研究生醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)一,二章課件

腫瘤學(xué)第一章緒論

腫瘤基本概念

一、腫瘤的定義

腫瘤(tumor)是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去了對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致細胞的異常增生而形成的新生物。二、良性腫瘤與惡性腫瘤腫瘤可分為良性腫瘤與惡性腫瘤。良性腫瘤生長能力有一定限度，通常為局部膨脹性生長，生長速度比較緩慢，它可以壓迫鄰近組織器官，但通常不致侵蝕破壞鄰近組織，也不向遠處轉(zhuǎn)移，因此危害性較小。惡性腫瘤

生長為自主性，不受機體限制，生長旺盛無止境，并且有侵襲性（向周圍組織浸潤）及轉(zhuǎn)移性，如未經(jīng)有效治療，通常導(dǎo)致死亡。四、癌、肉瘤和白血病

癌（carcinoma）來源于上皮。如皮膚癌、食管癌、胃癌等

惡性腫瘤

肉瘤(sarcoma)來源于間胚葉(malignancy)或結(jié)締組織。如骨肉瘤、淋巴肉瘤、血管肉瘤等

白血病(1eukemia)來源于造血系統(tǒng)。如粒細胞白血病和淋巴細胞白血病等。

五、癌癥

癌癥(cancer)泛指所有的惡性腫瘤，由古希臘的Hippocrates所命名，意即有爪樣突起、橫行侵犯的螃蟹。應(yīng)與來源于上皮狹義的癌（carcinoma）區(qū)別。

第一節(jié)對腫瘤認(rèn)識發(fā)展的歷史

一、中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識

在殷周時代，

甲骨文上就已記有“瘤”的病名。兩千多年前的《周禮》一書中也有腫瘤的記載，稱之為“腫瘍”?！鞍弊肿悦鞔_始使用。用“癌”字來翻譯“cancer”，指各種惡性腫瘤，始于19世紀(jì)末和20世紀(jì)初。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是由于氣血凝滯。1、體液學(xué)說公元前600年，古希臘的Hippocrates開始描述了發(fā)生于胃和子宮的惡性腫瘤，稱之為癌癥“cancer”。Hippocrates認(rèn)為癌癥是由體液中的黑膽汁積聚而成，創(chuàng)立了體液學(xué)說。他把腫瘤分成淺表性生長和隱匿性生長兩大類。公元200年開始的蓋倫時代，體液學(xué)說有了充分發(fā)展。蓋倫認(rèn)為體液在體內(nèi)到處流動，癌癥也可以在身體各部分發(fā)生。蓋倫之后的1000多年間對于腫瘤的本質(zhì)并沒有新的提高。

3、病毒致癌學(xué)說1908年，丹麥病理學(xué)家Ellermann和Bang發(fā)現(xiàn)一種雞的白血病能通過無細胞的濾液由病雞傳給健康雞。1911年美國病理學(xué)家Rous證實雞Rous肉瘤——Rous肉瘤病毒1964年Epstein和Barr證實EB病毒——Burkitt淋巴瘤。20世紀(jì)70年代以后證實乙肝病毒——原發(fā)性肝癌、人乳頭狀瘤病毒——宮頸癌，人T細胞白血病病毒——成年人T細胞白血病——病毒致癌學(xué)說確立5、突變致癌學(xué)說20世紀(jì)初期，荷蘭植物學(xué)家HugodeVries和德國動物學(xué)家TheodorBoveri提出了突變學(xué)說來解釋腫瘤的起源。

1969年美國科學(xué)家RobertHuebner和GeorgeTodaro在美國科學(xué)院院刊發(fā)表了癌基因(onecogene)假說。1975年第一個病毒癌基因Src被成功分離，并且在人和動物的正常細胞中也找到了Src基因的存在。

20世紀(jì)70年代末期進入癌基因研究的黃金時期，至今已先后分離了一百多種癌基因，并且證實這些癌基因大多參與細胞內(nèi)信號傳遞通路，許多本身就具有激酶或轉(zhuǎn)錄因子活性，它們在基因水平的突變導(dǎo)致其功能的異?；罨?，從而促使細胞持續(xù)生長和增殖而使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。

70年代Knudson根據(jù)視網(wǎng)膜母細胞瘤家譜分析提出了二次突變學(xué)說1986年人類第一個抑癌基因——視網(wǎng)膜母細胞瘤的致病基因Rb成功地克隆出來迄今為止，已有30余種抑癌基因被鑒定或克隆出來。這些抑癌基因參與細胞的信號傳遞系統(tǒng)，在正常情況下對DNA的復(fù)制、細胞的生長和增殖起著監(jiān)控作用，它們在基因水平上的突變和因此而導(dǎo)致其編碼蛋白質(zhì)功能的喪失是腫瘤細胞生長失控的重要原因。

——突變致癌學(xué)說確立20世紀(jì)70年代末期腫瘤是一種環(huán)境因素與遺傳因素相互作用導(dǎo)致的一類疾病，腫瘤的發(fā)病是一個多因素、多階段、多基因變異累積的復(fù)雜的病變過程腫瘤發(fā)病機制研究發(fā)展史古代體液學(xué)說20世紀(jì)初化學(xué)致癌學(xué)說病毒致癌學(xué)說實驗?zāi)[瘤學(xué)誕生

20世紀(jì)中葉物理致癌學(xué)說20世紀(jì)中葉基因突變致癌學(xué)說

多因素、綜合致癌理論20世紀(jì)后葉多階段、（癌變多階段

多基因變異

分子模型建立）一、流行病學(xué)狀況全世界惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率正在逐漸上升，惡性腫瘤已經(jīng)成為人類死亡的第一位或第二位原因。全世界每年約有1000萬新發(fā)惡性腫瘤病人，每年約有600～700萬人死于惡性腫瘤。中國每年約有160萬新發(fā)惡性腫瘤病人，每年約有130萬人死于惡性腫瘤。根據(jù)1997～1998年WHO和美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)的有關(guān)資料：全世界惡性腫瘤死亡約占總死亡總數(shù)的12%。

發(fā)達國家為22.3%

發(fā)展中國家為9.5%

中國為17.9%（90-92年的統(tǒng)計資料）我國常見的惡性腫瘤主要為肺癌胃癌肝癌食管癌結(jié)直腸癌乳腺癌鼻咽癌白血病宮頸癌2004-2005年我國惡性腫瘤發(fā)病率(前5位)抽樣調(diào)查結(jié)果

城市地區(qū)農(nóng)村地區(qū)

男女男女肺癌乳腺癌胃癌胃癌胃癌肺癌肝癌肺癌肝癌胃癌胃癌肝癌結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌食道癌食道癌食道癌肝癌結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌

我國惡性腫瘤的發(fā)展趨勢肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌——發(fā)病和死亡有上升趨勢宮頸癌和鼻咽癌——發(fā)病和死亡有下降趨勢CACancerJClin.2005;55(2):74-108

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惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率逐漸上升的主要原因1、隨著工業(yè)化的發(fā)展，環(huán)境里的致癌物愈來愈增多。空氣和水的污染、吸煙、不良生活習(xí)慣包括膳食的不平衡、以及食品添加劑和某些藥物的濫用。2、隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，過去許多嚴(yán)重威脅人類健康的急性傳染病、寄生蟲病、營養(yǎng)不良和新生兒死亡等由于找到了病因，采取了適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施和有效的治療，因而得到的控制。它們的發(fā)病率和死亡率都已大大下降.

3、由于生活水平的提高和醫(yī)藥衛(wèi)生工作的發(fā)展，人們的平均壽命延長了。

4、由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，有了比較精確的現(xiàn)代化診斷方法。再加上腫瘤學(xué)知識的普及，腫瘤診斷率有所提高。

二、腫瘤的發(fā)病機制

過去

現(xiàn)代物理多步驟化學(xué)單一因素綜合病毒致癌學(xué)說致癌理論突變多因素三、腫瘤的診斷與治療（一）、腫瘤的診斷目前腫瘤的診斷仍然依賴于1、臨床檢查2、細胞和組織學(xué)（病理學(xué)）檢查、3、內(nèi)窺鏡檢查

4、影像學(xué)檢查、5、實驗室檢查

近十多年來內(nèi)窺鏡、影像學(xué)和實驗室檢查技術(shù)有了迅速發(fā)展，為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)起到了重要的作用。內(nèi)窺鏡檢查技術(shù)纖維電子擴大電子超聲內(nèi)窺鏡微型攝象機影像學(xué)檢查技術(shù)

CT、MRI、PET(positronemissiontomography)

技術(shù)的出現(xiàn)。實驗室檢查技術(shù)

腫瘤標(biāo)志物在臨床診斷中的應(yīng)用。PCR技術(shù)、基因芯片技術(shù)及其他基因檢測手段可以比較準(zhǔn)確地反映腫瘤組織或體液中一些基因的變化，對腫瘤的診斷、指導(dǎo)治療及預(yù)后判斷具有一定意義。如何發(fā)展特異性更強、靈敏度更高的分子和免疫診斷及預(yù)后指標(biāo)，通過對各種腫瘤基因表達譜的研究使目前臨床上應(yīng)用的TNM分期發(fā)展成為TNMG(G代表基因的變異)分期，將是未來腫瘤診斷學(xué)研究的一個方向。

（二）腫瘤的治療人們曾普遍認(rèn)為癌癥是“醫(yī)學(xué)的失敗”，患上癌癥便是被判了死刑。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對癌癥的認(rèn)識日益深化，目前認(rèn)為癌癥是一種可防可治的疾病。WHO在80年代已明確提出防治腫瘤的“三個1/3戰(zhàn)略”：1、1/3的腫瘤是可以預(yù)防的2、1/3的腫瘤通過現(xiàn)有的診治手段，早期發(fā)現(xiàn)是可以治愈的。3、1/3的腫瘤合理運用現(xiàn)有的醫(yī)療方法，可

提高療效，減輕痛苦，延長生存期。腫瘤治療的常用手段近年來腫瘤治療的進展主要表現(xiàn)在1、強調(diào)采用循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的個體化多學(xué)科綜合治療。2、強調(diào)生存率與生活質(zhì)量并重原則3、各學(xué)科自身研究的深化，如（1）外科手術(shù)的精細化和微創(chuàng)化；（2）新的和更好的化療藥物的不斷出現(xiàn)；（3）新的放射治療技術(shù)如3維適形治療、超分割或加速分割技術(shù)。4、新的治療方法不斷出現(xiàn)生物治療（免疫和基因治療等）

靶向治療（targetedtreatment）介入治療物理治療（激光、微波、超聲、射頻等）值得注意的是盡管近年來出現(xiàn)不少新的治療手段，但就治療效果而言，這些新方法的地位尚不能取代手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)手段，

在今后相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，手術(shù)、放療和化療仍是腫瘤治療的基本手段。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療仍是提高腫瘤治療效果的關(guān)鍵。四、我國的腫瘤研究直到20世紀(jì)初我國的腫瘤治療仍以中醫(yī)中藥為主。中醫(yī)對腫瘤的治療強調(diào)了調(diào)節(jié)和平衡的原則，通過整體調(diào)節(jié)和功能調(diào)節(jié)等方法恢復(fù)和增強機體內(nèi)部的抗病能力，從而達到陰陽平衡治療疾病的目的，具有與西醫(yī)治療不同的特點，如能恰當(dāng)?shù)厝诤系轿麽t(yī)對腫瘤的綜合治療中，可提高腫瘤治療效果。我國西醫(yī)治療腫瘤的專門醫(yī)療機構(gòu)始于1931年上海的鐳錠治療院，到50年代末期進入一個發(fā)展的高潮，全國各地紛紛成立腫瘤研究所和腫瘤醫(yī)院，許多綜合性醫(yī)院設(shè)立了腫瘤科或放療科，腫瘤防治的隊伍日益壯大，診療水平不斷提高，治療效果也有所提高。我國腫瘤防治有特色的工作1、于70年代建立的肝癌、食管癌、鼻咽癌、大腸癌、胃癌、肺癌和宮頸癌高發(fā)現(xiàn)場及全國范圍內(nèi)開展的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，在腫瘤的一、二級預(yù)防方面也取得了不少令人矚目的成績。2、上海的湯釗猷、吳孟超教授在肝癌的手術(shù)治療方面的工作走到了國際先進的行列。3、近些年上海第二醫(yī)科大學(xué)王振義和陳竺教授在白血病分化誘導(dǎo)治療的機制研究方面取得了國際領(lǐng)先的成就。第二章腫瘤多因素多步驟發(fā)病機制大量事實證明，腫瘤的發(fā)生與的基因異常有著密切的聯(lián)系：

（1）腫瘤易感性具有家族遺傳傾向，如視網(wǎng)膜母細胞瘤、乳腺癌、大腸癌等；（2）多種致癌因素如病毒、電離輻射、化學(xué)致癌劑都可引起基因改變；（3）多種與細胞基本生命活動有關(guān)的基因改變都會使細胞發(fā)生一系列的變化而導(dǎo)致腫瘤；（4）許多腫瘤的發(fā)生率往往隨著年齡的增長和遺傳穩(wěn)定性的降低而增長；（5）許多腫瘤細胞克隆具有特征性的染色體改變。因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤是一種基因疾病。通過腫瘤遺傳家系們分析、流行病學(xué)以及大量動物實驗研究證明腫瘤的發(fā)生受遺傳因素的影響，腫瘤是一種環(huán)境因素與遺傳因素相互作用導(dǎo)致的一類疾?。?/p>

正常體細胞在多種致癌因素的作用下，發(fā)生多種基因突變，引起基因表達紊亂，從而影響細胞的生物學(xué)活性，經(jīng)過多階段的形態(tài)學(xué)變化逐漸形成腫瘤細胞。腫瘤的發(fā)病是一個多因素、多階段、多基因變異累積的復(fù)雜的病變過程。無論是在自然還是在實驗條件下，絕大多數(shù)腫瘤的發(fā)生都是多種因素相互作用導(dǎo)致正常細胞惡變的結(jié)果。

外源性因素：化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌毒素等。

內(nèi)源性因素：機體免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平和DNA損傷修復(fù)能力等。人的一生不可避免地接觸各種致癌物，致癌物同時或相繼作用于機體后，可表現(xiàn)為累積和協(xié)同作用，在一定機體條件狀態(tài)下（如易感性高、免疫力低下等），導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。第一節(jié)化學(xué)致癌

化學(xué)因素與人腫瘤的關(guān)系的起源：

1775年英國的內(nèi)科醫(yī)生PercivalPott發(fā)現(xiàn)長期清掃煙囪的男孩容易發(fā)生陰囊癌而提出腫瘤的發(fā)生與環(huán)境因素有關(guān)。

1918年日本的Yamigiwa和Ichikawa給兔耳長期涂抹煤焦油誘發(fā)腫瘤成功。1933年英國的JamesCook等成功地分離出了煤焦油中的致癌成分——苯并芘(benzopyrene)。以后有許多科學(xué)家進一步證明多種化學(xué)致癌物與動物腫瘤的關(guān)系。

隨著現(xiàn)代工業(yè)的迅速發(fā)展，新的化學(xué)物質(zhì)與日俱增，是惡性腫瘤發(fā)病率上升的重要原因。目前認(rèn)為凡能引起人或動物腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì)，稱為化學(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)，近幾年，通過腫瘤流行病學(xué)與病因?qū)W研究證實，對動物有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)已達2000余種，其中有些可能和人類腫瘤的形成有關(guān)。一、化學(xué)致癌物的分類根據(jù)化學(xué)致癌物的作用方式可將其分為直接致癌物、間接致癌物、促癌物三大類。1、直接致癌物是指這類化學(xué)物質(zhì)進入機體后能與體內(nèi)細胞直接作用，不需代謝就能誘導(dǎo)正常細胞癌變的化學(xué)致癌物。

特點：致癌力較強、致癌作用快速。如各種致癌性烷化劑、亞硝酰胺類致癌物等。2、間接致癌物是指這類化學(xué)物質(zhì)進入體內(nèi)后需經(jīng)體內(nèi)微粒體混合功能氧化酶活化，變成化學(xué)性質(zhì)活潑的形式方具有致癌作用的化學(xué)致癌物。這類化學(xué)致癌物廣泛存在于外環(huán)境，常見的有：致癌性多環(huán)芳烴、芳香胺類、亞硝胺及黃曲霉毒素等。

3、促癌物又稱為腫瘤促進劑(tumorpromotingagent)。促癌物單獨作用于機體內(nèi)無致癌作用，但能促進其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成。常見的促癌物有：巴豆油(佛波醇二酯)、糖精及苯巴比妥等。

根據(jù)化學(xué)致癌物與人類腫瘤的關(guān)系又可分為1、肯定致癌物(definedcarcinogen)經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定且臨床和科研證實對人和動物有致癌作用，其致癌作用具有劑量反應(yīng)關(guān)系。2、可疑致癌物(suspectedcarcinogen)缺乏流行病學(xué)致癌證據(jù)，具有體外轉(zhuǎn)化能力，且接觸時間與發(fā)癌率相關(guān)，動物致癌實驗陽性，但結(jié)果不恒定。3、潛在致癌物(potentialcarcinogen)一般在動物實驗中可獲某些陽性結(jié)果，但在人群中尚無資料證明對人具有致癌性。

二、化學(xué)致癌物的代謝活化前(間接)致癌物(precarcinogen)

（不活潑）體內(nèi)代謝近致癌物(proximatecarcinogen)

（活潑、壽命短）轉(zhuǎn)變成帶正電荷親電子終致癌物(ultimatecarcinogen)終致癌物與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子共價結(jié)合而導(dǎo)致它們的損傷，從而引起細胞癌變。在間接致癌物的代謝活化過程中涉及到一系列的酶類。其中最重要的活化酶是混合功能氧化物系統(tǒng)。這類酶系統(tǒng)包括細胞色素P450細胞色素P448細胞色素P450是一個超基因家族，哺乳動物細胞色素P450超基因家族至少可分成10個家族，包含有100多個基因。細胞色素P450是外源性化學(xué)物質(zhì)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最主要的代謝酶。細胞色素P450主要存在于內(nèi)分泌組織、平滑肌組織、肝、腎、肺、腦及脂肪組織中的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，在線粒體中也可檢測出一些細胞色素P450的活性。細胞色素P450通過對致癌物的環(huán)氧化、羥化、脫烷基化、氧化、還原、結(jié)合以及水解，從而使致癌物活化或代謝成水解產(chǎn)物排出體外，因此該酶系統(tǒng)對化學(xué)致癌物的代謝具有兩重性。目前認(rèn)為細胞色素P450基因的多態(tài)性是腫瘤易感性的一個重要方面。間接致癌物代謝活化過程是多種酶類參與的過程。同一種酶類對不同類型的化學(xué)致癌物的代謝可能有不同的作用——即酶的作用方式取決于化學(xué)致癌物的結(jié)構(gòu)以及代謝產(chǎn)物與細胞大分子結(jié)合的特性。

三、DNA加合物的形成

致癌物經(jīng)過酶活化最終形成帶有親電子基團的終致癌物后，可與細胞的生物大分子結(jié)合，其中DNA是終致癌物攻擊的主要目標(biāo)。終致癌物與DNA結(jié)合導(dǎo)致DNA的化學(xué)修飾chemicalmodification)，形成致癌物—DNA加合物。

DNA非共價鍵（體外實驗）

+

致癌物或共價鍵（體內(nèi)）DNA加合物堿基替代、缺失、插入、顛換

DNA損傷碼突變、點突變、堿基錯配DNA單鏈、雙鏈斷裂DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄異常

體細胞惡變DNA加合物既是一種效應(yīng)標(biāo)志物，同時又是一種暴露標(biāo)志物，因此在生物監(jiān)測中具有特別的意義。近年來應(yīng)用不同的方法可以從細胞或體液中檢測加合物的水平，以此作為人體暴露致癌物的標(biāo)志。目前較為常用的檢測方法主要有：免疫法、熒光法和32P-后標(biāo)記法等

如應(yīng)用免疫親和純化聯(lián)用高效液相色譜測定尿液中黃曲霉毒素B的鳥嘌呤加合物從而對人體接觸黃曲霉毒素的狀況可以進行評價。四、遺傳因素影響對致癌物的敏感性由于間接致癌物需要通過酶介導(dǎo)的代謝活化而形成終致癌物，所以遺傳因素對酶體系活性的影響將影響到致癌物的代謝活化。如多環(huán)芳烴類化合物(PAH)是環(huán)境（特別是香煙煙霧）最重的一類致癌物，其體內(nèi)代謝活化主要由細胞色素P450lAl(CYPlAl)基因編碼的芳香烴羥化酶(AHH)完成。AHH在組織細胞內(nèi)的濃度越高，該組織對化學(xué)致癌物3，4-苯并芘的敏感性越強。CYPlAl有兩個多態(tài)位點，研究表明MspI多態(tài)突變型純合子和Ile／Val多態(tài)的Val／Val型增高酶的活性，為肺癌的高危險因素之一，被稱為肺癌易感基因。

五、化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤與特定基因改變有關(guān)

化學(xué)致癌物攻擊的靶為細胞的癌基因和抑癌基因，從而引起癌基因的激活和抑癌基因的滅活?；瘜W(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤常表現(xiàn)為特定基因位點的改變，即這種特定基因位點的改變與化學(xué)致癌物類型有關(guān)，或與腫瘤類型有關(guān)。如

1、在人肺癌K—ras基因常見G→T的改變，而結(jié)腸癌中K-ras基因則常呈G→A變化。2、p53的突變熱點是外顯子5至8，在結(jié)腸癌中p53主要的突變類型為G→A，而在原發(fā)性肝癌中主要是密碼子249G→T轉(zhuǎn)換，這種特定位點改變主要見于中國或南非肝癌病人，被認(rèn)為與黃曲霉毒素的暴露有關(guān)。六、化學(xué)致癌物的累積和協(xié)同效應(yīng)致癌物同時或相繼作用于機體后，可表現(xiàn)為1、累積作用(summationeffect)當(dāng)兩種或多種致癌物同時或相繼作用于機體，其復(fù)合效應(yīng)等于單獨作用之和2、協(xié)同作用(synergisticeffect)當(dāng)同時暴露于幾種致癌物，對靶器官有協(xié)同效應(yīng)，其復(fù)合效應(yīng)大于單獨作用之和。因此，化學(xué)致癌作用與致癌物的劑量有關(guān)。七、常見的化學(xué)致癌物（一）多環(huán)芳香烴類主要有3,4-苯并芘l,2,5,6-雙苯并芘甲基膽蒽二甲基苯蒽等存在于外環(huán)境中（煤焦油、煙草煙霧、煤煙、工業(yè)廢氣）。薰、烤制食品中含有3,4-苯并芘。（二）芳香胺與偶氮染料主要有

存在于2-萘胺、聯(lián)苯胺人工合成染料二甲基偶氮苯(奶油黃)著色劑2-乙酰氨基芴除草劑4-氨基偶氮苯等防氧化劑等（三）亞硝胺類1、亞硝酰胺為直接致癌物，

如甲基亞硝基脲、甲基硝基亞硝基胍。2、亞硝胺為間接致癌物，1)脂肪簇亞硝胺:二甲基亞硝胺、二乙基亞硝胺等2)環(huán)狀亞硝胺:亞硝基哌嗪、亞硝基嗎福林等

亞硝胺類的存在方式有兩個顯著的特征。

一是廣泛存在于空氣、水、香煙煙霧、熏烤肉類、咸魚、油煎食品、酸菜和淹制品中。

二是環(huán)境中存在很多可以合成亞硝胺的前身物質(zhì)。如亞硝酸鹽、硝酸鹽、二級胺等普通存在于肉類、蔬菜、谷物、煙草、酒類及魚類中。亞硝胺前身物質(zhì)在酸性環(huán)境中易于合成亞硝胺。第二節(jié)物理致癌電離輻射是最主要的物理性致癌因素，主要包括1、以短波和高頻為特征的電磁波的輻射2、電子、質(zhì)子、中子、α粒子等的輻射

DNA

電離輻射（自由基）DNA單鏈斷裂及堿基結(jié)構(gòu)改變?nèi)旧w畸變（重復(fù)、互換、倒位、易位等）基因異常表達，體細胞惡變。紫外線可引起皮膚癌DNA

紫外線

嘧啶二聚體

缺乏切除嘧啶二聚體的修復(fù)酶(著色性干皮?。?/p>

基因結(jié)構(gòu)改變、DNA復(fù)制錯誤皮膚癌

第三節(jié)致瘤病毒

病毒在腫瘤病因?qū)W中的作用已有100多年的研究歷史。實驗證據(jù)表明某些病毒確實與人類某些惡性腫瘤有關(guān)。

1908年Ellermann和Bang發(fā)現(xiàn)一種雞的白血病能通過無細胞的濾液由病雞傳給健康雞。1911年美國病理學(xué)家Rous證實雞Rous肉瘤——Rous肉瘤病毒1964年Epstein和Barr證實EB病毒——Burkitt淋巴瘤。隨著20世紀(jì)分子生物學(xué)的蓬勃發(fā)展，病毒癌基因相繼被克隆，功能被闡明。對病毒致瘤分子機制有了進一步認(rèn)識。一、致瘤病毒的概念及主要特征與腫瘤有關(guān)的病毒可分為致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒兩大類。與動物或人類腫瘤有關(guān)的致瘤性DNA病毒有5大類：乳-多-空病毒類、腺病毒類、皰疹病毒類、乙型肝炎病毒類以及痘病毒類。致瘤性DNA病毒的共同特征：病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進入細胞后復(fù)制的早期階段，相關(guān)的癌基因多整合至宿主細胞DNA上。研究證明：某些DNA病毒在染色體上的定位具有傾向性。DNA病毒感染宿主細胞之后，根據(jù)宿主細胞的性質(zhì)可以分為允許性細胞(permissivecell)是指當(dāng)DNA病毒感染宿主細胞后它能夠復(fù)制并最終導(dǎo)致細胞的死亡。這種細胞往往是病毒的自然宿主。非允許性細胞(non-permissivecell)。是指當(dāng)病毒感染與其無關(guān)的種屬細胞時，病毒復(fù)制的效率很低，甚至完全不能復(fù)制，但細胞能夠存活。允許性細胞的感染又稱為裂解性感染(1yticinfection)；非允許性感染又稱為流產(chǎn)性感染(abortiveinfection)。與禽類、哺乳類動物和人類腫瘤有關(guān)的致瘤性RNA病毒主要是逆轉(zhuǎn)錄病毒。致瘤性RNA病毒的分類有多種原則，根據(jù)病毒的形態(tài)，基因組結(jié)構(gòu)是否完整，致瘤潛能及致瘤機制的不同，具有不同的分類方式。根據(jù)病毒形態(tài)可分為A、B、C、D四種類型，與腫瘤有病因?qū)W聯(lián)系的逆轉(zhuǎn)錄病毒主要是C型，其次是B型。A型可能為B、C型病毒的不成熟形式，D型病毒是從恒河猴乳腺中分離出來的，目前還未證明它的致瘤作用。根據(jù)病毒基因組結(jié)構(gòu)是否完整，又可將其分為1、非缺陷型RNA致瘤病毒無需輔助病毒，可以產(chǎn)生完整的病毒顆粒。2、缺陷型RNA致瘤病毒基因組結(jié)構(gòu)常具有缺陷，最常見的缺失為poi與env基因的缺失，但是卻含有與病毒致瘤相關(guān)的癌基因。這類缺陷型RNA致瘤病毒需要在輔助病毒的協(xié)助下才能形成完整的病毒顆粒。

根據(jù)RNA病毒在動物體內(nèi)的致瘤潛伏期和體外轉(zhuǎn)化細胞的能力，還可分為1、急性RNA致瘤病毒誘發(fā)動物產(chǎn)生腫瘤的潛伏期一般為3-4周，并具有在體外轉(zhuǎn)化細胞的能力。2、慢性RNA致瘤病毒在動物中潛伏期較長，一般4-12個月才能誘發(fā)腫瘤，對體外培養(yǎng)的細胞無轉(zhuǎn)化能力；當(dāng)這類病毒整合到宿主細胞基因組內(nèi)，由于病毒基因組末端長末端重復(fù)序列(LTR)的插入，位于LTR內(nèi)的病毒啟動子或增強子致使細胞內(nèi)某些鄰近的原癌基因過度表達可導(dǎo)致細胞癌變。

根據(jù)RNA病毒基因組結(jié)構(gòu)和致瘤機制不同，進一步將其分為1、轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒(transducingretroviruses)具有病毒癌基因(v-onc)，能轉(zhuǎn)導(dǎo)人宿主細胞，屬于急性RNA致瘤病毒，其基因組結(jié)構(gòu)不完整性，屬于缺陷型RNA致瘤病毒，這種病毒的致瘤性與其基因組中含有病毒瘤基因有關(guān)。2、順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒(cis-activatingretrovirus)病毒的基因組不含病毒癌基因，但其整合至細胞基因組后能激活近旁細胞癌基因，屬于慢性RNA致瘤病毒。這一類逆轉(zhuǎn)錄病毒雖不攜帶病毒癌基因，但也能在體外轉(zhuǎn)化細胞，誘發(fā)惡性腫瘤。3、反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒(trans-activatingretrovirus)通過其編碼的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白而激活同基因組的細胞基因和(或)病毒基因，病毒本身無病毒瘤基因，但可通過反式激活其他基因而致瘤。

二、與人類腫瘤相關(guān)的致瘤病毒估計人類腫瘤的20％與病毒有關(guān)，與人類腫瘤發(fā)病相關(guān)的致瘤性DNA和RNA病毒主要有乳頭狀瘤病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒、人類T細胞白血病病毒(HTLV)等。1、乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌HPV有80多個亞型，但與人宮頸癌發(fā)病相關(guān)的兩個亞型是

HPVl6和HPVl8。在大約90％的宮頸癌組織中可檢測到這兩型核酸的同源序列，而且可以檢測到E6和E7的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，現(xiàn)認(rèn)為E6和E7是HPV的癌基因。研究證明，E6和E7蛋白產(chǎn)物可以與p53結(jié)合、與RB結(jié)合，從而導(dǎo)致這兩種重要的抑癌基因蛋白產(chǎn)物失活或降解。2、乙型肝炎病毒（HBV）與肝癌HBV與原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)生有密切關(guān)系，HBV的感染與肝癌的發(fā)生率呈平行關(guān)系；多數(shù)肝癌組織內(nèi)有HBVDNA以及HBV病毒的HBx。近年來的研究證明原發(fā)性肝癌中p53突變率很高；

HBV感染以及暴露于黃曲霉毒素被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌發(fā)病的主要原因。3、EB病毒（EBV）與鼻咽癌EBV與多種人類腫瘤相關(guān)。其中關(guān)系最明確的是Burkitt‘s淋巴瘤以及鼻咽癌。鼻咽癌病人的血清中有高滴度的EBV抗體，鼻咽癌活檢組織中有EBV的核酸存在，并且有潛伏膜蛋白(LMPl)表達。

4、人類T細胞白血病病毒(HTLV)與人類T細胞白血病

目前已知的與人腫瘤相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒有

HTLV和成人T細胞白血病病毒(ATLV)。

ATLV又稱為Ⅰ型HTLV，與HTLV有序列上的同源性，屬于同一家族。

HTLV的基因組結(jié)構(gòu)為典型的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu)，保留完整的結(jié)構(gòu)基因，本身不攜帶癌基因，編碼兩個反式調(diào)節(jié)蛋白Tax及

Rex。Tax基因可在轉(zhuǎn)基因鼠中誘發(fā)多發(fā)性間質(zhì)腫瘤。

三、致瘤病毒致瘤分子機制近年來隨著對病毒致瘤研究機制的不斷深人，發(fā)現(xiàn)病毒可以通過多種方式影響細胞的生長繁殖與惡性轉(zhuǎn)化（一）病毒編碼產(chǎn)物模擬細胞內(nèi)分子信號

許多病毒可以編碼從受體到核蛋白這一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模擬分子，急性逆轉(zhuǎn)錄病毒編碼了許多與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模擬分子：如酪氨酸激酶生長因子受體，激素受體，G-蛋白，非受體酪氨酸激酶、絲／蘇氨酸激酶、核蛋白類似物等，它們由于基因突變或不適當(dāng)?shù)谋磉_獲得模擬持續(xù)性活化信號，結(jié)果導(dǎo)致了細胞的生長繁殖異常。（二）病毒編碼產(chǎn)物激活細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

在對致瘤病毒分子機制的研究中，已發(fā)現(xiàn)許多病毒癌基因及細胞癌基因所編碼的蛋白產(chǎn)物是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。某些致瘤病毒編碼的致瘤蛋白可能以特定的方式激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活可導(dǎo)致細胞增殖活性等一系列細胞表型的改變，是病毒致瘤重要分子機制

。EBV病毒編碼產(chǎn)物激活細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

潛伏膜蛋白1(1atentmembraneproteinl，LMPl)是目前已被確證具有癌基因功能的EBV編碼的潛伏膜蛋白。

LMP-1通過活化的腫瘤壞死因子受體家族中的

CD40，介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

LMP-l可通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子TRAF(tumornecrosisfactorreceptorassociatedfactor)

誘導(dǎo)EGFR表達新近研究還提示LMPl可經(jīng)JAK／STAT而介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，具體機制尚不清楚

（三）病毒編碼產(chǎn)物對細胞周期的干預(yù)調(diào)控

1、病毒編碼產(chǎn)物對CyclinDl的調(diào)控CyclinD1

是細胞周期調(diào)節(jié)的重要癌基因。致瘤病毒產(chǎn)物對CyclinDl的調(diào)節(jié)，可通過多種途徑，其中之一是通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)CyclinDl

啟動子的活性，來調(diào)節(jié)CyclinDl的表達，后者導(dǎo)致細胞周期G1／S期限制點的失活。2、病毒編碼產(chǎn)物對細胞依賴性周期蛋白激酶抑制物（cyclin-dependentkinaseinhibitor，

CKI）的調(diào)控。3、病毒編碼產(chǎn)物對pRb的滅活

4、病毒編碼產(chǎn)物對p53的滅活

第四節(jié)遺傳因素1、惡性腫瘤的種族分布差異、家族聚集現(xiàn)象、2、遺傳性缺陷易致腫瘤形成3、許多腫瘤的發(fā)生率往往隨著年齡的增長和遺傳穩(wěn)定性的降低而增長提示遺傳因素在腫瘤發(fā)生中起重要作用

一、兩次突變學(xué)說70年代Knudson根據(jù)視網(wǎng)膜母細胞瘤家譜分析提出了兩次突變學(xué)說。

家族性視網(wǎng)膜母細胞瘤第一次突變發(fā)生于生殖細胞，第二次突變發(fā)生于體細胞，發(fā)病年齡早，腫瘤表現(xiàn)為多發(fā)性和雙側(cè)性。

散發(fā)性視網(wǎng)膜母細胞瘤的兩次突變都發(fā)生于體細胞，發(fā)病年齡較晚，腫瘤多為單發(fā)或單側(cè)。第一次突變發(fā)生于某一等位基因（或稱第一等位基因），第二次突變發(fā)生于第一次突變的等位基因（或稱第二等位基因），兩次突變使抑癌基因失活導(dǎo)致癌變。到86年視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb）克隆成功，進一步從分子水平支持了兩次突變學(xué)說。兩次突變學(xué)說不僅可以解釋少見的遺傳型腫瘤，也為常見腫瘤的遺傳易感性的研究提供了一個很好的模型。二、常見的遺傳性腫瘤綜合征

遺傳性腫瘤綜合征是指有惡性傾向的癌前病變。它具有綜合的癥狀，共同特點都是良性病變，并且是多發(fā)性的。發(fā)生惡變的年齡比同一器官的惡性腫瘤的發(fā)病年齡要早得多常見的遺傳性腫瘤綜合征

綜合征基因染色體腫瘤類型乳腺/卵巢綜合征BRCA117q12乳腺癌、卵巢癌家族性腺瘤樣腸息肉APC5q21結(jié)直腸癌遺傳性非息肉性結(jié)腸癌MLH13p21結(jié)直腸癌MSH22p22結(jié)直腸癌Li-Fraumeni綜合征p5317p13肉瘤、乳腺癌、腦瘤視網(wǎng)膜細胞瘤Rb13q14視網(wǎng)膜細胞瘤、肉瘤Wilms瘤WT111p13胚胎腎細胞瘤丙種球蛋白缺乏綜合征X白血病

三、基因多態(tài)性與腫瘤的遺傳易感性研究表明某些腫瘤的表型與CyclinDl的多態(tài)性具有相關(guān)性。作為G1／S期行進的重要調(diào)節(jié)蛋白，CyclinDl的異常表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。近年來發(fā)現(xiàn)：CyclinDl基因存在單個堿基多態(tài)性(241密碼子)，可產(chǎn)生兩種不同的轉(zhuǎn)錄本，兩者在不同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中可能具有不同的作用。非小細胞性肺癌

基因為AA／AG型的患者比基因為GG型的患者局部復(fù)發(fā)率高5倍；遺傳性非息肉性結(jié)腸癌

基因為AA／AG的患者發(fā)病年齡較基因型為GG者提早9-11歲。胃癌是由環(huán)境因素和遺傳因素共同引起的惡性腫瘤。近年來基因多態(tài)的研究顯示：胃癌的遺傳易感性與

免疫相關(guān)基因多態(tài)、酶類基因多態(tài)、癌基因和抑癌基因多態(tài)關(guān)系密切。幽門螺桿菌(HP)是胃癌的主要環(huán)境致病因素，已有大量事實說明宿主的HLA基因多態(tài)性在決定宿主對HP感染所致疾病的敏感性方面起重要作用。

四、易感基因與腫瘤的遺傳

家族性乳腺癌與BRCAl和BRCA2基因的突變以及8號染色體短臂上的基因缺失有關(guān)。遺傳性非息肉型結(jié)腸癌與MLHl、MSH2、MSH6、PMSl和PMS2基因的的突變有關(guān)。肺癌具有家族聚集現(xiàn)象，提示肺癌的發(fā)病率具有遺傳易感性。細胞色素P450lAl(CYPlAl)基因的多態(tài)性影響芳香烴羥化酶的活性，而對多環(huán)芳烴類化合物的敏感性增高，是肺癌的易感基因。

第五節(jié)腫瘤發(fā)病的多階段無論是在自然還是在實驗條件下，絕大多數(shù)腫瘤的發(fā)生都是一個受多因素作用，表現(xiàn)為多階段的復(fù)雜過程。從致癌因素作用于正常細胞到形成臨床上可檢測的腫瘤往往需要經(jīng)過一個很長的潛伏期，從而提示一個正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性表型之前必須經(jīng)歷多種變化。一、癌變二階段學(xué)說

40年代Berenblum等的皮膚癌動物實驗：苯并芘（小劑量）一年后小鼠皮膚僅幾只癌變巴豆油數(shù)月后小鼠皮膚偶見癌變苯并芘（小劑量）巴豆油數(shù)月后小鼠皮膚許多癌變

Berenblum等根據(jù)皮膚癌動物實驗結(jié)果提出癌變至少由兩個既有區(qū)別又有聯(lián)系的階段構(gòu)成：第一個為特異性的激發(fā)階段，由使用一次小劑量的致癌物所引起，使正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

潛伏性癌細胞。第二個為比較非特異的促進階段，由巴豆油等促癌物促成，使?jié)摲园┘毎M一步發(fā)展為腫瘤。二、癌變多階段的分子基礎(chǔ)

目前認(rèn)為腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程大致可分激發(fā)、促進、進展和轉(zhuǎn)移等幾個階段。（一）細胞永生化是細胞癌變過程中的重要階段

1、細胞永生化的基本概念

正常細胞在一些因素的作用下，逃避了老化期和危機期兩個限制點的束縛后，獲得了體外無限增殖的能力，即永生化(immortalization)

細胞永生化是體外培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化過程的第一步，是體內(nèi)腫瘤發(fā)生與發(fā)展進程的早期階段。體外培養(yǎng)的正常細胞經(jīng)過若干增殖傳代后，細胞停止生長并不可逆地進入一個增殖靜止階段，即老化期(senescence)。是阻止細胞永生化的第一個限制點。在DNA致瘤病毒等多種因素作用下，能促使部分細胞逃避老化期而重新進入細胞周期。

即使轉(zhuǎn)化細胞能表達致瘤病毒瘤基因產(chǎn)物并持續(xù)增殖，培養(yǎng)一段時間后，細胞仍再次脫離細胞周期而停止生長，這一階段稱危機期(crisis)。進一步逃離危機期僅僅是極少數(shù)細胞(大約10-7)，僅有這部分細胞才能繼續(xù)發(fā)展而永生化。因此認(rèn)為，逃避老化期和危機期是細胞永生化過程中的重要環(huán)節(jié)，是細胞癌變啟動階段

2、病毒編碼產(chǎn)物在細胞永生化過程中的意義

DNA致瘤病毒癌基因產(chǎn)物（如SV40病毒的大T抗原、腺病毒的E1A和ElB等），均可體外轉(zhuǎn)化細胞；進一步活化癌基因或滅活抑癌基因，可促使細胞惡變。將HPVl8和v-fos共轉(zhuǎn)染人胚角化細胞，接種裸鼠后出現(xiàn)鱗狀細胞癌。將SV40大T抗原、hTERT和ras基因共轉(zhuǎn)染原代乳腺上皮細胞可誘導(dǎo)細胞惡性轉(zhuǎn)化；3、細胞永生化過程中基因協(xié)同作用

細胞永生化過程需要多基因協(xié)同參與，細胞永生化過程中發(fā)生細胞周期失調(diào)、端粒酶重新激活等重要的分子事件。

將CDK2和p16INK4a共轉(zhuǎn)染人膀胱上皮細胞系，觀察到有老化樣發(fā)生，認(rèn)為p16可能在細胞脫離細胞周期、進入老化期起關(guān)鍵作用。將p16INK4a／pRb滅活，可誘導(dǎo)乳腺上皮細胞體外培養(yǎng)壽命延長。其他細胞周期調(diào)控分子，如p57、p27等參與細胞老化過程。端粒酶重新激活是細胞永生化進程中另一個重要的分子事件。染色體端粒程序性縮短是阻止細胞永生化的結(jié)構(gòu)障礙。端粒酶對于維持細胞內(nèi)端粒長度起著重要的作用。大多數(shù)人永生化細胞系以及各種人類腫瘤組織中端粒酶活性表達升高。DNA致瘤病毒可通過誘導(dǎo)端粒酶表達促使細胞永生化。EB病毒轉(zhuǎn)化人B淋巴細胞時，端粒酶陽性的細胞可永生化，反之，端粒酶陰性細胞只能延長體外培養(yǎng)壽命而不能永生化。

（二）體外轉(zhuǎn)化實驗表明癌基因有協(xié)同效應(yīng)：Land等發(fā)現(xiàn)H-Ras轉(zhuǎn)染小鼠NIH/3T3細胞后可使其發(fā)生停泊非賴性生長產(chǎn)生集落，但在連續(xù)傳代時細胞死亡，也不能在裸鼠體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤。但如果把兩個基因H-Ras和活化Myc一起導(dǎo)入成纖維細胞就能使其發(fā)生有效轉(zhuǎn)化。H-Ras基因產(chǎn)物使細胞發(fā)生形態(tài)改變并降低對