中藥敷貼治療乳腺增生病的臨床療效與安全性,中醫(yī)外科學(xué)論文

中藥敷貼治療乳腺增生病的臨床療效與安全性,中醫(yī)外科學(xué)論文散結(jié)止痛膏由重樓、白花蛇舌草、夏枯草、生川烏、生天南星、冰片等組成，具有消腫止痛，軟堅(jiān)散結(jié)之成效。用于乳腺囊性增生，乳痛癥，男性乳腺增生癥。根據(jù)國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范〔GCP〕對(duì)藥物臨床的相關(guān)要求[1-2],由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院等5家單位，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安心撫慰劑對(duì)照的臨床研究方式方法，以緩解疼痛為主要目的，評(píng)價(jià)中藥敷貼，治療具有周期性經(jīng)前乳痛癥的乳腺增生病〔沖任失調(diào)證〕的臨床療效及安全性。1研究對(duì)象與方式方法1.1研究對(duì)象1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)參照(中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則〕[3]中有關(guān)乳腺囊性增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)和2002年中華中醫(yī)外科學(xué)會(huì)乳腺病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第八次會(huì)議通過(guò)的(乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)〕[4]中有關(guān)內(nèi)容制訂。1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)研究病例來(lái)源于2018年10月-2020年3月，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院等5家三級(jí)甲等醫(yī)院門(mén)診患者，符合乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有周期性經(jīng)前乳痛癥；中醫(yī)辨證為沖任失調(diào)型；18~50歲絕經(jīng)前女性；月經(jīng)周期基本正常，自愿簽署知情同意書(shū)者。1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)符合乳腺增生病的診斷標(biāo)準(zhǔn)但不具備周期性乳房疼痛異常感覺(jué)和狀態(tài)；非沖任失調(diào)型乳腺增生病患者或辨證屬?zèng)_任失調(diào)型但絕經(jīng)者，月經(jīng)周期嚴(yán)重不規(guī)則者；合并乳腺部的惡性腫瘤、乳腺炎及其他有手術(shù)指征的乳腺疾病患者；合并有嚴(yán)重的原發(fā)性疾病，或影響其生存的嚴(yán)重疾病〔如腫瘤或艾滋病〕,或精神或法律上的殘疾患者；既往曾行乳房整形手術(shù)；卵巢切除者〔全部或部分〕;其他疾病引起的胸前部及胸側(cè)部疼痛；妊娠或哺乳期婦女，或近3個(gè)月有懷孕計(jì)劃者；過(guò)敏體質(zhì)，或已經(jīng)知道對(duì)該藥處方組成成分過(guò)敏者；近一個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的患者。1.1.4中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)經(jīng)過(guò)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反響者；在試驗(yàn)經(jīng)過(guò)中發(fā)現(xiàn)所定臨床試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評(píng)價(jià)試驗(yàn)效應(yīng)或在施行經(jīng)過(guò)中發(fā)生重要偏差，難以評(píng)價(jià)試驗(yàn)效應(yīng)。1.2研究設(shè)計(jì)本研究根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，采取大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、安心撫慰劑對(duì)照的試臨床驗(yàn)設(shè)計(jì)方式方法，當(dāng)受試者符合入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入研究時(shí)，將納入病例采用信封隨機(jī)方式方法，分為治療組、對(duì)照組兩組。借助SAS統(tǒng)計(jì)軟件PROCPLAN經(jīng)過(guò)語(yǔ)句，給定種子數(shù)，確定段長(zhǎng)，產(chǎn)生350例受試者所接受處理〔治療組和對(duì)照組〕的隨機(jī)布置，即列出流水號(hào)為001-350所對(duì)應(yīng)的治療分配〔即隨機(jī)編碼表〕.各中心指定專(zhuān)人負(fù)責(zé)分發(fā)試驗(yàn)藥物，根據(jù)受試者就診的先后順序和試驗(yàn)藥物編碼按從小到大順序逐例發(fā)藥。同時(shí)為每個(gè)隨機(jī)號(hào)準(zhǔn)備一封應(yīng)急信件，盲底一式兩份，密封保存。統(tǒng)計(jì)資料前進(jìn)行一級(jí)開(kāi)盲，打開(kāi)統(tǒng)計(jì)分析揭盲信封；統(tǒng)計(jì)結(jié)束進(jìn)行二級(jí)開(kāi)盲，開(kāi)出試驗(yàn)組和對(duì)照組。1.3干涉方案1.3.1試驗(yàn)組用藥方案中藥敷貼〔1〕研究藥物名稱(chēng)：散結(jié)止痛膏。藥用組成：重樓、白花蛇舌草、夏枯草、生川烏、生天南星、冰片。本品為淡棕色的片狀橡膠膏，氣香。大?。?0cm6cm.成效：消腫止痛，軟堅(jiān)散結(jié)?！?〕研究藥物規(guī)格。由廣州白云山制藥股份有限公司白云山何濟(jì)公制藥廠生產(chǎn)，采用統(tǒng)一包裝及標(biāo)簽格式。外包裝標(biāo)簽內(nèi)容包括：藥物編號(hào)、規(guī)格、批號(hào)、有效期、儲(chǔ)存條件、生產(chǎn)企業(yè)、及臨床研究免費(fèi)用藥字樣。在課題承當(dāng)單位上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院負(fù)責(zé)監(jiān)督下統(tǒng)一包裝、編號(hào)和編盲，然后分送到各協(xié)作單位?！?〕研究藥物方式方法。部位：一側(cè)乳房一貼，貼于乳房最痛處。貼敷方式方法：揭去隔黏紙，貼于患處。注意粘貼嚴(yán)密?！?〕研究藥物療程。用藥時(shí)點(diǎn)：月經(jīng)干凈后開(kāi)場(chǎng)貼敷，隔日1次，每次6~8h.療程：1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，共用2個(gè)療程，月經(jīng)期不用藥。1.3.2對(duì)照組用藥方案本試驗(yàn)采用安心撫慰劑對(duì)照對(duì)照組采用外觀氣味手感等一樣的中藥模擬外用貼劑進(jìn)行對(duì)照。散結(jié)止痛膏模擬劑由廣州白云山制藥股份有限公司白云山何濟(jì)公制藥廠提供，使外觀氣味相仿，制成與散結(jié)止痛膏同樣大小厚薄的橡膠膏。用法同試驗(yàn)藥。制品生產(chǎn)嚴(yán)格遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)。在課題承當(dāng)單位上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院負(fù)責(zé)監(jiān)督下統(tǒng)一包裝、編號(hào)和編盲，然后分送到各協(xié)作單位。1.4療效與安全性觀察1.4.1背景資料觀察試驗(yàn)前記錄1次，包括人口學(xué)資料：年齡、身高、體質(zhì)量、月經(jīng)、婚育等；一般臨床資料：合并疾病及用藥等；一般體檢項(xiàng)目：血壓、心率、脈搏、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)檢查等。1.4.2觀察時(shí)點(diǎn)與指標(biāo)治療療程為2個(gè)月經(jīng)周期，共用2個(gè)療程，治療前后觀察安全性指標(biāo)〔經(jīng)前7~14d〕;挑選：入組時(shí)、第1個(gè)月經(jīng)周期〔經(jīng)前7~14d〕;治療期：第1、2個(gè)月經(jīng)周期〔經(jīng)前7~14d〕;隨訪期：用藥結(jié)束后的第1、2、3個(gè)月經(jīng)周期〔經(jīng)前7~14d〕;訪視時(shí)間窗：〔末次月經(jīng)日期+上個(gè)或平均月經(jīng)周期的天數(shù)-14〕到〔末次月經(jīng)日期+上個(gè)或平均月經(jīng)周期的天數(shù)-7〕.觀察臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)〔主癥、次癥、舌脈〕和體征〔腫塊大小、質(zhì)地、觸痛〕的改善情況，進(jìn)行乳腺彩超檢查并存圖備案〔乳腺腫塊大小以觸診測(cè)值為準(zhǔn)〕.治療前后進(jìn)行血、尿常規(guī)和心電圖、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶〔ALT〕、谷草轉(zhuǎn)氨酶〔AST〕]、腎功能[尿素氮〔BUN〕、肌酐〔Cr〕]等安全性檢查，觀察可能出現(xiàn)的不良反響。1.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.5.1主要療效指標(biāo)〔1〕簡(jiǎn)式的McGill疼痛問(wèn)卷表〔short-formofMcGillpainquestionnaire,SF-MPQ〕:〔入組時(shí)、治療第1療程、治療第2療程、所有病例隨訪于停藥3個(gè)月后，3d,如時(shí)逢國(guó)家法定長(zhǎng)假，可順延5天〕.由11個(gè)感覺(jué)類(lèi)和4個(gè)情感類(lèi)的描繪敘述詞構(gòu)成的疼痛評(píng)級(jí)指數(shù)〔PRI〕,以及現(xiàn)時(shí)疼痛強(qiáng)度〔presentpainIntensity,PPI〕和視覺(jué)模擬評(píng)分法〔VAS〕組成。所有描繪敘述詞均用0、1、2、3分別表示無(wú)痛、輕度痛、中度痛和重度痛。由此分類(lèi)求出PRI或總的PRI.〔2〕視覺(jué)模擬評(píng)分法〔VAS〕:采用美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院臨床研究中心的視覺(jué)模擬評(píng)分法〔VAS〕.0表示無(wú)疼痛，數(shù)字越大，表示疼痛強(qiáng)度越大，10表示最嚴(yán)重的疼痛。輕度疼痛：0VAS中度疼痛：4VAS重度疼痛：6VAS10.由患者根據(jù)乳房的最痛程度，在下面標(biāo)尺對(duì)應(yīng)位置畫(huà)點(diǎn)標(biāo)注進(jìn)行天天的疼痛記錄。見(jiàn)圖1.1.5.2次要療效指標(biāo)〔1〕高頻彩色多譜勒安心撫慰劑組超乳腺檢查。治療前后各檢測(cè)1次，如時(shí)逢國(guó)家法定長(zhǎng)假，可順延5天。治愈：乳房?jī)?nèi)低回聲明顯減小到消失，擴(kuò)張的導(dǎo)管消失，腺體回聲為中等強(qiáng)度。顯效：局部增厚及構(gòu)造紊亂的乳腺組織明顯改善，1.5cm的結(jié)節(jié)消失。有效：增厚的乳腺組織有所改善，構(gòu)造紊亂也有所改善，液性暗區(qū)的數(shù)目減少，但大于2cm以上的結(jié)節(jié)只縮小1/2.無(wú)效：腺體內(nèi)異?；芈暉o(wú)明顯改善。〔2〕雌激素水平檢測(cè)：治療前后各檢測(cè)1次，如時(shí)逢國(guó)家法定長(zhǎng)假，可順延5天。比擬兩組治療前后血清雌激素水平均值能否有差異?！?〕中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：參考2002年中華中醫(yī)外科學(xué)會(huì)乳腺病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第八次會(huì)議通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)。1.5.3試驗(yàn)組計(jì)算治療前后積分改善率標(biāo)改善率=[〔治療前總積分-治療后總積分〕/治療前總積分]100%1.5.4安心撫慰劑組療效斷定標(biāo)準(zhǔn)治愈：改善率90%;顯效：改善率70%~89%;有效：改善率30%~69%;無(wú)效：改善率30%.1.6觀察指標(biāo)①基線比擬：基線定義為用藥前。描繪敘述基線時(shí)，記錄基本信息及與療效密切相關(guān)的內(nèi)容并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。②安全性觀察：治療前后檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能〔AST,ALT,Cr,BUN〕、心電圖。上述指標(biāo)檢測(cè)時(shí)間定義為治療前后各檢測(cè)1次，如時(shí)逢國(guó)家法定長(zhǎng)假，可順延5d〕.③不良事件與合并用藥：對(duì)不良事件的發(fā)生時(shí)間、程度、相關(guān)處理措施、持續(xù)時(shí)間等信息及必要的處理措施等具體記錄。所有不良事件都應(yīng)追蹤觀察至正?；蚧菊?。對(duì)于合并用藥，均應(yīng)該如實(shí)的記入CRF表格中，包括用藥時(shí)間、指征、劑量和療程等信息。1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方式方法1.7.1統(tǒng)計(jì)分析方式方法本項(xiàng)研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安心撫慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，屬于優(yōu)效性設(shè)計(jì)。兩組比照分析，定性資料采用卡方檢驗(yàn)，F(xiàn)isher精到準(zhǔn)確概率法，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，CMH2檢驗(yàn)。定量資料符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)〔組間進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，以0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，方差不齊時(shí)選用Satterthwaite方式方法進(jìn)行校正的t檢驗(yàn)〕,不符合正態(tài)分布用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對(duì)應(yīng)的P值，以P0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P0.01作為有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.7.2分析人群〔1〕全分析集〔FAS〕:是指所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少外用一次研究藥品、且具有用藥后評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的病例。FAS集中療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)將采用之前最后一次觀測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)〔LOCF〕的方式方法進(jìn)行補(bǔ)充。FAS用于主要和次要療效指標(biāo)的分析，是本次研究療效評(píng)價(jià)的主要數(shù)據(jù)集?！?〕符合方案集〔PPS〕:指符合納入標(biāo)準(zhǔn)并完成治療方案的病例集合，即符合試驗(yàn)的治療方案，主要變量能夠測(cè)定，基線變量沒(méi)有缺失，沒(méi)有對(duì)試驗(yàn)方案的重大違背。PPS是本次研究療效評(píng)價(jià)的次要數(shù)據(jù)集。〔3〕安全數(shù)據(jù)集〔SS〕:所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者、具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的病例數(shù)據(jù)，構(gòu)成本研究的SS.2試驗(yàn)結(jié)果的分析2.1一般資料分析2.1.1病例分布情況分析本研究共入組325例〔試驗(yàn)組162例、安心撫慰劑組163例〕,華而不實(shí)：安全性分析集〔SS〕325例〔試驗(yàn)組162例、安心撫慰劑組163例〕占入組病例的100.00%.全分析集〔FAS〕325例〔試驗(yàn)組162例、安心撫慰劑組163例〕占入組病例的100.00%.符合方案集〔PPS〕298例〔試驗(yàn)組147例、安心撫慰劑組151例〕占入組病例的91.69%.兩組基線情況及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)均平衡可比，見(jiàn)表1.2.2綜合療效分析2.2.1臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)及體征療效散結(jié)止痛膏外敷能明顯緩解乳房的疼痛異常感覺(jué)和狀態(tài)，在改善乳房疼痛方面療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比擬在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有顯著性〔P0.05〕.在改善患者乳房結(jié)節(jié)方面，治療組與對(duì)照組相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔P0.05〕.〔1〕2次治療后療效評(píng)價(jià)。試驗(yàn)組總有效率為38.89%;安心撫慰劑組總有效率為26.00%.CHISQ檢驗(yàn)的P值為0.0182〔0.05〕,組間比擬差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2.〔2〕3次隨訪后療效評(píng)價(jià)。試驗(yàn)組總有效率為43.75%;安心撫慰劑組總有效率為28.67%.CHISQ檢驗(yàn)的P值為0.0071〔0.05〕,組間比擬差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3.2.2.2中醫(yī)證候療效比擬試驗(yàn)組中醫(yī)證候改善的總有效率為19.23%,安心撫慰劑組中醫(yī)證候改善的總有效率18.92%,兩組比擬差異無(wú)顯著性意義〔P0.05〕,兩組療效相近，改善不明顯，見(jiàn)表4.2.2.3雌激素水平指標(biāo)分析組間比擬差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P0.05〕,組內(nèi)前后配比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P0.05〕,提示試驗(yàn)組與安心撫慰劑組對(duì)于E2的改善均不明顯，見(jiàn)表5.2.2.4高頻彩超療效比擬試驗(yàn)組總有效率為18.18%;安心撫慰劑組總有效率為15.13%.CHISQ檢驗(yàn)的P值0.4741〔0.05〕,組間比擬差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表6.2.2.5安全性評(píng)價(jià)兩組治療后均有部分病人血、尿、肝腎功能、心電圖檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)異常，因果關(guān)系判定均無(wú)臨床意義，與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)，提示兩組藥物均無(wú)明顯的不良反響。3討論當(dāng)前乳腺增生病的治療西醫(yī)是以激素為主，但不良反響較大，患者不宜接受。而中藥煎劑或成藥治療，療程較長(zhǎng)，病人一般很難堅(jiān)持，因而對(duì)于本病的治療力求全方位、多靶點(diǎn)的給藥，可通過(guò)轉(zhuǎn)換給藥途徑，比方本課題所采用的中藥敷貼膏劑-散結(jié)止痛膏，臨床獲得較好療效。通過(guò)對(duì)325例乳腺增生病〔沖任失調(diào)證〕患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安心撫慰劑對(duì)照的大樣本臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示散結(jié)止痛膏對(duì)治療乳腺增生病〔沖任失調(diào)證〕患者乳房疼痛的療效優(yōu)于安心撫慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；散結(jié)止痛膏能緩解乳房疼痛，與安心撫慰劑組組間比擬，差異不同均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P0.001〕;在隨訪的后續(xù)效應(yīng)方面治療組優(yōu)于安心撫慰劑組，但在提高中醫(yī)證候療效和疾病綜合療效方面較為欠缺。通過(guò)試驗(yàn)治療作用和安全性的初步評(píng)價(jià)，散結(jié)止痛膏具有較好的止痛作用，乳房疼痛積分減少明顯