《腫瘤免疫學》教學課件

腫瘤免疫

〔tumorimmunology〕1腫瘤免疫

〔tumorimmunology〕1主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機體對腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機制2主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機體對腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫等機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被去除，但當機體免疫監(jiān)視功能不能去除突變細胞時，那么可形成腫瘤?！[瘤免疫監(jiān)視學說〔Burnetin1967〕概述3機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫等機制能識別并特異地殺傷概述4概述4免疫監(jiān)視的證據(jù)5免疫監(jiān)視的證據(jù)5淋巴細胞在腫瘤組織的浸潤6淋巴細胞在腫瘤組織的浸潤6概述機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過程機體免疫反響低下的兩個年齡段：嬰幼兒時期，老年時期臨床上腫瘤發(fā)病的兩個年齡頂峰：第一個頂峰——<5歲嬰幼兒期(發(fā)育不全)第二個頂峰——>60歲老年人〔功能衰退〕普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；機體免疫功能增強，腫瘤可自行消退或緩解，患者預后較好；7概述機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機制腫瘤抗原的分類和特征8腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機制8腫瘤抗原〔tumorantigen)定義：細胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。產(chǎn)生機制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白構(gòu)造發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達9腫瘤抗原〔tumorantigen)定義：細胞癌變過程中〔一〕根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原〔Tumorspecificantigen,TSA)〔Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細胞特有，正常細胞不存在正常細胞組織也存在，但腫瘤細胞中含量明顯增高10〔一〕根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相11111212(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原13(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原11.化學或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學：甲基膽蒽、亞硝酸胺等。物理：紫外線、X-射線、放射性粉塵。化學致癌劑或輻射基因突變特點：特異性高抗原性弱，明顯的個體特異性同一致癌劑不同個體甚至不同部位不同特異性141.化學或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學致癌劑或輻射基因突變特點：化學致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個體小鼠15化學致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個體小鼠152.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細胞淋巴瘤人乳頭狀瘤病毒(HPV)宮頸癌乙肝和丙肝病毒〔HBV、HCV〕肝癌人嗜T淋巴細胞病毒1〔HTLV-1〕T細胞白血病多瘤病毒〔PV〕、猿猴40病毒〔SV40〕、腺病毒162.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細胞淋由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原〔病毒腫瘤相關(guān)抗原〕特點：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均表達一樣抗原，且抗原性強。17由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原〔病毒腫瘤相關(guān)抗原〕特2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA182.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA183.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2舉例：癌基因或突變型抑癌基因突變的Ras基因編碼蛋白〔p21〕突變的抑癌基因編碼蛋白〔p53〕染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白〔p210〕193.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)：胚胎組織的正?？乖錾笾饾u消失或極微量，但在癌變細胞中又大量出現(xiàn).由于此類抗原是在某些細胞的特定分化階段表達，而正常細胞不表達，故又稱為分化抗原〔differetiationantigen)。甲胎蛋白〔AFP〕：肝癌癌胚抗原〔CEA〕：結(jié)腸癌204.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)2121機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細胞、NK細胞、多形核細胞體液免疫細胞免疫22機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細胞、

體液免疫

激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞

ADCC效應(yīng)

抗體的調(diào)理作用

抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體

抗體使腫瘤細胞的粘附性改變或消失23

23體液免疫機制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補體、巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞介導殺傷腫瘤細胞24體液免疫機制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補體、巨噬細胞、封閉抗體：抑制與腫瘤細胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強抗體：封閉抗原位點，阻礙殺傷性免疫細胞的作用體液免疫機制25封閉抗體：抑制與腫瘤細胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強抗Targetcell激活補體系統(tǒng)溶解靶細胞粘附特性改變或喪失

封閉作用體液免疫的抗腫瘤作用

指由B淋巴細胞及抗體依賴的殺傷作用26Targetcell激活補體系統(tǒng)粘附特性改變或喪失體液腫瘤特異性抗體腫瘤免疫〔ADCC〕腫瘤細胞死亡NK細胞

B/漿細胞

腫瘤細胞Fc受體Fc受體巨噬細胞調(diào)理作用27腫瘤特異性抗體腫細胞免疫T細胞活化的有關(guān)信號傳導過程〔一〕TCR/CD3復合物介導的信號傳導〔二〕輔助分子介導的信號重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3

28細胞免疫T細胞活化的有關(guān)信號傳導過程2829293030細胞免疫T細胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

A.

結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細胞

B.

分泌細胞因子

2CD4+Th

A.

輔助激活CTL,B細胞,NK，巨噬細胞;

B.

分泌細胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少數(shù)屬于細胞毒性T細胞具有殺瘤作用31細胞免疫T細胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL細胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷腫瘤細胞機制granzymeCD8+TCells32TcellTumorcellperforinInactiFasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL細胞毒作用33FasLFasTNFTcellTumorcellDeatNK細胞不依賴抗體或補體、不需預先活化、無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特異性免疫34NK細胞不依賴抗體或補體、不需預先活化、ADCC分泌IFN-處理和呈遞抗原活化的巨噬細胞通過溶酶體酶直接殺傷可通過分泌細胞因子間接殺傷腫瘤細胞合成和釋放NOADCC、調(diào)理作用非特異性免疫巨噬細胞35處理和呈遞抗原非特異性免疫巨噬細胞35腫瘤細胞巨噬細胞補體受體Fc受體腫瘤細胞被破壞巨噬細胞36腫瘤細胞巨噬細胞補體受體Fc受體腫瘤細胞被破壞巨噬細胞36腫瘤的免疫逃逸機制一、與腫瘤細胞有關(guān)因素二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)因素37腫瘤的免疫逃逸機制一、與腫瘤細胞有關(guān)因素二、與宿主免疫系統(tǒng)有腫瘤的免疫逃逸機制與腫瘤細胞有關(guān)的因素：腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變(antigenicmodulation)腫瘤細胞的“漏逸〞(sneakingthrough)腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下或缺失腫瘤細胞導致的免疫抑制腫瘤細胞缺乏共刺激信號腫瘤細胞抗凋亡38腫瘤的免疫逃逸機制與腫瘤細胞有關(guān)的因素：38缺乏有效抗原

39缺乏有效抗原

39缺乏MHCI類分子

40缺乏MHCI類分子

40

缺乏協(xié)同刺激分子

41缺乏協(xié)同刺激分子

41封閉因子的作用

42封閉因子的作用

42腫瘤分泌免疫抑制分子43腫瘤分泌43機體免疫系統(tǒng)腫瘤細胞的"漏逸"44機體免疫系統(tǒng)腫瘤細胞的"漏逸"44與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素(1)機體免疫系統(tǒng)功能低下或缺陷(2)機體的免疫耐受狀態(tài)腫瘤的免疫逃逸機制45與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素(1)機體免疫系統(tǒng)功能低下或缺陷腫瘤腫瘤免疫

〔tumorimmunology〕46腫瘤免疫

〔tumorimmunology〕1主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機體對腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機制47主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機體對腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫等機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被去除，但當機體免疫監(jiān)視功能不能去除突變細胞時，那么可形成腫瘤?！[瘤免疫監(jiān)視學說〔Burnetin1967〕概述48機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫等機制能識別并特異地殺傷概述49概述4免疫監(jiān)視的證據(jù)50免疫監(jiān)視的證據(jù)5淋巴細胞在腫瘤組織的浸潤51淋巴細胞在腫瘤組織的浸潤6概述機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過程機體免疫反響低下的兩個年齡段：嬰幼兒時期，老年時期臨床上腫瘤發(fā)病的兩個年齡頂峰：第一個頂峰——<5歲嬰幼兒期(發(fā)育不全)第二個頂峰——>60歲老年人〔功能衰退〕普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；機體免疫功能增強，腫瘤可自行消退或緩解，患者預后較好；52概述機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機制腫瘤抗原的分類和特征53腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機制8腫瘤抗原〔tumorantigen)定義：細胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。產(chǎn)生機制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白構(gòu)造發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達54腫瘤抗原〔tumorantigen)定義：細胞癌變過程中〔一〕根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原〔Tumorspecificantigen,TSA)〔Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細胞特有，正常細胞不存在正常細胞組織也存在，但腫瘤細胞中含量明顯增高55〔一〕根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相56115712(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原58(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原11.化學或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學：甲基膽蒽、亞硝酸胺等。物理：紫外線、X-射線、放射性粉塵?；瘜W致癌劑或輻射基因突變特點：特異性高抗原性弱，明顯的個體特異性同一致癌劑不同個體甚至不同部位不同特異性591.化學或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學致癌劑或輻射基因突變特點：化學致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個體小鼠60化學致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個體小鼠152.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細胞淋巴瘤人乳頭狀瘤病毒(HPV)宮頸癌乙肝和丙肝病毒〔HBV、HCV〕肝癌人嗜T淋巴細胞病毒1〔HTLV-1〕T細胞白血病多瘤病毒〔PV〕、猿猴40病毒〔SV40〕、腺病毒612.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細胞淋由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原〔病毒腫瘤相關(guān)抗原〕特點：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均表達一樣抗原，且抗原性強。62由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原〔病毒腫瘤相關(guān)抗原〕特2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA632.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA183.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2舉例：癌基因或突變型抑癌基因突變的Ras基因編碼蛋白〔p21〕突變的抑癌基因編碼蛋白〔p53〕染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白〔p210〕643.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)：胚胎組織的正?？乖?，出生后逐漸消失或極微量，但在癌變細胞中又大量出現(xiàn).由于此類抗原是在某些細胞的特定分化階段表達，而正常細胞不表達，故又稱為分化抗原〔differetiationantigen)。甲胎蛋白〔AFP〕：肝癌癌胚抗原〔CEA〕：結(jié)腸癌654.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)6621機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細胞、NK細胞、多形核細胞體液免疫細胞免疫67機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細胞、

體液免疫

激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞

ADCC效應(yīng)

抗體的調(diào)理作用

抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體

抗體使腫瘤細胞的粘附性改變或消失68

23體液免疫機制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補體、巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞介導殺傷腫瘤細胞69體液免疫機制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補體、巨噬細胞、封閉抗體：抑制與腫瘤細胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強抗體：封閉抗原位點，阻礙殺傷性免疫細胞的作用體液免疫機制70封閉抗體：抑制與腫瘤細胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強抗Targetcell激活補體系統(tǒng)溶解靶細胞粘附特性改變或喪失

封閉作用體液免疫的抗腫瘤作用

指由B淋巴細胞及抗體依賴的殺傷作用71Targetcell激活補體系統(tǒng)粘附特性改變或喪失體液腫瘤特異性抗體腫瘤免疫〔ADCC〕腫瘤細胞死亡NK細胞

B/漿細胞

腫瘤細胞Fc受體Fc受體巨噬細胞調(diào)理作用72腫瘤特異性抗體腫細胞免疫T細胞活化的有關(guān)信號傳導過程〔一〕TCR/CD3復合物介導的信號傳導〔二〕輔助分子介導的信號重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3

73細胞免疫T細胞活化的有關(guān)信號傳導過程2874297530細胞免疫T細胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

A.

結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細胞

B.

分泌細胞因子

2CD4+Th

A.

輔助激活CTL,B細胞,NK，巨噬細胞;

B.

分泌細胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少數(shù)屬于細胞毒性T細胞具有殺瘤作用76細胞免疫T細胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL細胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷腫瘤細胞機制granzymeCD8+TCells77TcellTumorcellperforinInactiFasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL細胞毒作用78FasLFasTNFT