比多巴；c.多巴胺受體激動藥：溴隱亭d.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺2.抗膽堿藥：苯海索（安坦）左旋多巴【體內(nèi)過程】口服用藥被吸收入血部分約1%-2%能進入中樞轉(zhuǎn)化為DA，補充紋狀體中的DA。【藥理作用及臨床應(yīng)用】治療各種類型帕金森病人作用特點：a.產(chǎn)生療效較慢；b.改善肌僵直、運動障礙效果好；c.對年輕、輕癥病人效果好；d.3-5年后療效降低；e.對氯丙嗪引起的震顫麻痹無效【不良反應(yīng)】早期：1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲低下等；2.心血管反應(yīng)直立性低血壓，心律不齊長期：1.運動過多癥：不自主異常運動；2.“開－關(guān)現(xiàn)象”；3.精神障礙卡比多巴【作用機制】1.多巴脫羧酶抑制藥2.不能通過血腦屏障僅在外周發(fā)揮抑制多巴脫羧酶作用3.與左旋多巴合用可使左旋多巴更多(10%)進入中樞生成多巴胺發(fā)揮作用,減少左旋多巴的用量（75%）。4.抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而減少了它的外周不良反應(yīng)溴隱亭【藥理作用及應(yīng)用】1.DA2受體激動劑,易通過血腦屏障作用于紋狀體D2受體→改善帕金森病癥作用于丘腦下部D2受體→使催乳素分泌↓，生長激素分泌↓2.用于治療帕金森病，可用于無法應(yīng)用左旋多巴的患者的治療3.用于治療泌乳閉經(jīng)綜合征、肢端肥大癥?！静涣挤磻?yīng)】較多，與L－dopa類似金剛烷胺顯效快；作用時間短；對肌肉強直、震顫緩解效果較好【作用機制】1.促進紋狀體殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA2.減少多巴胺的再攝取3.與levodopa合用時，可促進levodopa進入腦內(nèi)4.對DA受體有一定的直接興奮作用5.有部分抗膽堿作用【臨床應(yīng)用】當(dāng)患者不能耐受L-DOPA時可選用本藥苯海索（安坦）【作用機制】中樞性M膽堿受體阻斷藥；抑制黑質(zhì)―紋狀體通路膽堿能神經(jīng)功能。【藥理作用】1.主要用于治療早期輕癥PD患者2.對帕金森病的震顫癥狀有效、但對動作遲緩及僵直癥狀效果差3.不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患者4.抗精神病藥物引起的帕金森氏綜合征5.與復(fù)方多巴合用—協(xié)同【不良反應(yīng)】外周類atropine樣（如口干等）不良反應(yīng)，青光眼患者慎用。治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默病藥AD是一種與年齡高度相關(guān)的，以進行性認(rèn)知障礙和記憶力損傷為主的中樞性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病【發(fā)病機制】膽堿能學(xué)說；β-淀粉樣蛋白（Aβ）毒性學(xué)說；Tau蛋白過度磷酸化學(xué)說；氧化應(yīng)激學(xué)說等【治療藥的分類】1.膽堿酯酶抑制藥：他克林2.NMDA受體非競爭性抑制藥：美金剛(美金剛胺)3.M膽堿受體激動藥：占諾美林他克林是美國FDA批準(zhǔn)的第一個治療AD的藥物?！咀饔脵C制】屬于第一代可逆性膽堿酯酶抑制劑，通過抑制AChE，而增加Ach；可以通過M1受體促進Ach釋放；還可間接增加NMDA、5-HT濃度。【臨床應(yīng)用】可用于輕中度AD患者的治療?！静涣挤磻?yīng)】嚴(yán)重的肝毒性等，目前已經(jīng)較少使用美金剛(美金剛胺)【作用機制】是使用依賴性的NMDA受體非競爭性拮抗藥，可與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點結(jié)合?！九R床應(yīng)用】可用于輕中度血管性癡呆癥及中度、重度老年癡呆患者的治療。是第一個用于AD癥晚期治療到的NMDA受體非競爭性拮抗藥。與AChE抑制劑同用效果好。占諾美林【作用機制】選擇性激動M1受體，對其它M受體作用很弱。四、抗精神失常藥抗精神病藥精神分裂癥精神分裂癥：思維、情感、行為之間互不協(xié)調(diào)，精神活動脫離現(xiàn)實環(huán)境，以此為臨床特征的精神失常疾病稱為精神分裂癥。陽性癥狀（I型）：精神亢奮、失眠、不安、幻覺、妄想、聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性。與DA亢進有關(guān)。陰性癥狀（II型）：情感淡漠、自我封閉、意志活動減退或缺乏。【病因】1.與腦內(nèi)多巴胺功能增強有關(guān)：多巴胺系統(tǒng)功能亢進學(xué)說、DA理論修正2.與腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）的5-HT2功能增強有關(guān)腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路與功能：黑質(zhì)―紋狀體通路；調(diào)控錐體外系運動功能【抗精神病藥物的分類】1.按作用機制分為：D2受體阻斷藥：吩噻嗪類--氯丙嗪；5-HT2、D4受體阻斷藥：氯氮平2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：a.吩噻嗪類：氯丙嗪；b.硫雜蒽類：氯普噻噸；c.丁酰苯類：氟哌啶醇；d.其他：氯氮平氯丙嗪(冬眠靈)【藥理作用】通過多種受體阻斷發(fā)揮作用；主要阻斷中樞D2、外周α，H1和M。1.抗精神病作用：阻斷中腦邊緣系統(tǒng)，中腦皮質(zhì)通路D2受體對精神分裂的陽性癥狀治療效果佳2.鎮(zhèn)靜作用（安定作用）：阻斷腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)外側(cè)部α受體3.鎮(zhèn)吐作用小劑量抑制催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）D2受體；大劑量直接抑制嘔吐中樞可對抗:去水嗎啡，左旋多巴催吐作用不可對抗:前庭刺激引起的嘔吐4.抑制體溫調(diào)節(jié)功能：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，正常及發(fā)熱體溫均降溫5.加強中樞抑制藥作用6.外周作用：阻斷α受體；抑制血管運動中樞，BP↓阻斷M受體，視物模糊，口干等7.對中樞性內(nèi)分泌機能影響：催乳素↑、生長激素↓等【臨床應(yīng)用】1.治療各型精神分裂癥（需長期用藥）2.止吐及治療頑固性呃逆：用于尿毒癥、癌癥、妊娠、中毒、放射病等引起的嘔吐，但對暈動病無效。3.低溫麻醉：配合物理降溫，用于心腦手術(shù)，保護重要臟器人工冬眠（與哌替啶、異丙嗪配伍成“冬眠合劑”）：增加人體對各種創(chuàng)傷的耐受力【不良反應(yīng)】1.一般不良反應(yīng)：嗜睡、淡漠、口干等2.錐體外系不良反應(yīng)（長期大量）：帕金森綜合征；靜坐不能；急性肌張力障礙；以上三種癥狀可用中樞抗膽堿藥苯海索（安坦）治療。遲發(fā)性運動障礙（不自主口-面部刻板動作）較少見，用中樞抗膽堿藥治療無效，非典型抗精神病藥氯氮平可減輕癥狀。3.安定藥惡性綜合征（神經(jīng)阻斷劑惡性綜合癥）主要因突觸后DA受體快速過度阻滯引起；需停藥，可用溴隱亭或金剛烷胺治療。4.心血管系統(tǒng)反應(yīng)：體位性低血壓、心律失常等5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、兒童發(fā)育障礙等6.其它：過敏反應(yīng)；過量中毒可引起昏迷而致死氯氮平【藥理作用】1.主要能阻斷中樞5-HT2，D4受體2.作用強，見效迅速，對其他藥物無效的病例也有效3.對陰性癥狀有明顯療效4.可用于遲發(fā)性運動障礙（氯丙嗪等引起）的治療5.抗膽堿，抗組胺，抗α腎上腺素能作用6.幾乎無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌紊亂等不良反應(yīng)7.可引起粒細胞缺乏抗躁狂藥碳酸鋰【藥理作用】對正常人精神活動無影響，明顯抑制躁狂癥患者的興奮癥狀。用以控制癥狀預(yù)防復(fù)發(fā)。1.抑制腦內(nèi)NA和DA的釋放，促進NA的再攝取。2.通過抑制PLC介導(dǎo)的IP3/DAG第二信使的生成，減少NA的作用?！九R床應(yīng)用】1.治療雙極性情感障礙的陽性癥狀和各種躁狂癥2.預(yù)防性給藥對躁狂和抑郁都有一定的作用與抗精神病藥（氯丙嗪）合用可減少劑量，緩解不良反應(yīng)。顯效慢，需5-7天，因此急性期患者開始治療可用大劑量【不良反應(yīng)】安全范圍窄，個體差異大，不良反應(yīng)多1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等。2.震顫,共濟失調(diào)等。3.甲狀腺功能異常或增大。4.過量中毒：意識障礙、中毒性精神病、昏迷等。立即停藥，可輸氯化鈉液，促進鋰的排泄。無特效解救藥?？挂钟羲幙挂钟羲幰钟舻幕颈憩F(xiàn)：情緒低落、思維活動減慢、行動遲緩少動【藥物分類】1.三環(huán)類：丙咪嗪2.5-HT再攝取抑制劑：氟伏沙明3.NA再攝取抑制劑：馬普替林4.選擇性單胺氧化酶抑制劑：嗎氯貝胺丙咪嗪(米帕明)【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：抑制神經(jīng)末梢對NA和5－HT的再攝取，提高抑郁病人的情緒，使精神振奮（對正常人則有抑制作用）。2.植物神經(jīng)系統(tǒng)：抗膽堿作用，出現(xiàn)阿托品樣作用3.心血管：降低血壓、加快心率、對心肌有奎尼丁樣作用【臨床應(yīng)用】單純抑郁癥、各種精神病的抑郁癥、小兒遺尿癥【不良反應(yīng)】1.口干、便秘、視力模糊、眼壓升高、心悸、尿潴留(副交感神經(jīng)抑制癥狀)2.心律失常、傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)冠心病和心衰。3.過敏反應(yīng)：皮疹，粒細胞減少4.神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、乏力、頭疼、幻覺、用量過大反可誘發(fā)躁狂癥等。馬普替林【藥物作用及機制】1.對5-HT沒有作用2.降低突觸前膜的a2-R的敏感性(下調(diào))3.增強突觸后膜的a1-R的敏感性4.抗膽堿和鎮(zhèn)靜作用【不良反應(yīng)】口干、頭疼、心悸、便秘等嗎氯貝胺1.抑制5-HT和NA的代謝2.主要用于治療抑郁癥【不良反應(yīng):】惡心,頭疼,失眠,便秘酪胺反應(yīng)：當(dāng)酪胺在體內(nèi)的濃度>150mg時可以出現(xiàn)，應(yīng)禁食奶酪、雞肝、啤酒等食物。五、鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、主要通過激動阿片受體，緩解疼痛的作用較強，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時，意識清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥,屬本章敘述范圍。嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動藥嗎啡【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用a.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用強（皮下注射5-10m顯著減輕疼痛），作用出現(xiàn)快（10min就出現(xiàn)），久（作用時間持續(xù)長6小時）。用于各種疼痛。對慢性鈍痛>急性銳痛。不影響意識及其他感覺。有明顯的鎮(zhèn)靜和欣快感，對疼痛的耐受力↑。b.鎮(zhèn)靜和欣快激動邊緣系統(tǒng)和藍斑核的阿片受體消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼，提高對疼痛的耐受力。出現(xiàn)嗜睡、精神朦朧、理智障礙等。安靜時易誘導(dǎo)入睡，但易喚醒。出現(xiàn)忘乎所以、飄飄欲仙等欣快癥狀c.抑制呼吸1)降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸變慢2)抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量減少急性中毒：呼吸頻率可降至3～4次/分?？捎弥袠信d奮劑拮抗。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。d.鎮(zhèn)咳：作用延腦孤束核的阿片受體，降低咳嗽刺激沖動向咳嗽中樞傳遞——易成癮，用可待因代替e.縮瞳興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)—縮瞳

針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）——判斷是否中毒的指標(biāo)之一f.催吐：興奮延髓催吐化學(xué)感受器，引起惡心、嘔吐2.平滑肌a.胃腸道提高胃腸平滑肌張力→蠕動減慢，括約肌張力↑→腸內(nèi)容物停留時間↑抑制消化液分泌→食物消化慢抑制中樞→便意遲鈍，便秘b.膽道：奧狄氏括約肌收縮，膽內(nèi)壓↑，誘發(fā)膽絞痛c.其他降低子宮張力，收縮頻率和幅度，使產(chǎn)程延長；支氣管平滑肌收縮→誘發(fā)哮喘；膀胱括約肌張力↑→尿潴留3.心血管系統(tǒng)a.擴張血管，體位性低血壓。機制：促進組胺的釋放，直接抑制血管運動中樞，使微血管擴張b.顱內(nèi)壓升高抑制呼吸中樞，使CO2積蓄，反射性引起血管擴張，尤其是腦血管擴張和腦血流量增加，導(dǎo)致腦內(nèi)壓升高（顱內(nèi)壓升高病人禁用）【作用機制】通過激動不同部位的阿片受體發(fā)揮作用1.鎮(zhèn)痛部位：a.脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)——痛覺傳入、整合感覺；b.邊緣系統(tǒng)、藍斑核——精神、神經(jīng)活動；c.中腦蓋前核——縮瞳；d.孤束核——鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、交感張力↓；e.腦干極后區(qū)迷走神經(jīng)背核——胃腸活動；2.機理：嗎啡與阿片受體結(jié)合，興奮阿片受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，阻斷痛覺沖動傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用【臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛：作用強、中樞性鎮(zhèn)痛作用。a.用于各種原因的疼痛。b.急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。c.因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效。e.對心肌梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常者）有效。2.心源性哮喘輔助治療:a.嗎啡擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負擔(dān)。b.鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。c.抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉：使推進性胃腸蠕動減慢——用于非細菌性、消耗性腹瀉，對急、慢性腹瀉均有效?？捎冒⑵?.止咳：止咳作用強大，但因成癮性強，一般不用，而用可待因。【不良反應(yīng)】1.治療量下一般反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、嗜睡、呼吸抑制2.耐受性與成癮性（慢性中毒）：耐受、成癮注意：嚴(yán)格依法控制使用；急性劇痛短期使用，用低成癮藥替代(美沙酮)3.急性中毒a.表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸高度抑制、Bp降低、甚至休克。b.搶救:清除毒物拮抗劑：阿片受體拮抗劑——納洛酮對癥①維持呼吸；人工呼吸、給氧；②維持循環(huán)：升壓【禁忌癥】禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛；支氣管哮喘與肺心病患者；顱高壓患者；診斷未明的急性腹痛；肝功能減退者可待因(甲基嗎啡)注意：本藥仍具成癮性！【特點】1.在體內(nèi)脫甲基轉(zhuǎn)化為嗎啡后才產(chǎn)生作用；2.鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10；3.鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4；4.鎮(zhèn)靜、抑制呼吸作用比嗎啡弱；5.成癮性比嗎啡??；6.止痛：單方或合劑（如氨酚待因片）；7.鎮(zhèn)咳：無痰干咳及劇烈頻繁的咳嗽。哌替啶(杜冷丁、麥啶)注意：本藥仍具成癮性！【藥理作用】1.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜（鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的1／7－1／10）2.無止咳、無止瀉作用3.對妊娠末期子宮不對抗催產(chǎn)素作用。不延長產(chǎn)程4.可引起體位性低血壓，顱內(nèi)壓升高【臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛a.對各種疼痛有效。是各種劇痛的首選藥b.絞痛患者需合用解痙藥（阿托品）c.鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡，常替代嗎啡d.能通過胎盤。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜使用。e.慢性鈍痛不宜使用，可產(chǎn)生依賴型2.心源性哮喘和肺水腫3.麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉4.人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）【不良反應(yīng)】與嗎啡相似，成癮性輕，仍須控制使用；中毒解救同嗎啡【禁忌癥】同嗎啡美沙酮1.鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)。2.口服生物利用度92%，血漿蛋白結(jié)合率90%，半衰期15-40小時。反復(fù)使用有一定蓄積性。3.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、胃腸和膽道壓力影響與嗎啡相似。4.欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。5.臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因的脫毒治療。阿片受體拮抗劑納洛酮本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性。競爭性拮抗嗎啡對中樞各種亞型阿片受體的激動作用嗎啡中毒：能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等。

嗎啡成癮者：與嗎啡競爭阿片受體，迅速誘發(fā)戒斷癥狀。

對各種應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等癥狀有明顯逆轉(zhuǎn)作用?！九R床應(yīng)用】用于阿片類及其它鎮(zhèn)痛藥的急性中毒；亦用于感染中毒性休克（休克時體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)啡肽引起心血管抑制）問題：治療膽絞痛時嗎啡（哌替啶）為什么需與阿托品合用？①嗎啡或哌替啶發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時會引起膽道平滑肌收縮，奧狄括約肌痙攣而加劇病情②阿托品舒張膽道平滑肌，使膽汁順利排出，對抗嗎啡（哌替啶）興奮平滑肌作用思考：嗎啡適用于哪些疼痛？不適用于哪些疼痛？適用于創(chuàng)傷、燒傷、晚癌、心梗劇痛；不適用于分娩、哺乳期止痛、診斷未明的疼痛思考：為什么嗎啡可用于心源性哮喘而不用于支氣管哮喘不用于支氣管哮喘的原因是：（1）嗎啡興奮平滑肌，對支氣管平滑肌有收縮作用；（2）嗎啡在治療劑量下抑制呼吸；（3）此外嗎啡還能促進組胺的釋放，加重支氣管的收縮，故禁用。思考：嗎啡耐受性與依賴性產(chǎn)生的原因及其成癮的治療原因：嗎啡與未被內(nèi)啡肽結(jié)合的阿片受體結(jié)合→鎮(zhèn)痛作用；反復(fù)使用→內(nèi)啡肽↓→耐受性；停藥→阿片受體即無嗎啡也無內(nèi)啡肽占領(lǐng)→戒斷癥狀替代療法：美沙酮或二氫埃托啡單獨或聯(lián)合治療，6–7天可基本脫癮。治療期間情緒穩(wěn)定。但其本身也能成癮。聯(lián)合應(yīng)用，交替使用，各3-4天，不出現(xiàn)戒斷癥狀，且不易出現(xiàn)美沙酮或二氫埃托啡的依賴性。嗎啡戒斷癥狀戒斷癥狀：興奮、失眠、腺體分泌增加、震顫、嘔吐、腹瀉、焦慮、瞳孔散大機理：負反饋、藍斑放電腦內(nèi)藍斑核：密集阿片及NA受體嗎啡及內(nèi)源性阿片肽抑制藍斑核放電，成癮者放電顯著減少。成癮者停用嗎啡則藍斑核放電增加，NA能神經(jīng)元功能亢進，戒斷癥狀出現(xiàn)。鎮(zhèn)痛藥成癮嗎啡度冷丁，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜抑呼吸。鎮(zhèn)咳常用可待因，絞痛配伍阿托品。癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法癌痛治療三階梯方法就是對癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度和原因適當(dāng)選擇相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥。輕度疼痛解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓劑等）中度疼痛弱阿片類（可待因等）重度疼痛強阿片類（嗎啡、度冷丁等）在用藥過程中，盡量選擇口服給藥途徑；有規(guī)律按時給藥而不是按需（只在痛時）給藥，劑量個體化，需要時可加輔助藥物，如解痙藥、精神治療（抗抑郁藥或抗焦慮藥），還可采用針灸止痛，嚴(yán)重骨腫疼痛尚可采用放射治療。六、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【定義】是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用。其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故稱為非甾體類抗炎藥（NSAIDs）【主要作用】1.解熱作用a.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫?zé)o影響。

b.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程。c.解熱機制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。2.鎮(zhèn)痛作用a.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。b.鎮(zhèn)痛強度弱于哌替啶,對慢性鈍痛有效,對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。c.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。d.鎮(zhèn)痛機制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。3.抗炎抗風(fēng)濕作用NSAIDS的抗炎作用主要與其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有關(guān)。除此之外，可能尚有其他作用機制參與【不良反應(yīng)】包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎損害、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)等非選擇性環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類【體內(nèi)過程】1.代謝:水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄；Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)易中毒大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕時應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時間2.排泄:尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度?！舅幚碜饔煤团R床應(yīng)用】1.解熱鎮(zhèn)痛（發(fā)熱、慢性鈍痛）a.可降低發(fā)熱患者的體溫;b.迅速解除各種慢性鈍痛；c.緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀2.抗炎抗風(fēng)濕（風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）24-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀,是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。用于抗風(fēng)濕時,劑量較大,應(yīng)防止中毒3.影響血小板的功能（預(yù)防血栓、栓塞性疾?。┭ㄋ?TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導(dǎo)物,PGI2與TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox對阿司匹林的敏感性比血管中的高【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高