糖皮質(zhì)激素理化性質(zhì)藥理作用

糖皮質(zhì)激素總論腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的各種類固醇的總稱，按其生理作用可分為三類：①鹽皮質(zhì)激素，由球狀帶分泌。②糖皮質(zhì)激素激素，由束狀帶分泌。③性激素，由網(wǎng)狀帶所分泌，如脫氫表雄酮(DHEA)和雌二醇等。通常所指的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid)，又名“腎上腺皮質(zhì)激素”是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，也可由化學(xué)方法人工合成。由于可用于一般的抗生素或消炎藥所不及的病癥，如SARS、敗血癥等，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抗炎作用，稱其為“糖皮質(zhì)激素”是因?yàn)槠湔{(diào)節(jié)糖類代謝的活性最早為人們所認(rèn)識(shí)。糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)特征包括腎上腺皮質(zhì)激素所具有的C3的羰基、A4和17B酮醇側(cè)鏈以及糖皮質(zhì)激素獨(dú)有的17a-OH和11B-OH。簡(jiǎn)介糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GCS)是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質(zhì)醇(cortisol)，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用。稱其為“糖皮質(zhì)激素”是因?yàn)槠湔{(diào)節(jié)糖類代謝的活性最早為人們所認(rèn)識(shí)，在臨床工作中激素因具有較強(qiáng)的抗炎抗變態(tài)反應(yīng)作用而廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘治療中，近年來(lái)哮喘發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，在支氣管哮喘的常規(guī)治療中當(dāng)抗生素應(yīng)用、支氣管擴(kuò)張劑使用、止咳化痰等對(duì)癥治療不能達(dá)到滿意療效時(shí)，在無(wú)絕對(duì)禁忌證時(shí)應(yīng)及早應(yīng)用激素沖擊治療。發(fā)展歷史自從1855年以來(lái)人們一直在研究腎上腺皮質(zhì)激素的生理作用和臨床應(yīng)用，1927年Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進(jìn)行靜脈注射使之存活，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在，有人根據(jù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)推測(cè)，提取物的生物活性是由單個(gè)物質(zhì)引起的，但后來(lái)人們從提取物中分離出來(lái)47種化合物，其中就包括內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素氫化可的松和可的松。早期的糖皮質(zhì)激素類藥物均來(lái)自動(dòng)物臟器的勻漿提取物，生產(chǎn)成本很高，后來(lái)隨著甾體化學(xué)和有機(jī)合成的發(fā)展，甾體激素的全合成實(shí)現(xiàn)，可以由最簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物合成任何一種甾體激素，但考慮到實(shí)際生產(chǎn)的成本，人們一般采用薯蕷皂苷苷元作為合成的起始物，薯蕷皂苷是從薯蕷科(Dioscoreaceae)薯蕷屬(Dioscorea)植物如山藥、穿山龍等的塊根中提取出來(lái)的萜類化合物的糖苷，價(jià)格較低，薯蕷皂苷的使用大大降低了生產(chǎn)成本。在合成氫化可的松的基礎(chǔ)上人們繼續(xù)研究糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，人們從一個(gè)腎癌患者的尿液中提取出一種具有16a-羥基的甾體化合物曲安西龍，發(fā)現(xiàn)它具有很好的糖皮質(zhì)激素，同時(shí)又不像氫化可的松那樣會(huì)引起鈉潴留。通過(guò)對(duì)氫化可的松的體內(nèi)代謝過(guò)程的研究，1958年人們又發(fā)現(xiàn)了具有更好穩(wěn)定性更好抗炎活性和更低鈉潴留的地塞米松。在地塞米松的基礎(chǔ)上人們又通過(guò)像甾體母環(huán)上引入甲基、鹵素等結(jié)構(gòu)，陸續(xù)開發(fā)出了倍他米松、倍氯米松、氟輕松等藥物。藥理作用大劑量或高濃度時(shí)產(chǎn)生如下藥理作用作用。1、抗炎作用：GCS有快速、強(qiáng)大而非特異性的抗炎作用。對(duì)各種炎癥均有效。在炎癥初期，GCS抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕滲出和水腫，又抑制白血細(xì)胞的浸潤(rùn)和吞噬，而減輕炎癥癥狀。在炎癥后期，抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織的生成。而減輕疤痕和粘連等炎癥后遺癥。但須注意，糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御功能，必須同時(shí)應(yīng)用足量有效的抗菌藥物，以防炎癥擴(kuò)散和原有病情惡化?？寡鬃饔脵C(jī)制：GCS擴(kuò)散進(jìn)入胞漿內(nèi)，并與GR—Hsp結(jié)合。同時(shí)Hsp被分離。GCS和GR復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因啟動(dòng)子序列的GRE結(jié)合，增加抗炎細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄，與nGRE結(jié)合。抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄，而產(chǎn)生抗炎作用。1）誘導(dǎo)抗炎因子的合成。⑴誘導(dǎo)脂皮素的合成，抑制PA2活性而減少PGs和LTs的生成。⑵誘導(dǎo)ACE合成，促進(jìn)緩激肽降解和增加血管緊張素II的生成。⑶誘導(dǎo)炎癥蛋白質(zhì)的合成。而抑制白細(xì)胞炎癥蛋白酶的生成。⑷誘導(dǎo)IL-10的合成，而抑制Me分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致炎因子。抑制炎性因子的合成。⑴抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNFa.GM-CSF的合成分泌。⑵抑制M①中NOS的活性而減少炎性因子NO的合成。⑶基因轉(zhuǎn)錄水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表達(dá)。3）誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的凋亡。4）收縮血管并抑制蛋白水解酶的釋放。5）抑制單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞和M①向炎癥部們的募集和吞噬功能。2、免疫抑制作用：GCS抑制M①對(duì)抗原的吞噬和處理；促進(jìn)淋巴細(xì)胞的破壞和解體，促其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量；小劑量時(shí)主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量時(shí)抑制漿細(xì)胞和抗體生成而抑制體液免疫功能。3、抗休克作用：1）抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)及組織損傷2）穩(wěn)定溶酶體膜，減心肌抑制因子（MDF）的生成，加強(qiáng)心肌收縮力。3）抗毒作用，GCS本身為應(yīng)激激素，可大大提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受能力，而保護(hù)機(jī)體渡過(guò)危險(xiǎn)期而贏得搶救時(shí)間。但對(duì)細(xì)菌外毒素?zé)o效。4）解熱作用：GCS可直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其對(duì)致熱原的敏感性，又能穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)熱原的釋放，而對(duì)嚴(yán)重感染，如敗血癥、腦膜炎等具有良好退熱和改善癥狀作用。5）降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克。4、其它作用1）與造血系統(tǒng)：GCS刺激骨髓造血功能。使紅細(xì)胞、Hb、血小板增多，能使中性白細(xì)胞數(shù)量增多，但卻抑制其功能。使單核，嗜酸性和嗜堿性細(xì)胞減少。對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者?？墒沽馨徒M織萎縮。減少淋巴細(xì)胞數(shù)。但對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能減退者。則促進(jìn)淋巴組織增生而增加淋巴細(xì)胞數(shù)。2）CNS:GCS興奮CNS。出現(xiàn)興奮、激動(dòng)、失眠、欣快等，可誘發(fā)精神病和癲癇。3）消化系統(tǒng)：GCS促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可誘發(fā)或加重潰瘍病。4）骨骼：長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物可引起骨質(zhì)疏松。5）影響激素水平，特別是生長(zhǎng)激素水平［體內(nèi)過(guò)程］GCS口服注射均易吸收。藥物BPCR達(dá)90%，藥物在肝中代謝，主要為C4-5雙鍵還原為單鍵和C3酮基還原為羥基。而后與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合經(jīng)尿排泄。值得注意的是，可的松和潑尼松需在肝進(jìn)行氫化為氫化可的松和潑尼松龍（氫化潑尼松）后方能生效。故肝功低下時(shí)宜直接使用氫化可的松和氫化潑尼松。另外，肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速GCS的代謝而減弱其作用。5、抗毒作用糖皮質(zhì)激素能提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受性，即有良好的退熱作用，又有明顯的緩解毒血癥的作用。但不能中和內(nèi)毒素，也不能破壞內(nèi)毒素，對(duì)外毒素亦無(wú)作用。臨床應(yīng)用1、替代療法用于急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，垂體前葉功能減退和腎上腺次全切除術(shù)后的補(bǔ)充替代療法。2、嚴(yán)重急性感染或炎癥1）嚴(yán)重急性感染，對(duì)細(xì)菌性嚴(yán)重急性感染在應(yīng)用足量有效抗菌藥物的同時(shí)。配伍GCS，利用其抗炎、抗毒作用，可緩解癥狀，幫助病人度過(guò)危險(xiǎn)期。對(duì)病毒性感染，一般不用GCS，水痘和帶狀皰疹患者用后可加劇。但對(duì)重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙腦患者用后可緩解癥狀。2）防止炎癥后遺癥、對(duì)腦膜炎、心包炎、關(guān)節(jié)炎及燒傷等。用GCS后可減輕疤痕與粘連、減輕炎癥后遺癥。對(duì)虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、除上述作用外，尚可產(chǎn)生消炎止痛作用。3、呼吸疾病支氣管哮喘是由單純氣道平滑肌功能性過(guò)度痙攣深化為種氣道慢性炎癥性疾病的理論。此種炎癥是由多種炎性細(xì)胞如肥細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞參與的。其主要的作用有：抑制花生四烯酸的代謝，減少白三烯和列腺素的合成;促使小血管收縮，增高其內(nèi)皮的緊密度，減少血管滲漏；抑制炎癥細(xì)胞的定向移動(dòng)；活化并提高呼吸道平滑肌B受體的反應(yīng)性；阻止細(xì)胞因子生成；抑制組胺酸脫羧酶，減少組胺的形成等。但不同激素使用療效差異有顯著性。通過(guò)以上對(duì)照結(jié)論表明甲強(qiáng)龍的顯效率高于對(duì)照組，臨床觀察引起水鈉潴留及下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)抑制等不良反應(yīng)輕。地塞米松雖在臨床廣泛應(yīng)用但起效慢，因在體內(nèi)由肝臟轉(zhuǎn)化為潑尼松后起效，且半衰期長(zhǎng)對(duì)HPA抑制作用強(qiáng)而持久，對(duì)糖代謝的影響大。故兩者比較甲強(qiáng)龍因起效快、半衰期適中、抗炎作用強(qiáng)、療效顯著值得推廣使用4、自身免疫性和過(guò)敏性疾病自身免疫性疾?。篏CS對(duì)風(fēng)濕熱，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫病均可緩解癥狀。對(duì)器官移植術(shù)后應(yīng)用，可抑制排斥反應(yīng)。過(guò)敏性疾?。篏CS對(duì)蕁麻疹、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病均可緩解癥狀。但不能根治。5、治療休克：對(duì)感染中毒性休克效果最好。其次為過(guò)敏性休克，對(duì)心原性休克和低血容量性休克也有效。6、血液系統(tǒng)疾?。簩?duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病療效較好。對(duì)再障、粒細(xì)胞減少、血小板減少癥、過(guò)敏性紫瘢等也能明顯緩解，但需長(zhǎng)期大劑量用藥。7、皮膚?。簩?duì)牛皮癬、濕疹、接觸性皮炎，可局部外用，但對(duì)天皰瘡和剝脫性皮炎等嚴(yán)重皮膚病則需全身給藥。8、惡性腫瘤：惡性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。9、急性淋巴細(xì)胞白血病是常見的白血病之一由糖皮質(zhì)激素組成的方案是臨床上常用的化療方案，但是應(yīng)用哪一種糖皮質(zhì)激素最好尚存爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為應(yīng)用地塞米松的療效好于強(qiáng)的松，因能透過(guò)血腦屏障可以防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病防止白血病復(fù)發(fā)，其所治療的患者持續(xù)緩解時(shí)間延長(zhǎng)。不良反應(yīng)1、長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)。1）皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征。滿月臉、水牛背、高血壓、多毛、糖尿、皮膚變薄等。為GCS使代謝紊亂所致。2）誘發(fā)或加重感染。主要原因?yàn)榧に亟档蜋C(jī)體對(duì)病原微生物的抵抗力。3）誘發(fā)或加重潰瘍病。4）誘發(fā)高血壓和動(dòng)脈硬化。5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延緩。6）誘發(fā)精神病和癲癇。7）抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。8）其他：負(fù)氮平衡，食欲增加，低血鈣，高血糖傾向，消化性潰爛，欣快。9）股骨頭壞死（在非典治療中，北京登記在案的有300名患者，因在非典治療中大量使用糖皮質(zhì)激素而從此喪失勞動(dòng)能力）。2、停藥反應(yīng)1）腎上腺皮質(zhì)萎縮或功能不全。長(zhǎng)期用藥者減量過(guò)快或突然停藥，可引起腎上腺皮質(zhì)功能不全。當(dāng)久用GCS后，可致皮質(zhì)萎縮。突然停藥后，如遇到應(yīng)激狀態(tài)，可因體內(nèi)缺乏GCS而引發(fā)腎上腺危象發(fā)生。2）反跳現(xiàn)象與停藥癥狀。與其他藥物相互作用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥可加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的致潰瘍作用。可增強(qiáng)對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性。氨魯米特（aminoglutethimide）能抑制腎上腺皮質(zhì)功能，加速地塞米松的代謝，使其半哀期縮短2倍。與兩性霉素B或碳酸酐酶抑制劑合用時(shí)，可加重低鉀血癥，應(yīng)注意血鉀和心臟功能變化.長(zhǎng)期與碳酸酐酶抑制劑合用，易發(fā)生低血鈣和骨質(zhì)疏松。與蛋白質(zhì)同化激素合用，可增加水腫的發(fā)生率，使痤瘡加重。與制酸藥合用，可減少?gòu)?qiáng)的松或地塞米松的吸收。與抗膽堿能藥（如阿托品）長(zhǎng)期合用，可致眼壓增高。三環(huán)類抗抑郁藥可使糖皮質(zhì)激素引起的精神癥狀加重。與降糖藥如胰島素合用時(shí)，因可使糖尿病患者血糖升高，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整降糖藥劑量。甲狀腺激素可使糖皮質(zhì)激素的代謝清除率增加，故甲狀腺激素或抗甲狀腺藥與糖皮質(zhì)激素合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整后者的劑量。與避孕藥或雌激素制劑合用，可加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的治療作用和