抗病毒藥新. Microsoft PowerPoint 演示文稿課件

病毒&抗病毒藥“溫故而知新”病毒要了解抗病毒藥，先來了解病毒：定義：一類個體微小，結(jié)構(gòu)簡單，只含單一核酸（DNA/RNA），必須在活細(xì)胞內(nèi)寄生并以復(fù)制方式增殖的非細(xì)胞型微生物。ICTV分類法：國際病毒分類委員會（InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses,簡稱ICTV）分類的主要依據(jù)是病毒顆粒的特性、抗原特性與生物特性。分類結(jié)構(gòu)如下：目(-virales)

科(-viridae)

亞科(-virinae)

屬(-virus)

種(-virus)

巴爾的摩分類法是基于病毒mRNA的合成方式如圖舉一個病毒分類的例子水痘病毒，即帶狀皰疹病毒，屬于Herpesvirales目，皰疹病毒科，甲型皰疹病毒亞科，水皰病毒屬；同時，帶狀皰疹病毒是巴爾的摩分類法中的第一類，因為它是雙鏈DNA病毒，且不含有反轉(zhuǎn)錄酶。

病毒的復(fù)制指病毒粒入侵宿主細(xì)胞到最后細(xì)胞釋放子代毒粒的全過程包括吸附、進(jìn)入與脫殼、病毒早期基因表達(dá)、核酸復(fù)制、晚期基因表達(dá)、裝配和釋放等步驟。各步的細(xì)節(jié)因病毒而異。病毒的滅活物理1）溫度。耐冷不耐熱，55-60℃下幾至十幾分鐘滅活，100℃幾秒鐘滅活。2）pH。pH6-8的范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。3）輻射。Υ射線和X射線、紫外線能使病毒滅活?；瘜W(xué)1）脂溶劑（如乙醚、氯仿、丙酮、陰離子去垢劑），對包膜病毒敏感。借此可以鑒別病毒有無包膜。2）氧化劑、鹵素、醇類敏感滅。（如：H2O2、漂白粉、高錳酸鉀、次氯酸鹽、酒精、甲醇）。3）抗生素不敏感。有些中藥如板藍(lán)根、大青葉、柴胡、大黃、貫仲等對某些病毒有抑制作用。常見藥物干擾素

碘苷

三氟胸苷

阿糖腺苷

三氮唑核苷

無環(huán)鳥苷

丙氧尿苷

疊氮胸苷

雙脫氧肌苷

金剛烷胺

金剛乙胺

嗎啉胍

酞丁胺

膦甲酸

異丙肌苷抗病毒機制--總論（二）4、抑制病毒蛋白質(zhì)合成：干擾素5、干擾蛋白質(zhì)合成后修飾的藥物：沙奎那韋、利托那韋6、干擾病毒組裝藥物：干擾素、金剛烷胺(影響血凝素）7、抑制病毒釋放藥物：神經(jīng)酰胺酶（NA)抑制劑，最有代表性的就是達(dá)菲，即奧塞米韋（奧司他韋）核苷類

此類特點：抑制病毒復(fù)制此類藥物共有的作用機制：需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸酯的形式而發(fā)揮作用。核苷類之開環(huán)核苷類

如：阿昔洛韋、更昔洛韋阿昔洛韋（Aciclovir）：第一個上市的開環(huán)核苷類抗病毒藥物，系廣譜抗病毒藥物，現(xiàn)已作為抗皰疹病毒的首選藥物。作用機制獨特，只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶磷酸（在未感染的細(xì)胞中不被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化）。被廣泛用于治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和皰疹性腦炎及病毒性乙性肝炎。使用不當(dāng)時，可引起急性腎功能衰竭。

更昔洛韋（Ganciclovir）側(cè)鏈比阿昔洛韋多一個羥甲基。治療巨細(xì)胞病毒（作用比阿昔洛韋強）及耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒。還用于預(yù)防及治療免疫功能缺陷患者的巨細(xì)胞病毒感染。毒性比較大，最常見的是白細(xì)胞及血小板減少。核苷類之非開環(huán)核苷類

如：齊多夫定、拉米夫定

齊多夫定（Zidovudine）為胸苷的類似物，在其脫氧核糖部分的3位上以疊氮基取代，它可以對能引起艾滋病的HIV和T細(xì)胞白血病的RNA腫瘤病毒有抑制作用，為抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物。拉米夫定（Lamivudine）口服吸收良好對逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力大于人DNA聚合酶的親和力，因而具有選擇性作用?？共《咀饔脧姸志?，且能提高機體免疫功能，還具有抗乙型肝炎病毒作用。臨床上可單用或與齊多夫定合用治療病情惡化的晚期HIV感染患者。蛋白酶抑制劑

如沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋治療艾滋病的另一類藥物。有兩種HIV蛋白產(chǎn)物是裂解成熟蛋白的前體，裂解過程受HIV蛋白酶的催化，所釋放出的蛋白質(zhì)對病毒的復(fù)制起決定性作用，這些蛋白質(zhì)包括蛋白酶本身及逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和結(jié)構(gòu)蛋白。其中蛋白酶系門冬氨酸蛋白酶（AsparticProteinase），其特點之一是能水解斷裂苯丙氨酸-脯氨酸和酪氨酸-脯氨酸的肽鍵。而哺乳類動物的蛋白酶難以水解它們。其他類抗病毒藥利巴韋林（三氮唑核苷）作用機理尚未完全明確。藥物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白質(zhì)的合成，使病毒的復(fù)制和傳播受抑。本藥并不改變病毒的吸附、侵入和脫殼過程，也不誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。對呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用和中和抗體作用。

利巴韋林（三氮唑核苷）口服0.4--1.0g/d，分3--4次服用；肌內(nèi)和靜脈滴注：10-15mg/kg/d，分2次使用；滴鼻：用于防止流感，0.5%溶液，每小時1次。滴眼：治療皰疹感染，0.1%濃度，1日數(shù)次。副作用：（溶血性）貧血、血膽紅素升高、胃腸道反應(yīng)等。停藥后可恢復(fù)。金剛烷胺抑制流感病毒甲型，對乙型無效。作用機理為改變寄主細(xì)胞膜的表面電荷，影響病毒與感染細(xì)胞的融合，阻斷細(xì)胞內(nèi)病毒脫殼和核酸釋放。用于預(yù)防和治療甲型流感病毒引起的上呼吸道感染?？梢痤^痛等神經(jīng)系統(tǒng)副作用。

阿糖腺苷（一）廣譜抗DNA病毒藥物。腺嘌呤核苷類似物，（作用機理：在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸苷激酶作用，使其磷酸化生成單磷酸鹽、二磷酸鹽、三磷酸鹽，其三磷酸鹽阿糖腺苷為活性物質(zhì)，競爭性地與病毒DNA多聚酶結(jié)合，抑制其活性，也抑制核苷酸還原酶和脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶，從而抑制病毒DNA合成。）阿糖腺苷（二）對皰疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型，帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒和EB病毒，單純皰疹病毒腦炎都有抑制作用?？晒┘∪夂挽o脈注射（水溶性不高，需與葡萄糖注射液同時靜脈點滴）。外用眼膏可治療皰疹性角膜炎，靜滴治療致死性皰疹腦炎。不良反應(yīng)：大劑量---胃腸道及輕度骨髓抑制，停藥后恢復(fù)。腎功能不全或腎切除、腎移植病人，Ara-A排泄慢，易于積蓄中毒，慎用。左旋咪唑免疫增強劑?？纱碳ね淌杉?xì)胞吞噬功能，促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，增強NK細(xì)胞活性等。其對免疫功能低下的機體具有較好免疫增強作用，對正常機體作用不明顯。常用于帶狀皰疹、單純皰疹、尋常疣、傳染性軟疣、SLE等。用法：成人口服，每天150mg/次，每周或每兩周連服三天。小兒2.5mg/kg/天。副作用：頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、食欲不振等。

轉(zhuǎn)移因子屬于過繼免疫療法。從健康人白細(xì)胞中提取制得的一種多核苷酸和多肽小分子物質(zhì)，為細(xì)胞免疫促進(jìn)劑。獲得共體樣的特異和非特異的細(xì)胞免疫功能，并能促進(jìn)釋放干擾素。臨床用于免疫缺陷的病人，如細(xì)菌性或霉菌性感染、病毒性帶狀皰疹、乙肝、麻疹、流行性腮腺炎。對惡性腫瘤可作為輔助治療劑。用法：1～2支/周，注射于淋巴回流較豐富的部位，如上臂內(nèi)側(cè)皮下或肌注。副作用：全身不適、眩暈和皮膚瘙癢等。

磷酸奧司他韋（OseltamivirPhosphate）代表藥：羅氏公司的“達(dá)菲”特異性抑制神經(jīng)氨酸酶→→抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞→→抑制流感病毒。為口服制劑。預(yù)防和治療A型和B型流感病毒。成人用量每次1粒，每日2次，共5