穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)管理規(guī)程

部門(mén)：質(zhì)保部題目：穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程共4頁(yè)第1頁(yè)編號(hào)：SMPG01701批準(zhǔn)：日期：年月曰生效日期：年月曰起草：日期：年月曰審核：日期：年月曰分發(fā)：質(zhì)保部、化驗(yàn)室目的：建立一個(gè)考察產(chǎn)品穩(wěn)定性規(guī)程，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件的確定提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)為確定產(chǎn)品的合理有效期/復(fù)驗(yàn)期提供依據(jù)。范圍：以下情況需要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)2.1工藝驗(yàn)證得到的三批產(chǎn)品，均應(yīng)留樣進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)；以后則除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)，否則每年至少應(yīng)隨機(jī)選取一個(gè)批次進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。2.2發(fā)生主要原材料供應(yīng)商變更、或其它經(jīng)評(píng)估認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可能存在潛在影響的變更時(shí)，須對(duì)變更后的首批進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。2.3如果處方、生產(chǎn)工藝、內(nèi)包裝材料改變、生產(chǎn)條件（如設(shè)備、廠房、凈化系統(tǒng)）發(fā)生永久性變更，而這些變更會(huì)影響產(chǎn)品穩(wěn)定性時(shí)，變更后的前3批須進(jìn)行長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。2.4產(chǎn)品發(fā)生了偏差（經(jīng)評(píng)估認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響、或可能有潛在影響的那一類偏差）如果最終決定要放行該批產(chǎn)品，那么就須對(duì)該批進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。2.5重新加工、返工或回收的批次，須進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。職責(zé)：3.1培訓(xùn)職責(zé)：由起草人或?qū)徍巳嘶蚺鷾?zhǔn)人對(duì)質(zhì)量管理部全體人員培訓(xùn)。QA:負(fù)責(zé)賦予穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的編號(hào)。QC:3.3.1由取樣人員負(fù)責(zé)穩(wěn)定性樣品的取樣、包裝和貼簽操作。3.3.2由專人負(fù)責(zé)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱日常監(jiān)控和維護(hù)；負(fù)責(zé)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的放入和取出。3.3.3由穩(wěn)定性管理員負(fù)責(zé)起草穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，并在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的穩(wěn)定性檢測(cè)完成后，審核數(shù)據(jù)是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（穩(wěn)定性試驗(yàn)接受標(biāo)準(zhǔn)），并對(duì)趨勢(shì)進(jìn)行評(píng)估；在穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)束后完成穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中的結(jié)論和評(píng)價(jià)部分。3.3.4檢驗(yàn)人員按照穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。3.4質(zhì)量負(fù)責(zé)人：負(fù)責(zé)批準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)方案和報(bào)告。定義：4.1藥品穩(wěn)定性：是指原料藥及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥的部門(mén)：質(zhì)保部題目：穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程共4頁(yè)第2頁(yè)編號(hào)：SMPG01701批準(zhǔn)：日期：年月曰生效日期：年月曰起草：日期：年月曰審核：日期：年月曰分發(fā)：質(zhì)保部、化驗(yàn)室安全有效。并且通過(guò)持續(xù)穩(wěn)定性考察可以在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。4.2長(zhǎng)期試驗(yàn)：為確定藥品的復(fù)驗(yàn)期和有效期，在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)。4.3加速試驗(yàn)：指通過(guò)使用超常的儲(chǔ)存條件來(lái)加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。是正式的穩(wěn)定性研究的一部分。4.4中間試驗(yàn)：為擬在25C下長(zhǎng)期儲(chǔ)存的原料藥和制劑所設(shè)計(jì)的在30Q65%RH條件下的試驗(yàn)，以適應(yīng)加速其化學(xué)降解或物理變化。5.程序：5.1穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：5.1.1穩(wěn)定性試驗(yàn)包括加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，需要用3批連續(xù)樣品進(jìn)行。5.1.2穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品至少應(yīng)是中試規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟必須

與大生產(chǎn)一致。用于正式穩(wěn)定性研究的樣品質(zhì)量應(yīng)能代表大生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量。5.1.3樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與大生產(chǎn)所使用的樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。5.1.4穩(wěn)定性試驗(yàn)須采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。5.2三種穩(wěn)定性試驗(yàn)條件5.2.1ICH對(duì)溫濕度的要求研究一般情況擬）令藏?cái)M冷凍貯藏長(zhǎng)期試驗(yàn)25C±2C/60%RH±5%RH5C±3C-20C±5C中間試驗(yàn)30C±2C/65%RH±5%RH無(wú)無(wú)加速試驗(yàn)40C±2C/75%RH±5%RH25C±2C/60%RH±5%RH無(wú)部門(mén)：質(zhì)保部題目：穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程共4頁(yè)第3頁(yè)編號(hào)：SMPG01701批準(zhǔn)：日期：年月曰生效日期：年月曰起草：日期：年月曰審核：日期：年月曰分發(fā)：質(zhì)保部、化驗(yàn)室522中國(guó)藥典對(duì)溫濕度的要求研究一般情況擬冷藏長(zhǎng)期試驗(yàn)25°Ci2C/60%RH±10%RH6C塑C中間試驗(yàn)30Ci2C/65%RH±5%RH無(wú)加速試驗(yàn)40C±2C/75%RH±5%RH25C±2C/60%RH±10%RHICH要求中國(guó)藥典要求長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)第0，3,6,9，12，18,24直全復(fù)驗(yàn)期。第0,3,6,9,12,18,24,36個(gè)月，如有效期長(zhǎng)于36個(gè)月，則每年一次直至復(fù)驗(yàn)期止。中間條件試驗(yàn)第0，6,9，12個(gè)月第0,1,2,3,6個(gè)月加速穩(wěn)定性試驗(yàn)第0，3,6個(gè)月第0,1,2,3,6個(gè)月5.3取樣時(shí)間5.3.1以預(yù)定檢驗(yàn)日期為準(zhǔn)，1年內(nèi)最多可延后7天檢測(cè)，1年后最多可延后15天檢測(cè)，但均不得提前檢測(cè)。5.3.2出廠檢測(cè)時(shí)間與零點(diǎn)時(shí)間（即開(kāi)始留樣的時(shí)間）相隔30天以內(nèi)時(shí)，可以直接將出廠數(shù)據(jù)作為零點(diǎn)檢測(cè)數(shù)據(jù)。如果超過(guò)30天，則必須在0點(diǎn)進(jìn)行全檢。5.3.3在一般情況下的加速試驗(yàn)，任何時(shí)間點(diǎn)經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則增加中間試驗(yàn)，中間試驗(yàn)須包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目，ICH要求進(jìn)行12個(gè)月的研究，中國(guó)藥典要求進(jìn)行6個(gè)月的研究。5.3.4在冷藏條件下的加速試驗(yàn)，任何時(shí)間點(diǎn)經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)增加短期偏離標(biāo)簽貯藏條件的溫度下（如：短途運(yùn)輸），放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后進(jìn)行長(zhǎng)期條件下的測(cè)試。5.4穩(wěn)定性試驗(yàn)方案5.4.1編寫(xiě)穩(wěn)定性試驗(yàn)方案之前，需在QA處領(lǐng)取穩(wěn)定性試驗(yàn)方案編號(hào)。5.4.2對(duì)于需要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的產(chǎn)品，由穩(wěn)定性試驗(yàn)管理員負(fù)責(zé)制訂《穩(wěn)定性試驗(yàn)方案》，QC經(jīng)理審核，質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)?！斗€(wěn)定性試驗(yàn)方案》應(yīng)包括以下內(nèi)容：穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康摹⒖疾煲罁?jù)（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)規(guī)程和參考依據(jù)）、產(chǎn)品批號(hào)與生產(chǎn)日期、樣品的包裝規(guī)格、穩(wěn)定性試驗(yàn)條件、檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)周期以及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果一覽表（空白）。部門(mén)：質(zhì)保部題目：穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程共4頁(yè)第4頁(yè)編號(hào)：SMPG01701批準(zhǔn)：日期：年月曰生效日期：年月曰起草：日期：年月曰審核：日期：年月曰分發(fā)：質(zhì)保部、化驗(yàn)室543工藝驗(yàn)證的三批產(chǎn)品已經(jīng)留樣進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，以后每年隨機(jī)選取一個(gè)批次進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，不需要編寫(xiě)穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，只需要按照原方案進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。5.5留樣量及包裝5.5.1取樣人員應(yīng)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的要求包裝樣品，并貼好標(biāo)簽，交給穩(wěn)定性管理員。5.5.2留樣樣品的數(shù)量必須確保完成所有測(cè)試所需，所需留樣樣品的總量可參考如下公式：留樣樣品總量=檢驗(yàn)次數(shù)X2倍單次全檢用量（注）。每個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的樣品應(yīng)包裝2包，每包需包裝單次全檢用量。5.5.3穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品包裝必須采取和上市包裝一致的模擬小包裝。5.6儲(chǔ)存及取出5.6.1QC由專人負(fù)責(zé)將包裝好的樣品按照穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中規(guī)定的溫濕度條件放入穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，并在規(guī)定的檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)取出樣品，交給檢驗(yàn)人員。5.6.2穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的溫濕度實(shí)行在線連續(xù)監(jiān)控，并有24小時(shí)異常報(bào)警功能，以短信通知QC經(jīng)理、穩(wěn)定性管理員等。接到警報(bào)后，應(yīng)立即聯(lián)系工程部或廠家進(jìn)行維修，同時(shí)將樣品放入2~8C的冰箱中，若維修時(shí)間超過(guò)24小時(shí)，則穩(wěn)定性試驗(yàn)要根據(jù)維修時(shí)間順延，并在穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告中詳細(xì)記錄。5.7檢驗(yàn)和報(bào)告5.7.1穩(wěn)定性試驗(yàn)考察的重點(diǎn)是各項(xiàng)易隨貯存時(shí)間變化的檢測(cè)項(xiàng)目，如：性狀、焰點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目；不隨貯存時(shí)間變化的項(xiàng)目可以僅在首末次時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，如：熾灼殘?jiān)椭亟饘俚取?.7.2每次穩(wěn)定性檢測(cè)完成后，穩(wěn)定性管理員應(yīng)審核數(shù)據(jù)是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（穩(wěn)定性試驗(yàn)接受標(biāo)準(zhǔn)），對(duì)趨勢(shì)進(jìn)行評(píng)估，并向QC經(jīng)理報(bào)告。5.7.3如果用于延長(zhǎng)有效期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)生00S，且按《00S/00T處理程序》進(jìn)行調(diào)查后，證實(shí)屬于穩(wěn)定性失敗，則不能延長(zhǎng)有效期。5.7.4如果在有效期內(nèi)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)生00S，且按《00S/00