抗慢性心功能不全藥已打印藥理學(xué)

關(guān)于抗慢性心功能不全藥已打印藥理學(xué)第一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）多種病因引起的心臟疾病的終末階段。由于心臟泵血功能低下，心排出量絕對(duì)/相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時(shí)又是一種超負(fù)荷心臟病,

心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

病因

各種原因引起的心臟負(fù)荷加重和心肌病變都可導(dǎo)致慢性心功能不全。第三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日影響心功能的幾種因素：

1.收縮性收縮性由興奮—收縮偶聯(lián)決定，關(guān)鍵物質(zhì)是鈣。心肌細(xì)胞內(nèi)鈣增多，收縮性增強(qiáng)，相反則減弱。收縮性反映在收縮時(shí)心肌的張力和肌纖維縮短的速率上。

心功能不全時(shí)，心肌的收縮性下降。第四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日影響心功能的幾種因素：

2.心率

每分輸出量是每搏輸出量與心率的乘積。心率加快在一定范圍內(nèi)能增加每分輸出量，但超過(guò)一定限度，如超過(guò)120次/分，反而使每分輸出量減少。

心功能不全時(shí)，心率是加快的。第五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日影響心功能的幾種因素：

3.前負(fù)荷

肌纖維在收縮前受到的牽引力，即肌纖維處于被拉長(zhǎng)的狀態(tài)，在一定的初長(zhǎng)度下進(jìn)入收縮。

心肌的初長(zhǎng)度取決于收縮前進(jìn)入心室的血液量，或由這些血量在心室內(nèi)所形成的側(cè)壓力。

心功能不全時(shí)，前負(fù)荷增加。第六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日影響心功能的幾種因素：

4.后負(fù)荷

是肌纖維在收縮時(shí)所遇到的負(fù)荷或阻力，后負(fù)荷能阻礙肌肉收縮時(shí)的縮短。對(duì)心室肌而言，后負(fù)荷是主動(dòng)脈壓或全身血管阻力。

心功能不全時(shí)，后負(fù)荷常有所增加。第七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負(fù)荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負(fù)荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構(gòu)

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴(kuò)血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)第八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日治療CHF藥物的分類作用于血管緊張素系統(tǒng)的藥物－血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等－血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦、纈沙坦等強(qiáng)心苷類地高辛等利尿藥噻嗪類受體阻斷藥美托洛爾等血管擴(kuò)張藥

硝普鈉等第九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日治療CHF藥物的分類其他治療CHF藥

受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺多巴胺類：異波帕明

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)

鈣增敏劑：匹莫苯

鈣通道阻滯藥：氨氯地平

第十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides

來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日甾核Steroid

不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactonering三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β構(gòu)型。否則苷元失去強(qiáng)心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日不同強(qiáng)心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內(nèi)過(guò)程比較表藥物羥基

吸收率

蛋白結(jié)合肝腸循環(huán)生物轉(zhuǎn)化腎排出血漿

(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黃毒苷190~100972730~70105~7d

地高辛260~85<306.85~1060~9033~36h

毛花苷丙多個(gè)20~405少極少90~10033h毒毛花苷K

多個(gè)2~55少090~10012~19h強(qiáng)心苷[體內(nèi)過(guò)程]第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日【EffectandMechanisms】對(duì)心臟的作用對(duì)心肌收縮力作用對(duì)心率影響對(duì)心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對(duì)ECG影響對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對(duì)血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

①Positiveinotropicaction:

心肌收縮敏捷而有力表現(xiàn)：（1）↑心肌縮短速度，使收縮期↓，舒張期↑

。（2）↑心肌收縮最大張力，↑張力上升速度（3）↑CHF心臟作功效率，心室功能曲線上升，左移，射血分?jǐn)?shù)↑。特點(diǎn)：（1）直接↑心肌收縮性；（2）對(duì)正常及CHF心臟均有作用；（3）↑CHF心臟CO，不↑正常心臟CO。

1.對(duì)心臟的作用第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

心室功能曲線第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日 強(qiáng)心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑

C內(nèi)Na+

超負(fù)荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+

交換機(jī)制Ca2+超負(fù)荷異位節(jié)律點(diǎn)

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日1.對(duì)心臟的作用②Negativechronotropicaction：特點(diǎn)：只減慢CHF心臟竇性頻率機(jī)制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走和結(jié)狀N節(jié)及SAN對(duì)ACh敏感性。大量直接抑制竇房結(jié)意義：負(fù)性頻率→心動(dòng)周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善。第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日1.對(duì)心臟的作用③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧影響心肌氧耗量的主要因素：

心室壁肌張力(或心室容積)

心肌收縮力心率心室容積變化最重要。第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日1.對(duì)心臟的作用③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧（1）對(duì)CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積

↓→室壁張力↓→耗氧量↓;（3）負(fù)性頻率→耗氧量↓→總耗氧量↓；第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日④對(duì)心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時(shí)室性心動(dòng)過(guò)速或室顫的機(jī)制）1.對(duì)心臟的作用與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】一、治療CHF：各型藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強(qiáng)心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時(shí)A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能強(qiáng)心苷第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日強(qiáng)心苷對(duì)不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動(dòng)期，效差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無(wú)效?！九R床應(yīng)用】強(qiáng)心苷第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

二、心律失常：

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)↑→心室率↓

2.心房撲動(dòng)：240-430次/分（F波）強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動(dòng)變顫動(dòng)→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：（現(xiàn)已少用)強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】房撲房顫fff第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)強(qiáng)心甙安全范圍小，治療量接近中毒量的60％，容易引起中毒，發(fā)生率高達(dá)20％。第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺(jué)障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)?。?！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律

(33%),室性心動(dòng)過(guò)速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。過(guò)緩性心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日〔中毒救治〕停藥??！

①補(bǔ)鉀：快速型心律失常。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶結(jié)合；②苯妥英鈉：強(qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過(guò)速。使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來(lái)，恢復(fù)酶活性；/抑制遲后除極③利多卡因：室性心動(dòng)過(guò)速和室顫；④阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴(yán)重中毒。第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測(cè)）

2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3.注意藥物相互作用：

奎尼丁：90%患者血藥濃度提高一倍—合用時(shí)減少地高辛用量

30-50%。

排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補(bǔ)鉀；

鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；

肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹(shù)脂--吸附劑--血藥濃度↓?！局卸绢A(yù)防措施】第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥氯沙坦、纈沙坦等三、醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥（ACEI）

[抗CHF的作用機(jī)制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動(dòng)力學(xué)：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增生的調(diào)控。1、ACEIAngII細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長(zhǎng)作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達(dá)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖

第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日二、AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點(diǎn)不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非

ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)減輕心臟負(fù)荷藥

一、利尿藥(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量↓前負(fù)荷

②血管擴(kuò)張↓后負(fù)荷（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2.Clinicaluses：

輕度CHF： 噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日

二、血管擴(kuò)張藥

特點(diǎn)：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長(zhǎng)期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對(duì)正性肌力藥物，利尿藥無(wú)效的頑固性心衰病人。第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日二、血管擴(kuò)張藥【抗CHF機(jī)制】擴(kuò)張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴(kuò)張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。

硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V。第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日非強(qiáng)心苷類正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥

抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)

→cAMP↑→正性肌力和擴(kuò)血管→外周阻力↓→心輸出量↑。用于心衰短時(shí)間的支持療法，尤其對(duì)強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。長(zhǎng)期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時(shí)間。氨力農(nóng)(amrinone)、米力農(nóng)(milrinone)第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，2022年，8月28日β-受體阻滯劑【EffectandMechanism】①拮抗CHF時(shí)過(guò)高