制藥工程《制藥工藝學》復習提綱附答案

制藥工藝思考題第一章緒論化學制藥工藝學的研究內(nèi)容是什么？新藥的定義是什么？NCE，NewChemicalEntity,新化學實體“me-too”模仿性新藥創(chuàng)制IND,InvestigationalNewDrug，申請作為臨床研究用新藥NGA,NewDrugApplication，申請作為注冊新藥什么是GMP,GLP，GCP，GSPGMP的中心指導思想是什么？GMP的實質(zhì)：在藥品生產(chǎn)過程中“嚴格執(zhí)行GMP意味著不給任何偶然發(fā)生的事件以機會”。第二章藥物工藝路線的設(shè)計和選擇什么是工藝路線？具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。全合成藥和半合成藥？由化學結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學合成和物理處理過程制得（例SD的生產(chǎn)）半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學改造和物理處理過程制得(例氫化可的松的生產(chǎn)）。藥物研究的一般過程是什么？經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導化合物.2）對有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理學研究，化學穩(wěn)定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學研究。藥物工藝路線設(shè)計的意義是什么？藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。克霉唑的生產(chǎn)為什么選路線3？線路3：本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應。盡管此路線長，但是實踐證明，不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。布洛芬、克霉唑、益康唑、5-氟嘧啶分子式？什么是類型反應法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法？各舉一例加以說明。⑴類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行合成設(shè)計的思考方法(主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換和保護的合成反應單元等)。分子對稱法——利用某些藥物或其中間體存在分子對稱性來進行藥物設(shè)計的思考方法。己烷雌酚追溯求源法—從藥物分子的化學結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法?？姑咕幰婵颠蚰M類推法——模擬類似化合物的合成方法來進行藥物工藝路線設(shè)計思考的方法。黃連素RS，(+)(－)，DL、syn/anti、蘇式和赤式按順時針旋轉(zhuǎn)偏振光的叫右旋分子，用(+)或“d”表示按反時針旋轉(zhuǎn)偏振光的叫左旋分子，用(-)或“l(fā)”表示syn同側(cè)anti異側(cè)。手性碳原子和手性分子之間的關(guān)系？手性藥物：組成原子相同，但立體結(jié)構(gòu)呈手性關(guān)系的藥物（在立體化學中不能與鏡象疊合的藥物）。光學異構(gòu)體的藥性有幾種情況，各舉一例加以說明。1）對映體具有相同的活性如抗炎藥布洛芬2）對映體各有不同的生物活性茚達立酮3）一個對映體具有顯著的活性，另一對映體活性很低或無此活性氯霉素4）其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用例如左旋多巴[L-多巴(L-dopa)]用于治療帕金森氏癥什么是手性藥物與受體的三點契合模型？如果藥物分子有3個功能基團與受體表面3個相應位點之間發(fā)生了特異性結(jié)合，該對映體便能產(chǎn)生高活性沙利度胺(反應停)的應用歷史給我們什么啟示？要求藥物必需以光學純的對映體上市。立體化學結(jié)構(gòu)的藥物合成，其原料選擇原則是什么？在設(shè)計藥物的工藝路線時，必須考慮：⑴該藥物是否具有不對稱中心；⑵是否存在特殊的手征性；⑶其相對構(gòu)型是否重要，是否要求單一旋光性。如需立體化學控制，同時還必須考慮拆分問題什么是不對稱合成？作用物分子中的前手性基團(羰基、雙鍵等)，在不對稱因素(作用物分子中的手性中心、手性催化劑、手性試劑等)作用下，得到不等量立體異構(gòu)體(難度較大)。什么是外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固體溶液？其作用力如何？如何分別？外消旋混合物:(＋)-分子與(＋)-分子之間的作用力>(+)-分子與(－)-分子之間的作用力外消旋化合物:(＋)-分子與(＋)-分子之間的作用力<(+)-分子與(－)-分子之間的作用力外消旋固體溶液:(＋)-分子與(＋)-分子之間的作用力≈(+)-分子與(－)-分子之間的作用力加入少量純的對映體1）熔點上升，溶解度下降，則為外消旋混合物；2）熔點下降，溶解度上升，則為外消旋化合物；3）熔點和溶解度基本沒有變化，作為外消旋固體溶液。外消旋拆分法常見的有哪幾種方法，各種方法的特點是什么？在制藥工業(yè)中，拆分仍然是目前的主要手段。它可分為四種方法：A.播種結(jié)晶法；僅適用于外消旋混合物B.形成非對稱異構(gòu)體結(jié)晶拆分法；這一拆分法是通用的，對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用C.微生物或酶作用下的不對稱分解法；D.色譜分離法。拆分劑的要求是什么？拆分劑和被拆分的外消旋體之間必須容易形成，又容易被分解成原來的組分；▼所形成的非對映異構(gòu)體（至少兩者之一），必須能形成良好的晶體，并且兩個非對映體的溶解度有較大的區(qū)別；▼拆分劑應當盡可能達到光純態(tài)；▼拆分劑必須是廉價的或者是容易制備的。什么是“平頂型”反應，什么是“尖頂型”反應？什么是“一勺燴”工藝？若一個反應的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下步反應影響不大時，可以將兩步幾步反應按順序，不經(jīng)分離，在同一個反應罐中進行，稱為一勺燴工藝什么是藥物合成反應的“直線方式裝配”？什么是藥物合成反應的“匯聚方式裝配”？，一般宜采用哪種裝配方式，為什么？收率好于直線方式，損失一個批號，一般不致于對整條路線造成災難，也有利于同時展開“裝配”。采用匯聚式裝配；將收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟效益好。鹽酸普魯卡因的工藝選擇相關(guān)的化學反應式第三章合成藥物工藝研究根據(jù)毒性大小，中國藥典如何對溶劑進行分類？藥物生產(chǎn)工藝研究的八個重大課題是什么？如何根據(jù)反應過程的類型來考慮配料比？配料比：參與反應的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比(也稱投料比)。⑴可逆反應：可采取增加反應物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應速度和增加產(chǎn)物的收率。⑵當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時，則增加其配料比。溶劑的作用？⑴溶劑可以幫助反應散熱(避免局部過熱)或傳熱，使分子均勻分布，增加碰撞機會，加速反應過程。⑵溶劑可以影響反應物、中間體和產(chǎn)物的狀態(tài)，從而影響反應速度、方向、深度和產(chǎn)物的構(gòu)型。⑶溶劑還可對產(chǎn)物進行有效分離、精制及重結(jié)晶等。反應物、反應過渡狀態(tài)、及生成物溶劑化，如何影響反應速度？溶劑化：指一個溶解的分子或離子被一層溶劑分子疏密程度不同的包圍。一般來說，如果反應過渡狀態(tài)(活化絡(luò)合物)比反應物更易發(fā)生溶劑化，則隨著反應物或活化絡(luò)合的位能下降，反應活化能降低，反應加速。如果反應物更容易發(fā)生溶劑化，則反應物的位能降低，相當于活化能增高，反應速度降低。溶劑對反應速度、反應方向、產(chǎn)品構(gòu)型及互變異構(gòu)體平衡如何影響如何，請各舉一例。對于從起始物變?yōu)榛罨浜衔飼r電荷密度增加的反應，溶劑極性的增加使反應速率加快；SN1對于從起始物變?yōu)榛罨浜衔飼r電荷密度降低的反應，溶劑極性的增加使反應速率減慢；SN2理想的重結(jié)晶溶劑的條件是什么？▲不與被提純的物質(zhì)起反應；▲在升高和降低溫度時，被提純物質(zhì)的溶解度應有顯著差別(即在溫度高時溶解度較大，溫度低時溶解度較低)；▲對可能存在的雜質(zhì)，在任何溫度均有較大的溶解度，可把雜質(zhì)留在母液中，不隨結(jié)晶一同析同；或?qū)﹄s質(zhì)溶解度小，可有趁熱過濾法除去；▲溶劑的沸點不宜太高，也不宜過低。過高時，附著于晶體表面的溶劑不易除去，而且結(jié)晶物易熔融而不是溶解，過低時，溶解度改變不大，操作又不易；▲能生成較好的結(jié)晶；▲無毒或毒性低。溫度如何影響制藥工藝？溫度對反應速度k的影響有哪幾種類型，常見的類型是什么？制藥工藝中，哪些情況下需要加壓？▲壓力對液、固相反應影響不大，而對氣相或氣、液相反應的平衡影響較大。▲反應物是氣體，在反應過程中體積縮小，加壓有利于反應的完成。(Kp=knP△V)例：CO+2H2=CH3OH△V=-2常壓下：產(chǎn)率=10-5%；303.98MPa：產(chǎn)率=40%▲反應物之一是氣體，該氣體在反應時必須溶于溶劑中或吸附于催化劑上，加壓能增加該氣體在溶劑中或催化劑表面上的濃度而促進反應的進行。例：催化氫化反應▲反應在液相中進行，所需的反應溫度超過了反應物(或溶劑)的沸點，加壓才能進行。(這類反應在制藥工業(yè)中也比較常見)如何判斷化學反應終點？藥物合成過程中常用紙層析或薄層層析(Thinlayerchromatography,TLC)來參考確定反應溫度藥物合成反應中，為什么要對原料、中間體進行質(zhì)量控制？藥合成反應中，攪拌的作用有哪些？▲通過攪拌，在一定程度內(nèi)加速了傳熱和傳質(zhì)，這樣不僅可以達到加快反應速度，縮短反應時間的目的，還可以避免或減少由于局部濃度過大或溫度過高引起的某些副反應?！行┓磻唤?jīng)開始，必須連續(xù)攪拌不能停止，否則很容易發(fā)生安全事故(爆炸)和生產(chǎn)事故(收率下降)?！鴶嚢鑼μ岣呋ゲ换旌系囊?液相反應、液-固相反應、固-固相反應(熔融反應)以及固-液-氣反應的收率顯得特別重要。藥物合成工業(yè)中，常用的攪拌器有哪幾種，各適合什么場合？什么中原輔材料規(guī)格的過渡試驗和反應條件的極限試驗？規(guī)定各種雜質(zhì)的最高允許限度，這一過程稱為過渡實驗。什么是試驗設(shè)計及優(yōu)選法？通過少量次數(shù)的實驗，比較實驗結(jié)果，迅速找出使某種指標最優(yōu)化的有關(guān)因素值的方法，稱為試驗設(shè)計及優(yōu)選法什么是單因素法？什么是正交設(shè)計優(yōu)選法，其特點是什么？如何進行一個正交試驗，怎樣找出最佳工藝條件和主要影響因素？正交設(shè)計法中的指標、因子和水平各指的是什么？指標：正交設(shè)計中稱反應收率、產(chǎn)量、產(chǎn)品純度之類的特征量為“指標”。因子：已提出明確條件待考察的影響因素為“因子”，如溫度、壓力時間等，用大寫英文字母A、B、C等來表示。水平：設(shè)對每一個因子又按幾種具體代表值來考察，構(gòu)成因子的“水平”，分別用阿拉伯數(shù)字1，2，3，……表示。如A3，B1，C2，……正交表常用Ln(tq)來表示，其中的每一個字母代表的意思是什么？什么是均勻設(shè)計優(yōu)選法，其特點是什么？均勻設(shè)計表中常用Un(tq)來表示，其中的每一個字母代表的意思是什么？什么是均勻設(shè)計試驗時的設(shè)計表和使用表，如何用均勻設(shè)計優(yōu)選法進行均勻設(shè)計？第四章催化及相轉(zhuǎn)移催化什么是催化劑，催化劑的特點是什么？某一種物質(zhì)在化學反應系統(tǒng)中能改變化學反應速度，而本身在化學反應前后化學性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑(工業(yè)上稱觸媒)什么是催化劑的活性？影響催化劑活性的因素主要有哪些？催化劑的活性就是催化劑的催化能力?！钤诠I(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在特定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示（又叫催化劑的負荷）催化劑的“壽命”分哪三個時期？指催化劑的有效使用期限，是催化劑的重要性質(zhì)之一。成熟期→活性不變期→衰老期什么是催化毒物？對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。什么是相轉(zhuǎn)移催化？能加速或者能使分別處于互不相溶的兩相體系(液-液或液-固兩相體系等)中的物質(zhì)發(fā)生反應的催化劑.常用的相轉(zhuǎn)移催化劑的種類是哪些？各有什么特點？可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類三大類。闡述中性或堿性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應歷程。用相轉(zhuǎn)移催化反應合成二氯卡賓的機理是什么？相轉(zhuǎn)移催化反應中溶劑的使用？相關(guān)化學反應式？什么是固定化酶技術(shù)？什么是光催化？微波合成反應的特點是什么？第五章中試放大與生產(chǎn)工藝流程什么是中試放大？實驗室研究后的工藝為什么要經(jīng)過中試放大研究？什么是放大系數(shù)、放大現(xiàn)象和放大效應？常見的中試放大方式有哪幾種，各有什么特點？化學反應工程理論指導放大認為，什么是反應器要解決的關(guān)鍵問題？實驗室研究到什么時候才能進行中試放大？什么是物料衡算？(什么是轉(zhuǎn)化率、收率、選擇性和總收率？)什么是生產(chǎn)工藝規(guī)程，生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用是什么？第六章藥物合成工藝中的清潔生產(chǎn)和綠色化學什么是清潔生產(chǎn)？清潔生產(chǎn)的有效途徑是什么？什么是綠色化學？什么是原子利用率？什么是環(huán)境因子(E因子)？什么是環(huán)境商(EQ)？第七章化學制藥廠“三廢”的防治“三廢”指的是什么？化學制藥廠“三廢”的特點是什么？什么是“COD”和“BOD5”，如何定義？防治污染的主要措施有哪些？含氰廢水，硫化物廢水必須和什么分開？廢水的處理級數(shù)？第一類污染物和第二類污染物各指的是什么？什么污染物必須在車間出口達標？什么污染物在排污單位排出口取樣，檢測達標？如何根據(jù)受納水體的不同，執(zhí)行不同的排放標準？常見的“廢水”處理方法是什么(含懸浮物或膠體的廢水、酸堿廢水、含無機廢水、含有機物廢水。)什么是廢水的生化處理法？什么是廢水處理的活性污泥法？其凈化原理是什