醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新藥系列深度報告（三）：減肥藍(lán)海方興未艾

創(chuàng)新藥系列深度報告創(chuàng)新藥系列深度報告(三)2023年1月1日級：增持分析師：沈文文證書號：S0640513070003研究助理：李蔚證書號：S0640120120010究所發(fā)布證券研究報告請務(wù)必閱讀正文后的免責(zé)條款部分核心觀點：減肥藍(lán)海核心觀點：減肥藍(lán)海，方興未艾?肥胖是體內(nèi)脂肪過多的一種慢性疾病。國內(nèi)外通常用體質(zhì)指數(shù)(BMI)(體重(kg)/身高2(m2)這個指標(biāo)定義超重或者肥胖。從肥胖的成因上看，除了遺傳因素外，隨著社會、經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們的行為發(fā)生變化，構(gòu)成肥胖的重要誘因，肥胖成為一類社會關(guān)注的重要健康問題。從1980年到2015年，全球超重或肥胖發(fā)生率明顯提升。2015年，全球范圍大約有19億成年人超重，約占世界人口的39%；其中6.1億成年人肥胖。分地區(qū)來看，美洲、歐洲及中東是全球超重及肥胖發(fā)生率最高的三個地區(qū)。近年來，中國超重、肥胖以及中心性肥胖發(fā)生率顯著增加。?目前，肥胖已被WHO認(rèn)定為一種疾病。體重增加與二型糖尿病、高血壓、心血管疾病等多種疾病風(fēng)險高度相關(guān)。此外，肥胖與13種原發(fā)癌癥具有顯著相關(guān)性，證據(jù)級別充分。此外，醫(yī)美意識提升，驅(qū)動減重市場消費需求釋放。2022年艾媒數(shù)據(jù)顯示，超過8成網(wǎng)民自感體重超重。對自己身材、體型的不滿是當(dāng)今大學(xué)生的一個普遍的現(xiàn)象，有72.8%的受訪女生希望有一個更瘦的身體。我們認(rèn)為，這一部分有較強減肥意愿、但體重處于正常范圍的人群也可能是未來減重市場潛在消費者。市場方面，預(yù)計隨著肥胖人群增加，新的減肥藥物上市，全球及國內(nèi)減肥藥物市場將高速增長。根據(jù)弗若斯特沙利文的分析，預(yù)計到2025年，全球減肥藥物市場規(guī)模將達(dá)到64億美元，2020-2025E復(fù)合年增長率為20.2%；國內(nèi)減肥藥物市場規(guī)模將達(dá)到87億元，2020-2025E復(fù)合年增長率為35.6%。?目前我國肥胖防治主要有生活方式干預(yù)、藥物治療和代謝性手術(shù)治療三種方式。2022年艾媒咨詢的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國瘦身網(wǎng)民在選擇瘦身方式時，效果和安全性是其首要考慮因素。比較三種減重方式的效果，生活方式和行為干預(yù)的減重效果相對比較輕微，6個月內(nèi)減重僅4%左右，懶惰和食欲難以控制等主觀因素是中國網(wǎng)民減肥的最大障礙；減肥手術(shù)可以減重本身體重的20%-30%，減重效果好但適用范圍較窄。藥物減重效果優(yōu)于生活方式和行為干預(yù)，而且較減肥手術(shù)受眾更廣，將是大勢所趨。目前全球肥胖治療市場的滲透率較低，仍存在著大量未被激活的臨床需求。目前全球大約有7.6億肥胖患者，但尋求幫助的人數(shù)不足10%，接受醫(yī)學(xué)抗肥胖治療的人群只有大約2%。歷史上，很多被廣泛應(yīng)用的減肥藥物因為嚴(yán)重的安全性問題被被撤市。近年來，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市、且仍在應(yīng)用的減肥藥主要有：奧利司他(Orlistat)(1999年)、芬特明-托吡酯復(fù)方制劑(2012年)、納曲酮-安非他酮復(fù)方制劑(2014年)、利拉魯肽(Liraglutide)(2014年)、司美格魯肽(Semaglutide)(2021年)等。目前國內(nèi)唯一獲批的減肥藥物是奧利司他膠囊。核心觀點：減肥藍(lán)海核心觀點：減肥藍(lán)海，方興未艾?胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)是一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素。生理條件下，GLP-1可以通過多種機制作用于多個器官，達(dá)到降血糖、減輕體重、心血管獲益、腎臟保護(hù)等生物學(xué)作用。諾和諾德公司2021年在美國獲批的司美格魯肽減重效果出眾，68周平均減重15.3kg，司美格魯肽減重效果可維持兩年以上，并帶來生活質(zhì)量改善；此外，根據(jù)諾和諾德公司公布的司美格魯肽與利拉魯肽的頭對頭臨床試驗研究數(shù)據(jù)，司美格魯肽的減重效果顯著優(yōu)于利拉魯肽。截至2022年2月，利拉魯肽和司美格魯肽這兩種藥物已經(jīng)占據(jù)全球抗肥胖藥物市場的重要地位，兩種藥合計在全球肥胖市場占有率達(dá)到82%。司美格魯肽上市后迅速放量，截至2022年4月，司美格魯肽在美國的處方量達(dá)到每周2.48萬劑次，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過利拉魯肽的1.02萬劑次。從司美格魯肽和利拉魯肽的銷售額來看，2021年全年，上述兩種減重藥的銷售額為85億丹麥克朗(相當(dāng)于84.86億人民幣)，同比增長55%。2022年Q1減重藥銷售額達(dá)到34億丹麥克朗，同比增長107%，其中，司美格魯肽的2022Q1銷售額為14億丹麥克朗，占比為41.2%。司美格魯肽的上市帶動了全球肥胖藥物治療市場的增長。從2021年2月-2022年2月，司美格魯肽和利拉魯肽這兩種藥物的合計銷售額增長了73億丹麥克朗，增長率達(dá)到117%，而同期全球肥胖藥物市場增長率為83%，除司美格魯肽和利拉魯肽之外的其它藥物僅增長2億丹麥克朗。并且，在美國接受司美格魯肽治療患者大多首次接受抗肥胖治療，占比為75%。?目前以GLP-1為靶點的藥物研發(fā)趨勢方面，主要有：研發(fā)口服劑型，增加患者用藥依存性；以及和其它靶點聯(lián)用，提升減重效果。在GLP-1R口服劑型研發(fā)方面，仍以諾和諾德公司走在前列。根據(jù)該公司2022年三季報披露，該公司研發(fā)的口服Semaglutide的臨床III期試驗已于2021年Q3開始，預(yù)計于2023年H1完成。國內(nèi)方面，針對GLP-1這一靶點進(jìn)行布局的國內(nèi)企業(yè)較多，其中仁會生物的beinaglutide和華東醫(yī)藥的利拉魯肽生物類似物進(jìn)度較為靠前，處于上市前審評階段。復(fù)星醫(yī)藥的利拉魯肽生物類似物處于臨床III期試驗階段，目前國內(nèi)進(jìn)度較為靠前的GLP-1R激動劑的給藥方式以注射為主，口服劑型多處于研發(fā)早期階段。核心觀點：減肥藍(lán)海核心觀點：減肥藍(lán)海，方興未艾?研究表明，人體所感受到的饑餓和飽腹感受到大腦和關(guān)鍵消化器官之間的一個復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所調(diào)控。GLP-1和GIP、胰高血糖素等具有協(xié)同作用，因此GLP-1與其他靶點聯(lián)合成為減重藥物的一個重要的研發(fā)方向，主要包括：GLP-1R/GIP雙靶點、GLP-1R/GCCR雙靶點、GLP-1R/Amylin雙靶點等。GLP-1R/GIP雙靶點藥物方面，禮來公司的替爾泊肽(Tirzepatide)進(jìn)度最為靠前，其在中國的研發(fā)進(jìn)度處于臨床III期試驗。臨床試驗結(jié)果顯示：與司美格魯肽相比，替爾泊肽展現(xiàn)出較好的減重效果。國內(nèi)企業(yè)豪森藥業(yè)、華東醫(yī)藥、鴻運華寧等針對這一對靶點均有布局，處于研發(fā)早期階段。GLP-1R和GCGR雙重激動劑方面，信達(dá)生物與禮來公司(EliLilly)共同推進(jìn)的Mazdutide進(jìn)度靠前，并具有同類最優(yōu)潛力。據(jù)信達(dá)生物新聞稿介紹，mazdutide高劑量的臨床1期結(jié)果使其成為全球首個減重幅度在給藥12周即超過11.5%的減肥單藥，目前該產(chǎn)品的3期研究已全面啟動。根據(jù)Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫，在中國市場、針對GLP-1R和GCGR靶點的藥物較少，僅勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)的BI-456906和信立泰的DD-01，分別處于臨床I期和臨床前研究階段。GLP-IR和胰淀素(Amylin)雙靶點聯(lián)合治療方面，諾和諾德公司的卡格列奈和司美格魯肽聯(lián)用在1b期臨床試驗中效果較好。?投資建議：目前，隨著諾和諾德等國際藥企的減重明星藥物研發(fā)成功，減肥人群的未滿足臨床需求將得到滿足，減重市場有望迎來快速增長。綜合考慮我國企業(yè)在減重領(lǐng)域的研發(fā)布局和研發(fā)進(jìn)展，布局更加完整、具有前瞻性，有先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)或脫穎而出，建議關(guān)注華東醫(yī)藥、信達(dá)生物等。?風(fēng)險提示：研發(fā)不及預(yù)期風(fēng)險；銷售不及預(yù)期風(fēng)險；競爭格局加劇風(fēng)險；產(chǎn)品降價風(fēng)險；海外市場拓展不及預(yù)期風(fēng)險。1GLP-1R激動劑是目前減重藥物的明星4減重藥物創(chuàng)新以口服和多靶點為趨勢資建議1GLP-1R激動劑是目前減重藥物的明星4減重藥物創(chuàng)新以口服和多靶點為趨勢資建議3 2藥物減重治療市場方興未艾，未來大有可為投投61.1肥胖已經(jīng)成為社會關(guān)注的重要健康問題1.1肥胖已經(jīng)成為社會關(guān)注的重要健康問題?肥胖是體內(nèi)脂肪過多的一種慢性疾病。國內(nèi)外通常用體質(zhì)指數(shù) (BMI?肥胖是體內(nèi)脂肪過多的一種慢性疾病。國內(nèi)外通常用體質(zhì)指數(shù) (BMI)(體重(kg)/身高2(m2)這個指標(biāo)定義超重或者肥BMI際糖尿病聯(lián)合會以及中國糖尿病學(xué)會的建議，使用腰圍(cm)來診斷中心性肥胖，通常男性腰圍≥90cm即可診斷為中心性肥胖，女性腰圍≥80cm或85cm即可被診斷為中心性肥胖。發(fā)展，人們的行為發(fā)生變化，構(gòu)成肥胖的重要誘因。2022年中國網(wǎng)民健康體重調(diào)查中，體重超重原因TOP5包括：生活作息習(xí) (36.6%)、三餐不定(35.5%)和內(nèi)分泌失調(diào)(27.9%)。各種食物供給的豐富、快餐文化的興起、零食飲料的誘惑，生物鐘的紊亂、心理壓力增大帶來的“報復(fù)性進(jìn)食”，以及工作機械化和自動化帶來的體力勞動減少、機動車出行增多、家務(wù)勞動減少、電子產(chǎn)品的盛行帶來的久坐少動的生活方式等各種因素疊加，使得中國乃至全世界的人群的能量代謝天平存在失衡的風(fēng)險，肥胖成為一類值得社會關(guān)注的健康問題。合會；CDS：中國糖尿病學(xué)會)體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)腰圍(cm)29.927.9————胖————————男:≥90.0男:≥90.0女:≥80.0女:≥85.0圖表2：2022年網(wǎng)民體重超重原因TOP5(%)48.80%448.80%47.30%36.60%喜甜食/油炸食品暴飲暴食35.50%235.50%27.90%30%40%50%內(nèi)分泌失調(diào)0%10%20%球超重發(fā)生率趨勢球各地區(qū)超重發(fā)生率趨勢球各地區(qū)肥胖發(fā)生率趨勢1球超重發(fā)生率趨勢球各地區(qū)超重發(fā)生率趨勢球各地區(qū)肥胖發(fā)生率趨勢1.2全球超重發(fā)生率顯著提升，美洲、歐洲及中東是全球超重及肥胖發(fā)生率最高的三個地區(qū)球肥胖發(fā)生率趨勢?從1980年到2015年，全球超重或肥胖發(fā)生率明顯提升。2015年，全球范圍大約有19億成年人超重，約占世界人口的39%；其中6.1億成年人肥胖。?分地區(qū)來看，美洲、歐洲及中東是全球超重及肥胖發(fā)生率最高的三個地區(qū)。其中，美洲超重發(fā)生率從1980年的45.3%增長到2015年的64.2%；肥胖發(fā)生率從1980年的12.9%增長到2015年的28.3%，其中以美國和墨西哥超重及肥胖發(fā)生率最高；歐洲地區(qū)超重發(fā)生率從1980年的48%增長到2015年的59.6%；肥胖發(fā)生率從1980年的14.5%增長到2015年的22.9%；中東地區(qū)超重發(fā)生率從1980年的37.9%增長到2015年的49.6%；肥胖發(fā)生率從1980年的11.8%增長到2015年的19.6%。MetabolismClinicalandExperimental788率1.3中國超重、肥胖及中心性肥胖發(fā)生率顯著增加 BMI圍分布，中國人群平均BMI、腰圍有性肥胖發(fā)生率顯著增加。2020年發(fā)表Obesity》上的一項橫斷研究顯示，在1993年到2015年間，中國成人的平均BMI從1993年的21.9kg/m2增長到2015年的24.2kg/m2(Pfortrend<0.001)，平均腰圍從199384.8cm(Pfortrend<0.001)。?從1993年至2015年，中國超重發(fā)生率從26.6%增長到41.3%(+14.7pct)；而肥胖發(fā)生率從4.2%增加到15.7%(+11.5pct)；中心性肥胖的發(fā)生率從20.2%增加到46.9%(+26.7pct)。圖表12：肥胖與不同癌癥類型的因果關(guān)強烈程度圖表12：肥胖與不同癌癥類型的因果關(guān)強烈程度度強強強強強強強強強強強癌癥部位(類型)乳腺癌(絕經(jīng)后)癌癌1.4超重與多種疾病風(fēng)險高度相關(guān)，肥胖與多種癌癥發(fā)病風(fēng)險強相關(guān)?目前，肥胖已被WHO認(rèn)定為一種疾病。體重增加與二型糖尿病、高血壓、心血管疾病等多種疾病風(fēng)險高度相關(guān)。其中，二型糖尿病患病風(fēng)險提升在BMI在超重范圍之內(nèi)就已經(jīng)顯現(xiàn)得非常明顯。根據(jù)IARC的研究分析，肥胖與13種原發(fā)癌癥(食管腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、賁門癌、結(jié)腸癌、直腸癌、膽囊癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、腎癌、腦膜瘤以及甲狀腺癌)具有顯著相關(guān)性，證據(jù)級別充分。BMI的增加會顯著增加食管腺癌、男性結(jié)直腸癌、膽道系統(tǒng)及胰腺癌、絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜癌、腎癌及多發(fā)性骨髓瘤等患病風(fēng)險。圖表11：BMI與多種疾病發(fā)生率呈現(xiàn)高度相關(guān)(左：男性；右：女性)Nature9NEJM10成↑力胞因子↑成↑力胞因子↑素信號受損和胰性脂肪肝病性脂肪肝炎素↑病1.5肥胖患者體內(nèi)的脂肪積聚增加通過多種機制導(dǎo)致多種并發(fā)癥?目前已知肥胖患者體內(nèi)的脂肪積聚增加通過脂肪因子合成增加、脂質(zhì)產(chǎn)生增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性增強等機制導(dǎo)致二型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎、胃食管反流疾病等并發(fā)癥。圖表13：肥胖導(dǎo)致相關(guān)慢性疾病的關(guān)鍵機制脂脂肪積聚↑的性↑噬細(xì)胞和其癥細(xì)胞↑環(huán)及肺Barret食管癌慢性心衰、卒中、慢性腎臟疾慢性心衰、卒中、慢性腎臟疾病1.6醫(yī)美意識提升，驅(qū)動減重市場消費需求釋放1.6醫(yī)美意識提升，驅(qū)動減重市場消費需求釋放圖表14：2013年網(wǎng)民對體重或體型的自我評價?根據(jù)2013年中國網(wǎng)民健康體重調(diào)查圖表14：2013年網(wǎng)民對體重或體型的自我評價?根據(jù)2013年中國網(wǎng)民健康體重調(diào)查，中國超重、肥胖網(wǎng)民展現(xiàn)出較強的主觀減肥意愿。在參與調(diào)查的10657名調(diào)查網(wǎng)民中，近8成網(wǎng)民認(rèn)為自己體重偏胖需要減肥；而在體重正常及過低的參與者中，也有36.2%的參與者依然認(rèn)為自己偏胖需要減肥，31.3%的人認(rèn)為自己總體雖然不胖，但是想針對局部減肥。經(jīng)過近十年發(fā)展，我國主觀認(rèn)為自身超重人群數(shù)量仍然居高不下，2022年艾媒數(shù)據(jù)顯示，超過8成網(wǎng)民自感體重超重。?2020年，中國科學(xué)院心理研究所在在校大學(xué)生中間開展的系列相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對自己身材、體型的不滿是當(dāng)今大學(xué)生的一個普遍的現(xiàn)象。只有少數(shù)大學(xué)生(女性：12.6%；男性：13.5%)對自身的體型滿意。有72.8%的受訪女生希望有一個更瘦的身體，這個數(shù)值在男生中為46.2%。?我們認(rèn)為，這一部分有較強減肥意愿、但體重處于正常范圍的人群也可能是未來減重市場的潛在消費者。體重偏胖應(yīng)該要減肥了總體不胖但是想針對局部塑形還行減不減都行挺好的不想改變目前不需要減肥偏瘦了要是能再胖一點更好是否0%20%40%60%80%是否體重超重及肥胖人群體重正常及過低人群圖表16：男性(左)和女性(右)大學(xué)生希望更瘦的比例(%)希望自己更瘦，46.20%希望自己更瘦，72.80%11圖表22：全球減肥藥物市場規(guī)模及預(yù)測圖表22：全球減肥藥物市場規(guī)模及預(yù)測(單位：十億美元)201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E1.7全球及中國減肥藥物市場預(yù)計將高速增長?根據(jù)弗若斯特沙利文的分析，全球減肥藥物市場規(guī)模從2016年的18億美元增長到2020年的26億美元，復(fù)合年增長率為9.0%。隨著2021年6月司美格魯肽在美國上市，預(yù)期未來會有更多新的減肥藥上市，到2025年市場規(guī)模將達(dá)到64億美元，期間復(fù)合年增長率為20.2%。?國內(nèi)市場方面，目前只有奧利司他獲批，過去幾年其市場表現(xiàn)平穩(wěn)，從2016年不到3億元人民幣增長到2020年的人民幣19億元，復(fù)合年增長率為64.6%。隨著肥胖人群增加，新的減肥藥物上市，同時電商平臺渠道的減肥藥物銷售激增，線上消費成為新的購買途徑，預(yù)計到2025年，市場規(guī)模將達(dá)到87億元，期間復(fù)合年增長率為35.6%。圖表17：全球減肥藥物市場規(guī)模及預(yù)測(單位：十億美元)11.5圖表17：全球減肥藥物市場規(guī)模及預(yù)測(單位：十億美元)11.510.69.78.618.67.612.77.66.410.16.48.77.47.45.93.65.932.62.32.62.6322.3321.81.91.10.260.250.48資料來源：弗若斯特沙利文、中航證券研究所121GLP-1R激動劑是目前減重藥物的明星4減重藥物創(chuàng)新以口服和多靶點為趨勢資建議1GLP-1R激動劑是目前減重藥物的明星4減重藥物創(chuàng)新以口服和多靶點為趨勢資建議3 2藥物減重治療市場方興未艾，未來大有可為投投2.12.1目前我國肥胖防治主要有生活方式干預(yù)、藥物治療和代謝性手術(shù)治療三種方式 圖表19：我國肥胖防治主要有生活方式干預(yù)、藥物治療和代謝性手術(shù)治療三種方式?根據(jù)《中國居民肥胖專家共識》，目前我國肥胖防治主要有生活方式干預(yù)、藥物治療和代謝性手術(shù)治療三種方式。其中，生活方式干預(yù)的適用范圍最廣，包括所有人群；藥物治療次之，主要用于單純性肥胖、伴有代謝異常的超重或肥胖以及伴有慢性病的肥胖患者；而手術(shù)治療的適用范圍最窄，目前僅伴有慢性病的肥胖患者推薦用手術(shù)治療。14咨詢、2013年中國網(wǎng)民健康體重調(diào)查、中航證券研究所152.2效果和安全性是目前我國減重人群選擇瘦身方式的首要考慮因素2.2效果和安全性是目前我國減重人群選擇瘦身方式的首要考慮因素?2022年艾媒咨詢的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國瘦身網(wǎng)民在選擇瘦身方式時，效果是他們的首要考慮因素，占比為54.3%；其次是安全，占比為52.4%；反彈不明顯、花費精力和費用也是中國網(wǎng)民在選擇瘦身方式時的考慮因素，占比分別為46.7%、34.4%和34.3%。強烈的減肥目標(biāo)和進(jìn)步的消費水平使得花費精力、費用這兩個考慮因素在中國瘦身網(wǎng)民的考量中重要性居于后位。?從體重超重人群選擇的瘦身方式來看，隨著市場上減肥產(chǎn)品不斷更新?lián)Q代，藥物減肥方式在2022年網(wǎng)民主要采取的瘦身方式中排名第三，僅次于運動和節(jié)食減肥。60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%2022年中國瘦身網(wǎng)民選擇瘦身方式的考慮因素(%)52.40%552.40%46.70%34%334%效果安全反彈不明顯花費精力費用圖表21：2022年中國網(wǎng)民主要采用的瘦身方式調(diào)查(%)80.00%780.00%70.00%60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%59.30%27.80%20%0.30%運動減肥節(jié)食減肥藥物減肥手術(shù)減肥其他方式2.3生活方2.3生活方式和行為干預(yù)減重效果相對輕微，減重手術(shù)適用范圍窄，藥物減重是大勢所趨圖表22：不同減重方式效果比較?比較三種減重方式的效果，可以看到，生活方式和行為干預(yù)的減重效果相對比較輕微，6個月內(nèi)減重僅4%左右；而根據(jù)2013年中國網(wǎng)民健康體重調(diào)查，中國網(wǎng)民的減重目標(biāo)較高，希望每個月瘦10kg以上的網(wǎng)民占29.10%；希望每個月瘦5kg以上的網(wǎng)民占25.0%，二者之和超過50%。懶惰和食欲難以控制等主觀因素是中國網(wǎng)民減肥的最大障礙。采取過減肥行為的網(wǎng)民中，有58.3%的女性和57.7%男性認(rèn)為減肥過程中最大的障礙是“太懶，不想運動或活動”；“難以抑制強烈的食欲”位居第二位，女性為50.5%，男性51.8%；“缺乏專業(yè)人士指導(dǎo)”這一原因僅位列第三。生活方式和行為干預(yù)的減重效果和人群減重目標(biāo)之間存在差距，藥物減重是大勢所趨。?減重手術(shù)是一類在肥胖患者中應(yīng)用的手術(shù)，如通過胃帶(可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù))或者切除一部分胃減少胃容積的胃袖套狀切除術(shù)，膽胰分流術(shù)，和胃旁路手術(shù)等，減肥手術(shù)可以減重本身體重的20%-30%，減重效果好但適用范圍較窄。藥物減重效果優(yōu)于生活方式和行為干預(yù)，而且較減肥手術(shù)受眾更廣。NatureRevIewsDrugDiscovery16資料來源：諾和諾德2022三季報、中航證券研究所17全球肥胖人數(shù)尋求幫助人數(shù)接受抗肥胖治療人數(shù)2021年接受Liraglutide治療人數(shù)全球肥胖人數(shù)尋求幫助人數(shù)接受抗肥胖治療人數(shù)2021年接受Liraglutide治療人數(shù)接受治療超過1年人數(shù)2.4全球肥胖治療市場滲透率仍有較大提升空間，為現(xiàn)有藥物的技術(shù)迭代提供空間?根據(jù)諾和諾德公司2022年三季報，目前全球大約有7.6億肥胖患者，但尋求幫助的人數(shù)不足10%，接受醫(yī)學(xué)抗肥胖治療的人群只有大約2%。從2021年接受利拉魯肽治療的人數(shù)來看，2021年只有大約100萬人接受了利拉魯肽的抗肥胖治療，而治療超過1年的比例只有25%。從這一數(shù)據(jù)來看，全球肥胖治療市場的滲透率較低，仍存在著大量未被激活的臨床需求，在吸引后來者加入競爭的同時，也為現(xiàn)有藥物技術(shù)上的迭代，以進(jìn)一步釋放需求提出了要求。圖表23：全球肥胖治療相關(guān)人數(shù)(百萬人)764101NatureRevIewsDrugDiscovery182.52.5目前國內(nèi)減肥藥物僅奧利司他獲批，GLP-1是熱門靶點?歷史上，很多被廣泛應(yīng)用的減肥藥物因為嚴(yán)重的安全性問題被被撤市。近年來，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市、且仍在應(yīng)用的減肥藥主要有：奧利司他(Orlistat)(1999年)、芬特明-托吡酯復(fù)方制劑(2012年)、納曲酮-安非他酮復(fù)方制劑(2014年)、利拉魯肽(Liraglutide)(2014年)、司美格魯肽(Semaglutide)(2021年)等。目前國內(nèi)唯一獲批的減肥藥物是奧利司他膠囊。圖表24：減重藥物歷史梳理稱研發(fā)企業(yè)/機構(gòu)劑量率上市時間(國家)減重效果(安慰劑/藥物)線粒體解偶聯(lián)劑PStanfordUniversity8(USA)發(fā)熱、死亡擬交感神經(jīng)藥Diethylpropion/afepramoneMerrellNationalDrug1959–今(EU)惡心、便秘、失眠、頭痛、緊張和刺激、癲癇發(fā)作MethamphetamineAbbottLaboratories9(USA)高濫用和上癮風(fēng)險PhenmetrazineCiba-GeigyCorp——1956–今(USA)PhendimetrazineCarnickLaboratories1959–今(USA)PhenylpropanolamThompsonMedical1960–2000(USA)出血性卒中NatureRevIewsDrugDiscovery192.5減肥藥物目前國內(nèi)僅奧利司他獲批，GLP-1是熱門靶點圖表24：減重藥物歷史梳理(續(xù)1)稱研發(fā)企業(yè)/機構(gòu)劑量式率上市時間(國家)減重效果(安慰劑/藥物)FenfluramineanddexfenfluramineWyethAyerst——7(USA)?2.8%/?5.4%心臟瓣膜功能不全和肺動脈高壓Cathine(nor-pseudoephedrine)RiemserPharma53.3mg每日一次1975–今(EU,僅短期使用)?2.4%/?6.6%to9.9%(劑量依賴,僅短期使用)心動過速、血壓升高、煩躁不安、睡眠障礙、抑郁癥SibutramineAbbottLaboratories10mg每日一次1997–2010(USA,EU)+0.7%/?1.7%非致命性心肌梗死和中風(fēng)(在既往患有CVD的患者中)PhenterminePharmaceuticals每日一次1959–今(USA,僅短期使用)?1.7%/?6.6%to?7.4%(劑量依賴)心悸、血壓升高復(fù)方藥劑RainbowpillsClark&Clarkandothers8(USA)失眠、心悸、焦慮，心率和血壓CB1受體阻滯劑RimonabantSanofiSA20mg每日一次2006–2009(EU)胰脂肪酶抑制劑OrlistatchePharmaceuticals120mg每日三次1999–今(USA,EU)?6.1%/?10.2%NatureRevIewsDrugDiscovery202.5減肥藥物目前國內(nèi)僅奧利司他獲批，GLP-1是熱門靶點圖表24：減重藥物歷史梳理(續(xù)2)稱研發(fā)企業(yè)/機構(gòu)劑量式率上市時間(國家)減重效果(安慰劑/藥物)5-HT2C血清素激動劑LorcaserinArenaPharmaceuticals,Eisai10mg每日兩次2012–2020(USA)?2.2%/?5.8%心悸、胃腸道癥狀、癌癥風(fēng)險增加擬交感神經(jīng)藥/抗驚厥藥Phentermine/topiramateERVivus15mg/92mg每日一次2012–今(USA?1.2%/?7.8%to9.3%(劑量依賴)阿片受體拮抗劑/多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑NaltrexoneSR/bupropionSROrexigenTherapeuticsInc.32mg/360mg每日兩次2014–今(USA,EU)?1.3%/?5.0%to?6.1%(劑量依賴)癲癇、心悸、短暫性血壓升高GLP1R激動劑LiraglutideNovoNordisk3.0mg皮下注射每日一次2014–今(USA,EU)?2.6%/?8%惡心/嘔吐、腹瀉、便秘、胰腺炎、膽結(jié)石SemaglutideNovoNordisk2.4mg皮下注射每周一次2021(USA)?2.4%/?14.9%惡心/嘔吐、腹瀉、便秘1GLP-1R激動劑是目前減重藥物的明星4減重藥物創(chuàng)新以口服和多靶點為趨勢資建議1GLP-1R激動劑是目前減重藥物的明星4減重藥物創(chuàng)新以口服和多靶點為趨勢資建議3 2藥物減重治療市場方興未艾，未來大有可為投投資料來源：Gastroenterology、中航證券研究所223.13.1GLP-1R激動劑的作用機制圖表25：GLP-1的生理功能?胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)是一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素。生理條件下，GLP-1可以通過多種機制作用于多個器官，達(dá)到降血糖、減輕體重、心血管獲益、腎臟保護(hù)等生物學(xué)作用。?具體包括：刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌；促進(jìn)β細(xì)胞的增殖，抑制β細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而增加胰島素敏感性；減少肝糖原分解，抑制內(nèi)源性葡萄糖生成；抑制食欲，增強飽腹感；延緩胃排空；保護(hù)心臟功能等。NEJM233.2.13.2.1司美格魯肽減重效果出眾，68周平均減重15.3kg?在一項研究中，將1961名超重或肥胖患者(不含2型糖尿病)(基線平均體重105.3kg)進(jìn)行隨機化分組：試驗組采用司美格魯肽逐漸爬坡至2.4mg/每周注射一次；對照組采用安慰劑進(jìn)行治療；兩組在治療的同時進(jìn)行生活方式干預(yù)，持續(xù)68周。結(jié)果表明，司美格魯肽2.4mg的受試者平均減重15.3kg(-14.9%)，顯著高于對照組的2.6kg(-2.4%);68周后，司美格魯肽2.4mg組有50.5%的受試者體重降低超過15%；安慰劑組這一數(shù)字僅有4.9%圖表26：司美格魯肽的減重效果圖表27：司美格魯肽的減重效果3.2.23.2.2司美格魯肽減重效果可維持兩年以上，并帶來生活質(zhì)量改善??根據(jù)諾和諾德公司公布的臨床研究數(shù)據(jù)，司美格魯肽的減重效果在超過兩年的時間內(nèi)仍可維持，說明該藥具有一定的長期穩(wěn)定效果。與此同時，與安慰劑相比，司美格魯肽可以改善患者的軀體疼痛、社會功能、心理健康等一系列指標(biāo)的水平，提升肥胖患者的生活質(zhì)量。圖表28：司美格魯肽的長期減重效果圖表29：司美格魯肽與安慰劑相比顯著患者改善生活質(zhì)量資料來源：諾和諾德公司2022一季報、中航證券研究所243.2.33.2.3司美格魯肽減重效果顯著優(yōu)于利拉魯肽??根據(jù)諾和諾德公司公布的司美格魯肽與利拉魯肽的頭對頭臨床試驗研究數(shù)據(jù)，在平均基線體重為104.5kg的肥胖患者中，經(jīng)過68周治療后，司美格魯肽組患者平均體重下降17.1%，顯著優(yōu)于利拉魯肽組患者體重下降6.6%的幅度，證明司美格魯肽的減重效果顯著優(yōu)于利拉魯肽。圖表30：司美格魯肽與利拉魯肽的減重效果對比(各組平均體重變化曲線)圖表31：司美格魯肽與利拉魯肽的減重效果對比資料來源：諾和諾德公司2022一季報、中航證券研究所25：NatureRevIewsDrugDiscovery、諾和諾德公司2022年一季報、中航證券研究所263.33.3諾和諾德公司的GLP-1R激動劑占全球肥胖市場的82%?在肥胖藥物治療領(lǐng)域，諾和諾德公司研發(fā)的GLP-1R激動劑占有重要的地位。其中，利拉魯肽于2014年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市、司美格魯肽于2021年獲得FDA批準(zhǔn)上市。?根據(jù)諾和諾德公司披露的數(shù)據(jù)，截至2022年2月，該公司的利拉魯肽和司美格魯肽這兩種藥物已經(jīng)占據(jù)全球抗肥胖藥物市場的重要地位，兩種藥合計在全球肥胖市場占有率達(dá)到82%。圖表32：利拉魯肽和司美格魯肽的基本情況稱發(fā)企業(yè)劑量率利拉魯肽NovoNordisk20143.0mg皮下注射每日一次司美格魯肽NovoNordisk20212.4mg皮下注射每周一次圖表33：全球抗肥胖藥物市場占有率(%)(截至2022.2)利拉魯肽和司美格魯肽，82%資料來源：諾和諾德2022一季報、諾和諾德2022三季報、中航證券研究所2733.4司美格魯肽上市后快速放量??根據(jù)諾和諾德公司2022年三季報，自2021年司美格魯肽在美國上市以來，其處方量迅速增長。截至2022年4月，司美格魯肽在美國的處方量達(dá)到每周2.48萬劑次，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過利拉魯肽的1.02萬劑次。?從司美格魯肽(商品名：Wegovy)和利拉魯肽(商品名：Saxenda)的銷售額來看，2021年全年，上述兩種減重藥的銷售額為85億丹麥克朗(相當(dāng)于84.86億人民幣)，同比增長55%。2022年Q1減重藥銷售額達(dá)到34億丹麥克朗，同比增長107%，其中，司美格魯肽的2022Q1銷售額為14億丹麥克朗，占比為41.2%。圖表34：2019-2022.4諾和諾德減重藥物美國每周處方量(單位：千次)圖表35：2021-2022Q1諾和諾德減重藥物銷售額(單位：十億丹麥克朗)3.532.521.510.520.80.50.102021Q12021Q22021Q20.80.50.1SaxendaWegovy資料來源：諾和諾德2022一季報、諾和諾德2022三季報、中航證券研究所283.3.5司美格魯肽帶動全球肥胖藥物治療市場快速增長?司美格魯肽的上市帶動了全球肥胖藥物治療市場的增長。根據(jù)諾和諾德公司2022年三季報，從2021年2月-2022年2月，司美格魯肽和利拉魯肽這兩種藥物的合計銷售額增長了73億丹麥克朗，增長率達(dá)到117%，而同期全球肥胖藥物市場增長率為83%，除司美格魯肽和利拉魯肽之外的其它藥物僅增長2億丹麥克朗。并且，在美國接受司美格魯肽患者大多首次接受抗肥胖治療，占比為75%，說明司美格魯肽的上市釋放了之前從未被覆蓋過的潛在減重需求。圖表36：美國接受司美格魯肽患者大多首次接受抗肥胖治療25.00%，25.00%，非首次接受抗肥胖治療首次接受抗肥胖治療圖表37：司美格魯肽和利拉魯肽加速全球藥物減肥市場增長1GLP-1R激動劑是目前減重藥物的明星4減重藥物創(chuàng)新以口服和多靶點為趨勢資建議1GLP-1R激動劑是目前減重藥物的明星4減重藥物創(chuàng)新以口服和多靶點為趨勢資建議3 2藥物減重治療市場方興未艾，未來大有可為投投30注射給藥方式靶點數(shù)目單靶點多注射給藥方式靶點數(shù)目單靶點多靶點4.1GLP-1R激動劑以口服和多靶點為趨勢??目前以GLP-1為靶點的在研藥物，根據(jù)給藥方式，可以分為：注射給藥和口服給藥；根據(jù)是否有其它的靶點，可分為：單靶點GLP-1R激動劑和多靶點GLP-1R激動劑。GLP-1R激動劑的研發(fā)主要有以下兩個趨勢：一是從注射到口服，以增加患者的用藥依存性；二是從單一靶點到與其它靶點聯(lián)用，以提升減重效果。圖表38：GLP-1R激動劑的的趨勢動劑60名肥胖患者入組隨機化分組460名肥胖患者入組隨機化分組4.2諾和諾德的司美格魯肽口服劑型臨床III期試驗正在進(jìn)行??在GLP-1R口服劑型研發(fā)方面，仍以諾和諾德公司走在前列。根據(jù)該公司2022年三季報披露，該公司研發(fā)的口服司美格魯肽的臨床III期試驗已于2021年Q3開始，預(yù)計于2023年H1完成。?該臨床試驗計劃招募660名肥胖患者，采用1：1隨機分組，進(jìn)行68周治療；其主要終點是：68周后，受試者體重降低幅度超過5%。圖表39：司美格魯肽口服劑型試驗方案mg比在超重或肥人群中的減重效果l基線體重變化(%)l體重變化率超過5%資料來源：諾和諾德2022年三季報、中航證券研究所314.3GLP4.3GLP-1靶點吸引國內(nèi)企業(yè)布局，競爭激烈?針對GLP-1這一靶點進(jìn)行布局的國內(nèi)企業(yè)較多，其中仁會生物的beinaglutide和華東醫(yī)藥的利拉魯肽生物類似物進(jìn)度較為靠前，處于上市前審評階段。復(fù)星醫(yī)藥的利拉魯肽生物類似物處于臨床III期試驗階段，目前國內(nèi)進(jìn)度較為靠前的GLP-1R激動劑的給藥方式以注射為主，口服劑型多處于研發(fā)早期階段。圖表40：國內(nèi)GLP-1激動劑主要在研情況靶點藥物名稱公司進(jìn)度給藥方式效果GLP-1beinaglutide仁會生物正在審評皮下注射、每日三次上市后真實世界研究，治療前后體重下降平均值10.05kg，平均體重下降百分比12.90%(P值均<0.0001)，較基線腰圍下降平均值9.83cm(P值<0.0001)，較基線體重降低5%和10%的患者比例分別為84.96%、72.18%。利拉魯肽華東醫(yī)藥正在審評注射利拉魯肽復(fù)星醫(yī)藥臨床III期注射GMA-105鴻運華寧臨床II期皮下注射、每周一次有臨床研究結(jié)果顯示耐受性和安全性優(yōu)于同類藥物；同時表現(xiàn)出顯著的減重療效，且呈現(xiàn)劑量依賴性。GX-G6石藥集團(tuán)臨床II期注射，每周1次/每周2次GZR-18甘李藥業(yè)臨床II期注射noliglycopeptide恒瑞醫(yī)藥臨床II期注射ecnoglutide先為達(dá)臨床II期mg或2.4mg，每周注射一次經(jīng)過18周的治療，接受每周注射2.4mgXW003的受試者平均體重較基線下降11.1%(10.9kg)，接受每天注射3.0mg利拉魯肽的受試者體重下降為7.9%(8.1kg)(P=0.009)。在XW0032.4mg劑量組中，體重較基線下降≥5%、≥10%試者占比達(dá)88.5%、57.7%；利拉魯肽組為70.4%、33.3%。Pharmaprojects32Pharmaprojects334.34.3GLP-1靶點吸引國內(nèi)企業(yè)布局，競爭激烈圖表40：國內(nèi)GLP-1激動劑主要在研情況(續(xù))靶點藥物名稱公司進(jìn)度給藥方式效果GLP-1glucagon-likepeptide1,Eccogene誠益生物臨床前XW-014先為達(dá)臨床前司美格魯肽聯(lián)邦生物科技臨床前SHX-022大洲醫(yī)藥臨床前司美格魯肽華東醫(yī)藥臨床前注射polyethyleneglycolexenatide,ChongqingPeg-BioBiotech派格生物臨床前注射4.44.4多靶點聯(lián)合可能增強減重效果?研究表明，?研究表明，人體所感受到的饑餓和飽腹感受到大腦和關(guān)鍵消化器官之間的一個復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所調(diào)控。胃腸道、肝臟、胰腺或脂肪組織可分泌各種食物攝入調(diào)節(jié)激素，這些食物調(diào)節(jié)激素共同作用于大腦，調(diào)節(jié)食欲和飽腹感。?與食物攝入相關(guān)的腸肽激素可被分為為食物攝入的短期調(diào)節(jié)因子和長期調(diào)節(jié)因子。其中，短期調(diào)節(jié)因子對營養(yǎng)攝入和缺乏給予響應(yīng)，主要包括：胃饑餓素(ghrelin)、膽囊收縮素(CCK)、直腸黏膜酪酪肽(PYY)、胰高血 (Glucagon)、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)等；而長期調(diào)節(jié)因子以體內(nèi)儲存的脂肪量向大腦成比例地發(fā)出信號，主要包括：瘦素(leptin)、胰島素(insulin)、胰淀素(amylin)等。?研究表明，GLP-1和GIP、胰高血糖素等具有協(xié)同作用，因此GLP-1與其他靶點聯(lián)合成為減重藥物的一個重要的研發(fā)方向。NatureReviewsDrugDiscovery34NEJM354.4.1.14.4.1.1GLP-1R/GIP雙靶點激動劑證明多靶點作用潛力?替爾泊肽(Tirzepatide)是一款GLP-1R/GIP雙靶點激動劑。在一項國際III期臨床研究中，將替爾泊肽與司美格魯肽的臨床效果進(jìn)行比較。將1879名伴有未控制的二型糖尿病的患者(平均體重93.7kg)進(jìn)行隨機化分組：分別為替爾泊肽不同劑量(5mg，10mg，15mg)以及司美格魯肽1.0mg；每周給藥一次，持續(xù)40周。結(jié)果顯示：40周后，替爾泊肽5mg，10mg，15mg組平均體重分別降低7.6kg(-8.5%)；9.3kg(-11%)以及11.2kg(-13.1%)；司美格魯肽1.0mg組平均體重降低5.7kg，替爾泊肽展現(xiàn)出較好的減重效果。圖表42：Tirzepatide與Semaglutide頭對頭研究設(shè)計圖表43：Tirzepatide的減重效果Pharmaprojects364.4.1.24.4.1.2GLP-1/GIP雙靶點企業(yè)布局情況?在針對GLP-1/GIP這一對靶點的藥物中，禮來(EliLilly)公司的替爾泊肽(tirzepatide)進(jìn)度最為靠前，其在中國的研發(fā)進(jìn)度處于臨床III期試驗。?此外，豪森藥業(yè)、華東醫(yī)藥、鴻運華寧等針對這一對靶點均有布局，處于研發(fā)早期階段。圖表44：全球GLP-1/GIP調(diào)節(jié)劑主要在研情況靶點藥物名稱公司進(jìn)度給藥方式國家GLP-1/GIP替爾泊肽 (tirzepatide)Lilly)臨床III期注射中國CT-868CarmotTherapeutics臨床II期注射美國AMG-133Amgen臨床I期注射美國HS-20094豪森藥業(yè)臨床前注射中國DR-10627華東醫(yī)藥臨床前注射中國GMA-106鴻運華寧臨床前注射中國TAK-094華東醫(yī)藥臨床前注射中國資料來源：eClinicalMedicine、中航證券研究所374.4.2.14.4.2.1GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑的減重效果顯著圖表45：Mazdutide(IBI362)的減重效果?Mazdutide(IBI362)是信達(dá)生物與禮來公司圖表45：Mazdutide(IBI362)的減重效果進(jìn)的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物(OXM3)，也是中國第一個進(jìn)入臨床的具有同類最優(yōu)潛力的GLP-1R和GCGR雙重激動劑分子。mazd