第三篇藥物制劑新技術(shù)與新劑型課件

第三篇藥物制劑新技術(shù)與新劑型

第十七章緩釋、控釋制劑

藥學院藥學系藥劑學教研室李沙第三篇藥物制劑新技術(shù)與新劑型第十七章緩釋、控釋制劑第二節(jié)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)第二節(jié)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)學習要求1.掌握口服定時和定位釋藥系統(tǒng)的定義及分類。2.熟悉口服定時和定位釋藥系統(tǒng)應(yīng)用意義。學習要求1.掌握口服定時和定位釋藥系統(tǒng)的定義及分類。一、口服定時釋藥系統(tǒng)生理功能生理、生化指標生物節(jié)律性變化晝夜節(jié)律性變化(Circadian/diurnalrhythmchange)緩、控釋制劑(持續(xù)釋藥或恒速釋藥)具節(jié)律性變化的疾病一、口服定時釋藥系統(tǒng)生理功能生理、生化指標生物節(jié)律性變化晝夜一、口服定時釋藥系統(tǒng)時辰生物學時辰病理學時辰藥理學時辰治療學一、口服定時釋藥系統(tǒng)時辰生物學定/擇時治療(Chronotherapy)：疾病發(fā)作的時間規(guī)律藥物的特性用藥方案給藥時間administrationtime劑量Dose給藥間隔Dosinginterval療程Therapeuticperiod劑型Dosageform↓毒副作用最佳療效定/擇時治療(Chronotherapy)：疾病發(fā)作的時間口服定(擇)時釋藥系統(tǒng)(Oralchronopharmacologicaldrugdeliverysystem)是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。口服定(擇)時釋藥系統(tǒng)其他名稱脈沖釋藥（pulsedrelease）定時鐘(timeclock)鬧鐘(alarmclock)時控-突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)其他名稱脈沖釋藥（pulsedrelease）類型(1)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)(2)包衣脈沖系統(tǒng)膜包衣技術(shù)膜包衣定時爆釋系統(tǒng)薄膜包衣片壓制包衣技術(shù)(3)柱塞型定時釋藥膠囊類型(1)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)NaCl+PEO+HPMCNaCl+PEO+HPMC鹽酸維拉帕米+PEO+PVP醋酸纖維素膜Laser-drilledporeNaCl+PEO+HPMCNaCl+PEO+HPMC鹽酸維拉帕米+PEO+PVPOsmoticpumpsystemNaCl+PEO+HPMCNaCl+PEO+HPMC鹽酸維拉法莫替丁+淀粉+糊精HPMCEC+致孔劑+增塑劑法莫替丁+淀粉+糊精法莫替丁+淀粉+糊精Film-coatingtimecontrolledexplosivesystem法莫替丁HPMCEC+致孔劑法莫替丁法莫替丁Film-coa含藥素片可溶蝕性衣膜含藥素片含藥素片體液體液體液Film-coatingsystem含藥素片可溶蝕性衣膜含藥素片含藥素片體液體液體液Film-c壓制包衣技術(shù)半滲透型：蠟類+致孔劑溶蝕型：低粘度HPMC膨脹型：高粘度HPMC、HEC壓制包衣技術(shù)半滲透型：蠟類+致孔劑柱塞型定時釋藥膠囊類型：(1)

水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時塞、水溶性膠囊帽柱塞種類：膨脹型(親水凝膠，如HPMC、PEO等用柔性膜包衣)；溶蝕型(L-HPMC、PVP、PEO、聚氧乙烯甘油酯)酶可降解型(單層、雙層)柱塞型定時釋藥膠囊類型：柱塞型定時釋藥膠囊類型：(2)

半透性膠囊殼體、藥物貯庫、不溶性定時塞、水溶性膠囊帽滲透泵柱塞型定時釋藥膠囊類型：滲透泵二、口服定位釋藥系統(tǒng)

Oralsite-specificdrugdeliverysystem是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。二、口服定位釋藥系統(tǒng)

Oralsite-specific目的改善藥物在胃腸道的吸收，避免在胃腸生理環(huán)境下失活；治療胃腸道局部疾病改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運動影響而造成的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。目的改善藥物在胃腸道的吸收，避免在胃腸生理環(huán)境下失活；胃腸道的結(jié)構(gòu)與生理特征胃腸道的結(jié)構(gòu)與生理特征表1胃腸道生理和藥物吸收部位pH長度(cm)表面積轉(zhuǎn)運時間胃1~3-小30~40min十二指腸4~620~30較大6s空腸6~7150~250很大2~8h回腸7200~350很大結(jié)腸890~150較小24h0.5~16h3~5h20~30h30~45h5.5~7.57↓6回腸盲腸表1胃腸道生理和藥物吸收部位pH長度(cm)表面積轉(zhuǎn)運時分類(1)胃定位釋藥系統(tǒng)(Oralstomach-retaineddrugdeliverysystem,OSDDS)易在胃中吸收或在酸性環(huán)境中溶解的藥物在小腸上部吸收率高的藥物治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物分類(1)胃定位釋藥系統(tǒng)(Oralstomach-ret分類(2)口服小腸釋藥系統(tǒng)(時滯+腸溶衣)在胃內(nèi)易失活或?qū)ξ赣写碳ば缘乃幬锓诸?2)口服小腸釋藥系統(tǒng)(時滯+腸溶衣)(3)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(Oralcolon-sepecificdrugdeliverysystem,OCDDS)用適當方法，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)。分類(3)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(Oralcolon-sepe結(jié)腸生理特征：消化酶少且活性低pH近中性偏堿性多種腸道菌叢可產(chǎn)生特殊酶轉(zhuǎn)運時間長生物技術(shù)藥物最佳的口服吸收部位生物技術(shù)藥物最佳的口服吸收部位結(jié)腸生理特征：生物技術(shù)藥物最佳的口服吸收部位生物技術(shù)藥物最佳種類：時控型pH敏感型生物降解型(材料降解型、前體藥物型)滲透壓控制型壓力控制型種類：壓力控制型OCDDS依靠結(jié)腸蠕動壓力而釋放藥物依賴于結(jié)腸中強烈的蠕動波暫時升高的腔壓力，再現(xiàn)性和高壓時相的持續(xù)時間？壓力控制型OCDDSECECGelatincapsuleshellSealedwithconcentratedECCaffein+PEG(400:1000—1:4,40oC)SealedwithconcentratedECFinalpreparationThe

thicknessofEClayer

decidethe

drugrelease.ColoncavitypressureDrugreleaseShelldissolutionECECGelatincapsuleshellSeale思考題1.何謂口服定時釋藥系統(tǒng)的定義？其應(yīng)用意義為何？常見的口服定時釋藥系統(tǒng)的分哪幾類？2.試述口服定位釋藥系統(tǒng)的定義、應(yīng)用意義及分類。思考題1.何謂口服定時釋藥系統(tǒng)的定義？其應(yīng)用意義為何？常見第三節(jié)靶向制劑第三節(jié)靶向制劑學習要求1.掌握靶向制劑的定義、分類及各類靶向制劑的含義與靶向原理。2.熟悉靶向制劑的應(yīng)用意義與靶向性評價參數(shù)；各類靶向制劑相應(yīng)的劑型種類。3.了解各類靶向制劑應(yīng)用實例。學習要求1.掌握靶向制劑的定義、分類及各類靶向制劑的含義與一、概述靶向制劑(targetingdrugdeliverysystem)：靶向給藥系統(tǒng)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。一、概述靶向制劑(targetingdrugdelive（一）靶向制劑的分類

(1)按給藥途徑：注射用靶向制劑、非注射用靶向制劑；(2)按分布水平：一級(器官)靶向、二級(組織)靶向、三級(細胞)靶向和四級(亞細胞、分子)靶向；(3)按載體材料組成、粒徑大小、形態(tài)特征和靶向原理：微球、納米球、脂質(zhì)體、乳劑、復(fù)乳、大分子藥物載體、前體藥物等；（一）靶向制劑的分類(1)按給藥途徑：注射用靶向制劑、非(4)按靶向制劑所具有的功能：單功能靶向制劑、雙功能靶向制劑和多功能靶向制劑；(5)按靶向性原動力(靶向方法)：被動靶向、主動靶向和物理化學靶向等。(4)按靶向制劑所具有的功能：單功能靶向制劑、雙功能靶向制（二）靶向制劑的質(zhì)量要求

e.g.:對于注射用靶向制劑而言首先應(yīng)符合一般注射劑的質(zhì)量要求。其次，載體中藥物的突釋效應(yīng)低，載體應(yīng)符合具有定位蓄積、控制釋放和無毒可生物降解三項基本要求。根據(jù)不同的給藥方式與靶向部位，對粒度的要求亦不同(如肺部靶向載體的粒徑應(yīng)大些)。無菌無熱原無過敏物質(zhì)無降壓物質(zhì)滲透壓pH（二）靶向制劑的質(zhì)量要求e.g.:對于注射用靶向制劑而言（三）靶向性評價

1.相對攝取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

3.峰濃度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

（三）靶向性評價1.相對攝取率re二、被動靶向制劑

被動靶向制劑(passivetargetingpreparation)：是利用藥物載體，使藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制劑。二、被動靶向制劑被動靶向制劑(passivetarge類型（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體（二）納米球、納米囊（三）微球與微囊（四）注射用乳劑、微乳類型（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體1.脂質(zhì)體

脂質(zhì)體靶向性實現(xiàn)機理：(1)巨噬細胞吞噬(2)血流動力學(3)病變組織對脂質(zhì)體的親和性(4)病變組織的通透性（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體1.脂質(zhì)體（1）通過巨噬細胞的吞噬而靶向①激活巨噬細胞，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。②載藥脂質(zhì)體被吞噬，而靶向釋藥。肝、脾等（1）通過巨噬細胞的吞噬而靶向①激活巨噬細胞，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。（2）利用血流動力學靶向釋藥脂質(zhì)體在流經(jīng)血栓部位時，相對于流經(jīng)其他非血栓部位時所受的壓力不同，從而使包入脂質(zhì)體內(nèi)部的物質(zhì)優(yōu)先釋放出來，集中在血凝塊周圍，形成局部高濃度。（2）利用血流動力學靶向釋藥脂質(zhì)體在流經(jīng)血栓部位時，相對于流（3）缺血心肌的靶向正常大鼠心肌細胞與脂質(zhì)體以四種方式作用，即吸附(adsorption)、磷脂分子交換(exchange)、內(nèi)吞(endocytosis)、融合(fusion)。缺氧改變了心肌細胞對脂質(zhì)體的攝取方式，并增加其攝取能力。（3）缺血心肌的靶向正常大鼠心肌細胞與脂質(zhì)體以四種方式作用，（4）利用病變組織的通透性腫瘤組織和炎癥組織的通透性均較正常組織的通透性高，脂質(zhì)體可以穿過血管內(nèi)皮間隙而靶向病變組織。提高脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性，則有可能提高其靶向性。長循環(huán)脂質(zhì)體（4）利用病變組織的通透性腫瘤組織和炎癥組織的通透性均較正常

2.類脂質(zhì)體類脂質(zhì)體(niosomes)：由非離子表面活性劑與(或不與)膽固醇及其他物質(zhì)構(gòu)成的具有雙分子層結(jié)構(gòu)的單室或多室囊泡，作為藥物載體，在許多方面與脂質(zhì)體相似。

2.類脂質(zhì)體類脂質(zhì)體(niosomes)：由非離子表面活（二）納米球、納米囊作為靶向制劑的納米球(囊)具有如下特點：(1)↑腫瘤細胞選擇性；(2)↓正常組織毒副作用，如心肌的毒性；(3)防止藥物在轉(zhuǎn)運過程中過早失活；(4)靶部位緩釋；(5)改進給藥方案，↓劑量，↑給藥時間，↓給藥次數(shù)。（二）納米球、納米囊作為靶向制劑的納米球(囊)具有如下特點：（三）微球與微囊將藥物制成微球/囊，可達到緩釋和靶向的目的。微球/囊材料：生物可降解、生物不可降解靶向制劑的材料：首選生物可降解物質(zhì)e.g.:蛋白類糖類合成聚合物類（三）微球與微囊將藥物制成微球/囊，可達到緩釋和靶向的目的。（四）注射用乳劑、微乳乳劑和微乳的基本組成相似，兩者的主要差別在于粒徑。乳劑或微乳作為靜脈注射給藥載體，其靶向性能與其它微粒制劑相似，乳滴經(jīng)巨噬細胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實現(xiàn)靶向。乳劑或微乳肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。（四）注射用乳劑、微乳乳劑和微乳的基本組成相似，兩者的主要差微粒網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)++吸附識別吞噬修飾：PEG、Tween80、表面電荷opsonin微粒網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)++吸附識別吞噬修飾：PEG、Tw三、主動靶向制劑

主動靶向制劑(activetargetingpreparations)：是一類經(jīng)過特殊和周密的生物識別(如抗體識別、配體識別等)設(shè)計，將藥物導(dǎo)向至特異性的識別靶區(qū)，實現(xiàn)預(yù)定目的的靶向制劑，不同于被動靶向制劑。種類：修飾的藥物載體、前體藥物三、主動靶向制劑主動靶向制劑(activetargeti（一）修飾的藥物載體

1.免疫載體2.配體介導(dǎo)的載體3.PEG修飾的載體（一）修飾的藥物載體1.免疫載體1.免疫載體靶向機理：抗體-抗原反應(yīng)制備方法：抗體載體物理吸附共價交聯(lián)主動靶向器官組織細胞抗原1.免疫載體抗體載體物理吸附共價交聯(lián)主動靶向器官組織細胞抗1.免疫載體種類：(1)免疫偶聯(lián)物(2)免疫脂質(zhì)體(3)免疫納米粒(囊)(4)免疫微球(5)免疫紅細胞1.免疫載體2.配體介導(dǎo)的載體目前研究較多的是轉(zhuǎn)鐵蛋白和半乳糖介導(dǎo)的靶向遞藥系統(tǒng)。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體正常細胞腫瘤細胞親和力10~100:1轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的藥物載體腫瘤細胞主動靶向2.配體介導(dǎo)的載體目前研究較多的是轉(zhuǎn)鐵蛋白和半乳糖介導(dǎo)的3.PEG修飾的載體長循環(huán)載體(longcirculationcarriers)或PEG化載體(pegylatedcarriers)。PEG修飾載體的主要目的：↑載體的體內(nèi)循環(huán)時間↑載體的尋靶機會已報道的種類：PEG化脂質(zhì)體、PEG化乳劑、PEG化納米粒等3.PEG修飾的載體長循環(huán)載體(longcircula（二）前體藥物前體藥物(prodrug)活性藥物(activedrug)母體藥物衍生化藥理惰性化合物(inertcompound)酶解非酶解活性藥物(activedrug)前(體)藥(物)（二）前體藥物前體藥物(prodrug)活性藥物母體藥物衍生四、物理化學靶向制劑

physicalandchemicaltargetingpreparations磁性靶向熱敏靶向pH敏感靶向栓塞靶向四、物理化學靶向制劑

physicalandchemic（一）磁性靶向制劑磁性微球磁性納米球(粒、囊)磁性乳劑磁性紅細胞磁性脂質(zhì)體（一）磁性靶向制劑磁性微球

1.磁性微球

組成：磁性材料：純鐵粉、羰基鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽、鐵鈷合金等骨架材料藥物Fe3O4磁流體1.磁性微球組成：Fe3O4磁流體

1.磁性微球

特點：(1)↑靶區(qū)藥物濃度，↑療效，↓用藥劑量，↓不良反應(yīng)；(2)加速藥物在靶區(qū)的聚集，達到速效目的；(3)微球在磁場附近聚集，具緩釋性；(4)在磁場的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可以在靶部位滯留。1.磁性微球特點：

2.磁性脂質(zhì)體

e.g.:

含F(xiàn)e3O4微粒的5-Fu磁性脂質(zhì)體兔耳靜脈注射后，在磁場定位區(qū)血管中滯留達總量的80%。2.磁性脂質(zhì)體e.g.:含F(xiàn)e3O4微粒的5-Fu磁（二）熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑：利用外部熱源對靶區(qū)進行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區(qū)，實現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類制劑。e.g.:熱敏脂質(zhì)體熱敏脂質(zhì)體中的磷脂雙分子層在加熱靶區(qū)的變化膠晶態(tài)液晶態(tài)Tp↑↑脂質(zhì)體膜的通透性↑釋藥（二）熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑：利用外部熱源對靶區(qū)進行加熱，（三）pH敏感脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體：是一類對pH值敏感，脂質(zhì)雙分子層穩(wěn)定性隨環(huán)境pH值變化而變化的脂質(zhì)體。目前所研究的pH敏感脂質(zhì)體主要有兩大類：應(yīng)用pH敏感性類脂組成的系統(tǒng)應(yīng)用pH敏感性的聚電解質(zhì)結(jié)合于脂質(zhì)體表面而形成的系統(tǒng)。（三）pH敏感脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體：是一類對pH值敏感，脂質(zhì)（四）栓塞靶向制劑栓塞靶向制劑：以藥劑學手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)體等制劑，通過動脈插管，將其注入到靶區(qū)，并在靶區(qū)形成栓塞的一類靶向制劑。經(jīng)導(dǎo)管介入治療化療栓塞（四）栓塞靶向制劑栓塞靶向制劑：以藥劑學手段，制備一含藥且質(zhì)五、多功能靶向制劑多功能靶向制劑：將兩種或兩種以上功能集于一體的靶向制劑。e.g.：熱敏磁性脂質(zhì)體熱敏長循環(huán)脂質(zhì)體免疫磁性微球免疫長循環(huán)脂質(zhì)體免疫熱敏長循環(huán)脂質(zhì)體五、多功能靶向制劑多功能靶向制劑：將兩種或兩種以上功能集于一思考題1.何謂靶向制劑？其應(yīng)用意義為何？有哪些靶向性評價參數(shù)，它們各自的含義為何？2.試對靶向制劑按其靶向方法進行分類，并試述各類靶向制劑的含義與實現(xiàn)方法。

思考題1.何謂靶向制劑？其應(yīng)用意義為何？有哪些靶向性評價參第三篇藥物制劑新技術(shù)與新劑型

第十七章緩釋、控釋制劑

藥學院藥學系藥劑學教研室李沙第三篇藥物制劑新技術(shù)與新劑型第十七章緩釋、控釋制劑第二節(jié)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)第二節(jié)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)學習要求1.掌握口服定時和定位釋藥系統(tǒng)的定義及分類。2.熟悉口服定時和定位釋藥系統(tǒng)應(yīng)用意義。學習要求1.掌握口服定時和定位釋藥系統(tǒng)的定義及分類。一、口服定時釋藥系統(tǒng)生理功能生理、生化指標生物節(jié)律性變化晝夜節(jié)律性變化(Circadian/diurnalrhythmchange)緩、控釋制劑(持續(xù)釋藥或恒速釋藥)具節(jié)律性變化的疾病一、口服定時釋藥系統(tǒng)生理功能生理、生化指標生物節(jié)律性變化晝夜一、口服定時釋藥系統(tǒng)時辰生物學時辰病理學時辰藥理學時辰治療學一、口服定時釋藥系統(tǒng)時辰生物學定/擇時治療(Chronotherapy)：疾病發(fā)作的時間規(guī)律藥物的特性用藥方案給藥時間administrationtime劑量Dose給藥間隔Dosinginterval療程Therapeuticperiod劑型Dosageform↓毒副作用最佳療效定/擇時治療(Chronotherapy)：疾病發(fā)作的時間口服定(擇)時釋藥系統(tǒng)(Oralchronopharmacologicaldrugdeliverysystem)是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)?？诜?擇)時釋藥系統(tǒng)其他名稱脈沖釋藥（pulsedrelease）定時鐘(timeclock)鬧鐘(alarmclock)時控-突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)其他名稱脈沖釋藥（pulsedrelease）類型(1)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)(2)包衣脈沖系統(tǒng)膜包衣技術(shù)膜包衣定時爆釋系統(tǒng)薄膜包衣片壓制包衣技術(shù)(3)柱塞型定時釋藥膠囊類型(1)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)NaCl+PEO+HPMCNaCl+PEO+HPMC鹽酸維拉帕米+PEO+PVP醋酸纖維素膜Laser-drilledporeNaCl+PEO+HPMCNaCl+PEO+HPMC鹽酸維拉帕米+PEO+PVPOsmoticpumpsystemNaCl+PEO+HPMCNaCl+PEO+HPMC鹽酸維拉法莫替丁+淀粉+糊精HPMCEC+致孔劑+增塑劑法莫替丁+淀粉+糊精法莫替丁+淀粉+糊精Film-coatingtimecontrolledexplosivesystem法莫替丁HPMCEC+致孔劑法莫替丁法莫替丁Film-coa含藥素片可溶蝕性衣膜含藥素片含藥素片體液體液體液Film-coatingsystem含藥素片可溶蝕性衣膜含藥素片含藥素片體液體液體液Film-c壓制包衣技術(shù)半滲透型：蠟類+致孔劑溶蝕型：低粘度HPMC膨脹型：高粘度HPMC、HEC壓制包衣技術(shù)半滲透型：蠟類+致孔劑柱塞型定時釋藥膠囊類型：(1)

水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時塞、水溶性膠囊帽柱塞種類：膨脹型(親水凝膠，如HPMC、PEO等用柔性膜包衣)；溶蝕型(L-HPMC、PVP、PEO、聚氧乙烯甘油酯)酶可降解型(單層、雙層)柱塞型定時釋藥膠囊類型：柱塞型定時釋藥膠囊類型：(2)

半透性膠囊殼體、藥物貯庫、不溶性定時塞、水溶性膠囊帽滲透泵柱塞型定時釋藥膠囊類型：滲透泵二、口服定位釋藥系統(tǒng)

Oralsite-specificdrugdeliverysystem是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。二、口服定位釋藥系統(tǒng)

Oralsite-specific目的改善藥物在胃腸道的吸收，避免在胃腸生理環(huán)境下失活；治療胃腸道局部疾病改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運動影響而造成的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。目的改善藥物在胃腸道的吸收，避免在胃腸生理環(huán)境下失活；胃腸道的結(jié)構(gòu)與生理特征胃腸道的結(jié)構(gòu)與生理特征表1胃腸道生理和藥物吸收部位pH長度(cm)表面積轉(zhuǎn)運時間胃1~3-小30~40min十二指腸4~620~30較大6s空腸6~7150~250很大2~8h回腸7200~350很大結(jié)腸890~150較小24h0.5~16h3~5h20~30h30~45h5.5~7.57↓6回腸盲腸表1胃腸道生理和藥物吸收部位pH長度(cm)表面積轉(zhuǎn)運時分類(1)胃定位釋藥系統(tǒng)(Oralstomach-retaineddrugdeliverysystem,OSDDS)易在胃中吸收或在酸性環(huán)境中溶解的藥物在小腸上部吸收率高的藥物治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物分類(1)胃定位釋藥系統(tǒng)(Oralstomach-ret分類(2)口服小腸釋藥系統(tǒng)(時滯+腸溶衣)在胃內(nèi)易失活或?qū)ξ赣写碳ば缘乃幬锓诸?2)口服小腸釋藥系統(tǒng)(時滯+腸溶衣)(3)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(Oralcolon-sepecificdrugdeliverysystem,OCDDS)用適當方法，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)。分類(3)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(Oralcolon-sepe結(jié)腸生理特征：消化酶少且活性低pH近中性偏堿性多種腸道菌叢可產(chǎn)生特殊酶轉(zhuǎn)運時間長生物技術(shù)藥物最佳的口服吸收部位生物技術(shù)藥物最佳的口服吸收部位結(jié)腸生理特征：生物技術(shù)藥物最佳的口服吸收部位生物技術(shù)藥物最佳種類：時控型pH敏感型生物降解型(材料降解型、前體藥物型)滲透壓控制型壓力控制型種類：壓力控制型OCDDS依靠結(jié)腸蠕動壓力而釋放藥物依賴于結(jié)腸中強烈的蠕動波暫時升高的腔壓力，再現(xiàn)性和高壓時相的持續(xù)時間？壓力控制型OCDDSECECGelatincapsuleshellSealedwithconcentratedECCaffein+PEG(400:1000—1:4,40oC)SealedwithconcentratedECFinalpreparationThe

thicknessofEClayer

decidethe

drugrelease.ColoncavitypressureDrugreleaseShelldissolutionECECGelatincapsuleshellSeale思考題1.何謂口服定時釋藥系統(tǒng)的定義？其應(yīng)用意義為何？常見的口服定時釋藥系統(tǒng)的分哪幾類？2.試述口服定位釋藥系統(tǒng)的定義、應(yīng)用意義及分類。思考題1.何謂口服定時釋藥系統(tǒng)的定義？其應(yīng)用意義為何？常見第三節(jié)靶向制劑第三節(jié)靶向制劑學習要求1.掌握靶向制劑的定義、分類及各類靶向制劑的含義與靶向原理。2.熟悉靶向制劑的應(yīng)用意義與靶向性評價參數(shù)；各類靶向制劑相應(yīng)的劑型種類。3.了解各類靶向制劑應(yīng)用實例。學習要求1.掌握靶向制劑的定義、分類及各類靶向制劑的含義與一、概述靶向制劑(targetingdrugdeliverysystem)：靶向給藥系統(tǒng)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。一、概述靶向制劑(targetingdrugdelive（一）靶向制劑的分類

(1)按給藥途徑：注射用靶向制劑、非注射用靶向制劑；(2)按分布水平：一級(器官)靶向、二級(組織)靶向、三級(細胞)靶向和四級(亞細胞、分子)靶向；(3)按載體材料組成、粒徑大小、形態(tài)特征和靶向原理：微球、納米球、脂質(zhì)體、乳劑、復(fù)乳、大分子藥物載體、前體藥物等；（一）靶向制劑的分類(1)按給藥途徑：注射用靶向制劑、非(4)按靶向制劑所具有的功能：單功能靶向制劑、雙功能靶向制劑和多功能靶向制劑；(5)按靶向性原動力(靶向方法)：被動靶向、主動靶向和物理化學靶向等。(4)按靶向制劑所具有的功能：單功能靶向制劑、雙功能靶向制（二）靶向制劑的質(zhì)量要求

e.g.:對于注射用靶向制劑而言首先應(yīng)符合一般注射劑的質(zhì)量要求。其次，載體中藥物的突釋效應(yīng)低，載體應(yīng)符合具有定位蓄積、控制釋放和無毒可生物降解三項基本要求。根據(jù)不同的給藥方式與靶向部位，對粒度的要求亦不同(如肺部靶向載體的粒徑應(yīng)大些)。無菌無熱原無過敏物質(zhì)無降壓物質(zhì)滲透壓pH（二）靶向制劑的質(zhì)量要求e.g.:對于注射用靶向制劑而言（三）靶向性評價

1.相對攝取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

3.峰濃度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

（三）靶向性評價1.相對攝取率re二、被動靶向制劑

被動靶向制劑(passivetargetingpreparation)：是利用藥物載體，使藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制劑。二、被動靶向制劑被動靶向制劑(passivetarge類型（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體（二）納米球、納米囊（三）微球與微囊（四）注射用乳劑、微乳類型（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體1.脂質(zhì)體

脂質(zhì)體靶向性實現(xiàn)機理：(1)巨噬細胞吞噬(2)血流動力學(3)病變組織對脂質(zhì)體的親和性(4)病變組織的通透性（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體1.脂質(zhì)體（1）通過巨噬細胞的吞噬而靶向①激活巨噬細胞，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。②載藥脂質(zhì)體被吞噬，而靶向釋藥。肝、脾等（1）通過巨噬細胞的吞噬而靶向①激活巨噬細胞，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。（2）利用血流動力學靶向釋藥脂質(zhì)體在流經(jīng)血栓部位時，相對于流經(jīng)其他非血栓部位時所受的壓力不同，從而使包入脂質(zhì)體內(nèi)部的物質(zhì)優(yōu)先釋放出來，集中在血凝塊周圍，形成局部高濃度。（2）利用血流動力學靶向釋藥脂質(zhì)體在流經(jīng)血栓部位時，相對于流（3）缺血心肌的靶向正常大鼠心肌細胞與脂質(zhì)體以四種方式作用，即吸附(adsorption)、磷脂分子交換(exchange)、內(nèi)吞(endocytosis)、融合(fusion)。缺氧改變了心肌細胞對脂質(zhì)體的攝取方式，并增加其攝取能力。（3）缺血心肌的靶向正常大鼠心肌細胞與脂質(zhì)體以四種方式作用，（4）利用病變組織的通透性腫瘤組織和炎癥組織的通透性均較正常組織的通透性高，脂質(zhì)體可以穿過血管內(nèi)皮間隙而靶向病變組織。提高脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性，則有可能提高其靶向性。長循環(huán)脂質(zhì)體（4）利用病變組織的通透性腫瘤組織和炎癥組織的通透性均較正常

2.類脂質(zhì)體類脂質(zhì)體(niosomes)：由非離子表面活性劑與(或不與)膽固醇及其他物質(zhì)構(gòu)成的具有雙分子層結(jié)構(gòu)的單室或多室囊泡，作為藥物載體，在許多方面與脂質(zhì)體相似。

2.類脂質(zhì)體類脂質(zhì)體(niosomes)：由非離子表面活（二）納米球、納米囊作為靶向制劑的納米球(囊)具有如下特點：(1)↑腫瘤細胞選擇性；(2)↓正常組織毒副作用，如心肌的毒性；(3)防止藥物在轉(zhuǎn)運過程中過早失活；(4)靶部位緩釋；(5)改進給藥方案，↓劑量，↑給藥時間，↓給藥次數(shù)。（二）納米球、納米囊作為靶向制劑的納米球(囊)具有如下特點：（三）微球與微囊將藥物制成微球/囊，可達到緩釋和靶向的目的。微球/囊材料：生物可降解、生物不可降解靶向制劑的材料：首選生物可降解物質(zhì)e.g.:蛋白類糖類合成聚合物類（三）微球與微囊將藥物制成微球/囊，可達到緩釋和靶向的目的。（四）注射用乳劑、微乳乳劑和微乳的基本組成相似，兩者的主要差別在于粒徑。乳劑或微乳作為靜脈注射給藥載體，其靶向性能與其它微粒制劑相似，乳滴經(jīng)巨噬細胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實現(xiàn)靶向。乳劑或微乳肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。（四）注射用乳劑、微乳乳劑和微乳的基本組成相似，兩者的主要差微粒網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)++吸附識別吞噬修飾：PEG、Tween80、表面電荷opsonin微粒網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)++吸附識別吞噬修飾：PEG、Tw三、主動靶向制劑

主動靶向制劑(activetargetingpreparations)：是一類經(jīng)過特殊和周密的生物識別(如抗體識別、配體識別等)設(shè)計，將藥物導(dǎo)向至特異性的識別靶區(qū)，實現(xiàn)預(yù)定目的的靶向制劑，不同于被動靶向制劑。種類：修飾的藥物載體、前體藥物三、主動靶向制劑主動靶向制劑(activetargeti（一）修飾的藥物載體

1.免疫載體2.配體介導(dǎo)的載體3.PEG修飾的載體（一）修飾的藥物載體1.免疫載體1.免疫載體靶向機理：抗體-抗原反應(yīng)制備方法：抗體載體物理吸附共價交聯(lián)主動靶向器官組織細胞抗原1.免疫載體抗體載體物理吸附共價交聯(lián)主動靶向器官組織細胞抗1.免疫載體種類：(1)免疫偶聯(lián)物(2)免疫脂質(zhì)體(3)免疫納米粒(囊)(4)免疫微球(5)免疫紅細胞1.免疫載體2.配體介導(dǎo)的載體目前研究較多的是轉(zhuǎn)鐵蛋白和半乳糖介導(dǎo)的靶向遞藥系統(tǒng)。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體正常細胞腫瘤細胞親和力10~100:1轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的藥物載體腫瘤細胞主動靶向2.配體介導(dǎo)的載體目前研究較多的是轉(zhuǎn)鐵蛋白和半乳糖介導(dǎo)的3.PEG修飾的載體長循