Dravet綜合征診斷和治療課件

Dravet綜合征的診斷和治療Dravet綜合征的診斷和治療1Dravet綜合征Dravet綜合征，又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(severemyoclonicepilepsyininfancy)1978年由Dravet首次報(bào)道1989年ILAE在癲癇和癲癇綜合征分類中將其歸為兼有全面性和部分性發(fā)作的癲癇綜合征2001年Engel在癲癇綜合征分組中，將其歸為癲癇性腦病組,并命名為Dravet綜合征Dravet綜合征Dravet綜合征，又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇2Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)

1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病起病高峰年齡為6個(gè)月左右發(fā)熱誘發(fā)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作1次發(fā)熱中易反復(fù)發(fā)作易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài)1-4歲出現(xiàn)多種形式的無熱驚厥肌陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作具有熱敏感的特點(diǎn)，低熱即可誘發(fā)發(fā)作易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病3Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)

1歲以前發(fā)育正常1歲以后逐漸出現(xiàn)智力發(fā)育落后可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征

對(duì)抗癲癇藥物療效差Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)1歲以前發(fā)育正常4Dravet綜合征的腦電圖特點(diǎn)1歲以內(nèi)表現(xiàn)為反復(fù)的熱性驚厥時(shí)EEG多為正常

隨病情發(fā)展，背景活動(dòng)逐漸惡化，慢波活動(dòng)增多額、中央、頂區(qū)可有4-5Hz陣發(fā)性θ節(jié)律1歲以后出現(xiàn)全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波，常有局灶性或多灶性放電約30%的患兒閃光刺激容易誘發(fā)陣發(fā)性放電

Dravet綜合征的腦電圖特點(diǎn)1歲以內(nèi)表現(xiàn)為反復(fù)的熱性驚厥時(shí)5病因所有病例均未發(fā)現(xiàn)明確腦損傷的病因30～50%的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史可有同胞兒共患及單卵雙胎共患已證實(shí)約80%的病例有鈉離子通道

1亞單位基因SCN1A突變病因所有病例均未發(fā)現(xiàn)明確腦損傷的病因6Dravet綜合征臨床遺傳學(xué)約30-50%的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史442222IIIIIIUnconfirmedSeizuresFebrileSeizuresPlus(FS+)FebrileSeizuresSevereMyoclonicEpilepsyofInfancyDravet綜合征臨床遺傳學(xué)約30-50%的患兒有熱性驚厥7鑒別診斷熱性驚厥Lennox-Gastaut綜合征

Doose綜合征

鑒別診斷8如何早期預(yù)測(cè)Dravet綜合征1歲以內(nèi)的嬰兒,熱性驚厥有以下特點(diǎn)時(shí)要警惕Dravet綜合征發(fā)病年齡早，多在6個(gè)月左右（特別是接種百白破疫苗后發(fā)作）長(zhǎng)時(shí)間的熱性驚厥*24小時(shí)內(nèi)反復(fù)發(fā)作*半側(cè)陣攣或部分性發(fā)作*低熱即可誘發(fā)發(fā)作SCN1A基因突變篩查有助于早期診斷如何早期預(yù)測(cè)Dravet綜合征1歲以內(nèi)的嬰兒,熱性驚厥有以966例Dravet綜合征SCN1A基因突變分析病例主要來源于我院兒科神經(jīng)門診或病房就診的患兒，少數(shù)來源于其他醫(yī)院介紹的病例臨床表型符合Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)SCN1A基因突變篩查方法PCR擴(kuò)增和DNA直接測(cè)序多重連接依賴的探針擴(kuò)增（MLPA）66例中，51例發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變，突變率約為77.3%66例Dravet綜合征SCN1A基因突變分析病例主要來源于10突變類型N=51所占比例錯(cuò)義1937.3%缺失或插入1427.5%剪切部位815.7%無義713.7%大片段缺失或重復(fù)23.92%3’UTR11.96%51例Dravet綜合征SCN1A突變類型突變類型N=51所占比例錯(cuò)義1937.3%剪切部位815.711NH2COOHIIIIIIIVsynonymousCOOHtruncationmissensesplicesite48例患兒SCN1A基因突變位點(diǎn)36個(gè)突變位點(diǎn)尚未見國(guó)際報(bào)道NH2COOHIIIIIIIVsynonymousCOOH12A.正常對(duì)照B.1例患兒（陰性）C.1例患兒外顯子3、4、5、6、7、8、9、10的重復(fù)D.1例患兒外顯子22、23的缺失MLPA法篩查SCN1A基因大片段缺失或重復(fù)A.正常對(duì)照B.1例患兒（陰性）MLPA法篩查SC13Dravet綜合征的治療本癥多數(shù)病人對(duì)抗癲癇藥物療效欠佳丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦對(duì)部分患兒有效拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平可加重發(fā)作，應(yīng)避免選用生酮飲食對(duì)部分患兒有效盡量避免導(dǎo)致基礎(chǔ)體溫升高的因素

感染、疫苗接種、熱水浴等Dravet綜合征的治療本癥多數(shù)病人對(duì)抗癲癇藥物療效欠佳14預(yù)后本癥遠(yuǎn)期預(yù)后差大部分患兒到成年期癲癇發(fā)作持續(xù)存在，并有智力損害文獻(xiàn)報(bào)道，死亡率高，可達(dá)15%，主要死于癲癇持續(xù)狀態(tài)和意外事故預(yù)后15李xx，男，2歲主因“間斷抽搐1年半”入院生后6個(gè)月發(fā)熱T39℃時(shí)抽搐,雙眼向左斜視，左側(cè)肢體抽搐，意識(shí)喪失，約5min之后２個(gè)月因發(fā)熱又發(fā)作４次，T37.5-38，表現(xiàn)雙眼偏斜、半側(cè)或全身抽搐，最長(zhǎng)持續(xù)約20min，EEG（－）生后9個(gè)月出現(xiàn)無熱抽搐，約每周1-2次，半側(cè)或全身抽搐，24hEEG（－），服德巴金發(fā)作減少李xx，男，2歲主因“間斷抽搐1年半”入院16１歲時(shí)因發(fā)熱3天內(nèi)發(fā)作9次，T38-38.5℃，表現(xiàn)雙眼向一側(cè)偏斜、半側(cè)或全身抽搐，4hVEEG（-）；１歲2個(gè)月起發(fā)作加重，每月６-10次，加得理多口服因發(fā)作次數(shù)增加，2周后減停。予德巴金+妥泰，每月發(fā)作3-4次；１歲時(shí)因發(fā)熱3天內(nèi)發(fā)作9次，T38-38.5℃，表現(xiàn)雙眼向17１歲4個(gè)月始，發(fā)作表現(xiàn)多樣雙眼向一側(cè)凝視或伴一側(cè)肢體抽搐全身強(qiáng)直-陣攣抽搐;眼瞼眨動(dòng)偶有愣神太陽光下易發(fā)作１歲4個(gè)月始，發(fā)作表現(xiàn)多樣181歲10個(gè)月因發(fā)熱1天內(nèi)發(fā)作9次，最長(zhǎng)持續(xù)25min;仍反復(fù)無熱抽搐，最多時(shí)一日發(fā)作3-5次，加拉莫三嗪，效果不佳；2歲時(shí)因發(fā)熱1天內(nèi)抽搐12次，住北大醫(yī)院；Dravet綜合征診斷和治療課件19圍產(chǎn)期無異常1歲會(huì)走，但1歲10個(gè)月后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，語言發(fā)育落后無癲癇及熱性驚厥家族史神經(jīng)系統(tǒng)查體：步態(tài)不穩(wěn)，左側(cè)巴氏征（+）頭顱MRI未見異常Dravet綜合征診斷和治療課件20發(fā)作錄像

全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作眼瞼肌陣攣部分性發(fā)作發(fā)作錄像全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作21VEEG（2歲）背景彌漫性θ為主慢波；睡眠期可見雙側(cè)額區(qū)、中央?yún)^(qū)或前顳區(qū)少量散發(fā)棘波;閃光刺激（2-60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢波、棘波或快波節(jié)律。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時(shí)患兒出現(xiàn)反應(yīng)減低，有時(shí)伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動(dòng)。VEEG（2歲）背景彌漫性θ為主慢波；22背景彌漫性θ為主慢波背景彌漫性θ為主慢波23右額區(qū)棘波右額區(qū)棘波24左中央?yún)^(qū)棘波左中央?yún)^(qū)棘波25右前顳區(qū)棘慢波右前顳區(qū)棘慢波26閃光刺激（2~60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢波。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時(shí)患兒反應(yīng)減低，有時(shí)伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動(dòng)。閃光刺激（2~60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢波。連27閃光刺激誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)則棘慢波，同期患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼瞼肌陣攣發(fā)作閃光刺激誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)則棘慢波，同期患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼28病例特點(diǎn)生后6個(gè)月以熱性驚厥起病；之后出現(xiàn)多種發(fā)作形式的無熱驚厥發(fā)熱時(shí)發(fā)作明顯增多；早期EEG正常,以后出現(xiàn)異常放電，閃光刺激(+)；早期發(fā)育正常，以后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)；對(duì)多種抗癲癇藥效果不佳；病例特點(diǎn)生后6個(gè)月以熱性驚厥起病；29診斷癲癇全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作肌陣攣發(fā)作部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作不典型失神Dravet綜合征（嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇）診斷癲癇30本例患兒鈉離子通道SCN1A基因第22外顯子存在雜合突變：c.4298G>A，GGA→GAA，導(dǎo)致G1433E

，即1433位的甘氨酸（Gly）被谷氨酸（Glu）替代。父母未見異常。

本例患兒鈉離子通道SCN1A基因第22外顯子存在雜合突變：31本例患兒隨訪現(xiàn)4歲半，口服妥泰和氯硝西泮，無發(fā)熱誘因時(shí)約2-3月發(fā)作1次，部分性發(fā)作或GTCS；發(fā)熱時(shí)發(fā)作次數(shù)增加，為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作；3歲后在太陽光下不易誘發(fā)發(fā)作；語言、智力發(fā)育較同齡兒明顯落后，走路步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，會(huì)說3～4個(gè)字的句子運(yùn)動(dòng)發(fā)育隨訪本例患兒隨訪現(xiàn)4歲半，口服妥泰和氯硝西泮，無發(fā)熱誘因時(shí)約2-32謝謝大家謝謝大家33突變來源分析40例突變?yōu)樾律蛔?例為遺傳性突變2例突變由體細(xì)胞嵌合體的母親遺傳而來8個(gè)家系由于尚未得到父親或母親的血樣，目前不能完全明確突變來源突變來源分析40例突變?yōu)樾律蛔?4遺傳性突變↓↓↓a.II-6b.II-5c.III-23’UTR+21T>C

AB先證者及其母親均存在突變;先證者父親未見異常遺傳性突變↓↓↓a.II-6b.II-5c.III-235表217例SMEI患兒的SCN1A基因突變↓AB↓↓↓↓a.II-1b.II-4c.II-2d.III-1e.III-2母親為突變嵌合體的家系-1先證者及其姐姐存在突變;母親為突變嵌合體；父親及先證者舅舅均未見異常c.5656C>T/p.R1886X表217例SMEI患兒的SCN1A基因突變↓AB↓↓↓36母親為突變嵌合體的家系-2c.302G>A/R101Q先證者及其妹妹存在突變;母親為突變嵌合體；父親未見異常a.II-8b.II-7c.III-5d.III-6AB母親為突變嵌合體的家系-2c.302G>A/R101Q先證者37Dravet綜合征

SCN1A基因突變篩查的意義有助于早期明確診斷為選擇抗癲癇藥物提供參考判斷預(yù)后遺傳咨詢Dravet綜合征

SCN1A基因突變篩查的意義有助于早期明38Dravet綜合征的診斷和治療Dravet綜合征的診斷和治療39Dravet綜合征Dravet綜合征，又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(severemyoclonicepilepsyininfancy)1978年由Dravet首次報(bào)道1989年ILAE在癲癇和癲癇綜合征分類中將其歸為兼有全面性和部分性發(fā)作的癲癇綜合征2001年Engel在癲癇綜合征分組中，將其歸為癲癇性腦病組,并命名為Dravet綜合征Dravet綜合征Dravet綜合征，又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇40Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)

1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病起病高峰年齡為6個(gè)月左右發(fā)熱誘發(fā)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作1次發(fā)熱中易反復(fù)發(fā)作易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài)1-4歲出現(xiàn)多種形式的無熱驚厥肌陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作具有熱敏感的特點(diǎn)，低熱即可誘發(fā)發(fā)作易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病41Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)

1歲以前發(fā)育正常1歲以后逐漸出現(xiàn)智力發(fā)育落后可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征

對(duì)抗癲癇藥物療效差Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)1歲以前發(fā)育正常42Dravet綜合征的腦電圖特點(diǎn)1歲以內(nèi)表現(xiàn)為反復(fù)的熱性驚厥時(shí)EEG多為正常

隨病情發(fā)展，背景活動(dòng)逐漸惡化，慢波活動(dòng)增多額、中央、頂區(qū)可有4-5Hz陣發(fā)性θ節(jié)律1歲以后出現(xiàn)全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波，常有局灶性或多灶性放電約30%的患兒閃光刺激容易誘發(fā)陣發(fā)性放電

Dravet綜合征的腦電圖特點(diǎn)1歲以內(nèi)表現(xiàn)為反復(fù)的熱性驚厥時(shí)43病因所有病例均未發(fā)現(xiàn)明確腦損傷的病因30～50%的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史可有同胞兒共患及單卵雙胎共患已證實(shí)約80%的病例有鈉離子通道

1亞單位基因SCN1A突變病因所有病例均未發(fā)現(xiàn)明確腦損傷的病因44Dravet綜合征臨床遺傳學(xué)約30-50%的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史442222IIIIIIUnconfirmedSeizuresFebrileSeizuresPlus(FS+)FebrileSeizuresSevereMyoclonicEpilepsyofInfancyDravet綜合征臨床遺傳學(xué)約30-50%的患兒有熱性驚厥45鑒別診斷熱性驚厥Lennox-Gastaut綜合征

Doose綜合征

鑒別診斷46如何早期預(yù)測(cè)Dravet綜合征1歲以內(nèi)的嬰兒,熱性驚厥有以下特點(diǎn)時(shí)要警惕Dravet綜合征發(fā)病年齡早，多在6個(gè)月左右（特別是接種百白破疫苗后發(fā)作）長(zhǎng)時(shí)間的熱性驚厥*24小時(shí)內(nèi)反復(fù)發(fā)作*半側(cè)陣攣或部分性發(fā)作*低熱即可誘發(fā)發(fā)作SCN1A基因突變篩查有助于早期診斷如何早期預(yù)測(cè)Dravet綜合征1歲以內(nèi)的嬰兒,熱性驚厥有以4766例Dravet綜合征SCN1A基因突變分析病例主要來源于我院兒科神經(jīng)門診或病房就診的患兒，少數(shù)來源于其他醫(yī)院介紹的病例臨床表型符合Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)SCN1A基因突變篩查方法PCR擴(kuò)增和DNA直接測(cè)序多重連接依賴的探針擴(kuò)增（MLPA）66例中，51例發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變，突變率約為77.3%66例Dravet綜合征SCN1A基因突變分析病例主要來源于48突變類型N=51所占比例錯(cuò)義1937.3%缺失或插入1427.5%剪切部位815.7%無義713.7%大片段缺失或重復(fù)23.92%3’UTR11.96%51例Dravet綜合征SCN1A突變類型突變類型N=51所占比例錯(cuò)義1937.3%剪切部位815.749NH2COOHIIIIIIIVsynonymousCOOHtruncationmissensesplicesite48例患兒SCN1A基因突變位點(diǎn)36個(gè)突變位點(diǎn)尚未見國(guó)際報(bào)道NH2COOHIIIIIIIVsynonymousCOOH50A.正常對(duì)照B.1例患兒（陰性）C.1例患兒外顯子3、4、5、6、7、8、9、10的重復(fù)D.1例患兒外顯子22、23的缺失MLPA法篩查SCN1A基因大片段缺失或重復(fù)A.正常對(duì)照B.1例患兒（陰性）MLPA法篩查SC51Dravet綜合征的治療本癥多數(shù)病人對(duì)抗癲癇藥物療效欠佳丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦對(duì)部分患兒有效拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平可加重發(fā)作，應(yīng)避免選用生酮飲食對(duì)部分患兒有效盡量避免導(dǎo)致基礎(chǔ)體溫升高的因素

感染、疫苗接種、熱水浴等Dravet綜合征的治療本癥多數(shù)病人對(duì)抗癲癇藥物療效欠佳52預(yù)后本癥遠(yuǎn)期預(yù)后差大部分患兒到成年期癲癇發(fā)作持續(xù)存在，并有智力損害文獻(xiàn)報(bào)道，死亡率高，可達(dá)15%，主要死于癲癇持續(xù)狀態(tài)和意外事故預(yù)后53李xx，男，2歲主因“間斷抽搐1年半”入院生后6個(gè)月發(fā)熱T39℃時(shí)抽搐,雙眼向左斜視，左側(cè)肢體抽搐，意識(shí)喪失，約5min之后２個(gè)月因發(fā)熱又發(fā)作４次，T37.5-38，表現(xiàn)雙眼偏斜、半側(cè)或全身抽搐，最長(zhǎng)持續(xù)約20min，EEG（－）生后9個(gè)月出現(xiàn)無熱抽搐，約每周1-2次，半側(cè)或全身抽搐，24hEEG（－），服德巴金發(fā)作減少李xx，男，2歲主因“間斷抽搐1年半”入院54１歲時(shí)因發(fā)熱3天內(nèi)發(fā)作9次，T38-38.5℃，表現(xiàn)雙眼向一側(cè)偏斜、半側(cè)或全身抽搐，4hVEEG（-）；１歲2個(gè)月起發(fā)作加重，每月６-10次，加得理多口服因發(fā)作次數(shù)增加，2周后減停。予德巴金+妥泰，每月發(fā)作3-4次；１歲時(shí)因發(fā)熱3天內(nèi)發(fā)作9次，T38-38.5℃，表現(xiàn)雙眼向55１歲4個(gè)月始，發(fā)作表現(xiàn)多樣雙眼向一側(cè)凝視或伴一側(cè)肢體抽搐全身強(qiáng)直-陣攣抽搐;眼瞼眨動(dòng)偶有愣神太陽光下易發(fā)作１歲4個(gè)月始，發(fā)作表現(xiàn)多樣561歲10個(gè)月因發(fā)熱1天內(nèi)發(fā)作9次，最長(zhǎng)持續(xù)25min;仍反復(fù)無熱抽搐，最多時(shí)一日發(fā)作3-5次，加拉莫三嗪，效果不佳；2歲時(shí)因發(fā)熱1天內(nèi)抽搐12次，住北大醫(yī)院；Dravet綜合征診斷和治療課件57圍產(chǎn)期無異常1歲會(huì)走，但1歲10個(gè)月后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，語言發(fā)育落后無癲癇及熱性驚厥家族史神經(jīng)系統(tǒng)查體：步態(tài)不穩(wěn)，左側(cè)巴氏征（+）頭顱MRI未見異常Dravet綜合征診斷和治療課件58發(fā)作錄像

全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作眼瞼肌陣攣部分性發(fā)作發(fā)作錄像全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作59VEEG（2歲）背景彌漫性θ為主慢波；睡眠期可見雙側(cè)額區(qū)、中央?yún)^(qū)或前顳區(qū)少量散發(fā)棘波;閃光刺激（2-60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢波、棘波或快波節(jié)律。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時(shí)患兒出現(xiàn)反應(yīng)減低，有時(shí)伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動(dòng)。VEEG（2歲）背景彌漫性θ為主慢波；60背景彌漫性θ為主慢波背景彌漫性θ為主慢波61右額區(qū)棘波右額區(qū)棘波62左中央?yún)^(qū)棘波左中央?yún)^(qū)棘波63右前顳區(qū)棘慢波右前顳區(qū)棘慢波64閃光刺激（2~60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢波。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時(shí)患兒反應(yīng)減低，有時(shí)伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動(dòng)。閃光刺激（2~60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢波。連65閃光刺激誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)則棘慢波，同期患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼瞼肌陣攣發(fā)作閃光刺激誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)則棘慢波，同期患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼66病例特點(diǎn)生后6個(gè)月以熱性驚厥起病；之后出現(xiàn)多種發(fā)作形式的無熱驚厥發(fā)熱時(shí)發(fā)作明顯增多；早期EEG正常,以后出現(xiàn)異常放電，閃光刺激(+)；早期發(fā)育正常，以后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)；對(duì)多種抗癲癇藥效果不佳；病例特點(diǎn)生后6個(gè)月以熱性驚厥起?。?7診斷癲癇全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作肌陣攣發(fā)作部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作不典型失神Dravet綜合征（嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇）診斷癲癇68本例患兒鈉離子通道SCN1A基因第22外顯子存在雜合突變：c.4298G>A，GGA→GAA，導(dǎo)致G1433E

，即