抗真菌藥物總結(jié)

關(guān)于抗真菌藥物總結(jié)第一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌。地域分布：組織胞漿菌病—美國中部及非洲，副球孢子菌病—限于拉丁美州。致病性強，此類真菌在正常人體內(nèi)部不存在，一旦侵入機體，即可致病，我國少見。條件致病性真菌是人體正常菌群，當機體抵抗力下降時才致病。曲霉、念珠菌、隱球菌、毛霉（接合菌）等。無明顯地域分布。真菌的分類——按致病性第二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日真菌分類——臨床習慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉第三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日真菌病的分類如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉病等真菌病淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)：皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等繼發(fā)性：Brooksetal.Melick&Adelberg`sMedicalMicrobiology,1998第四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日深部真菌感染發(fā)病率上升的原因廣譜抗生素的廣泛應用，導致體內(nèi)微生態(tài)失衡，內(nèi)源性真菌繁殖而致病。免疫病和器官移植患者后大劑量激素/免疫抑制劑的應用，使真菌的機會性感染也隨之增加。

腫瘤化療導致中性粒細胞減少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。

導管插管介入治療HIV/AIDS的流行，機會性真菌感染增加。AIDS患者約85—90%有念珠菌感染。近年來新的檢測診斷真菌感染的設備和技術(shù)，使真菌的檢出率也有所增加第五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日迷霧之一：臨床真菌感染概念多樣以往的“深部真菌感染”或“系統(tǒng)性真菌感染”，現(xiàn)在統(tǒng)稱為“侵襲性真菌感染”（IFI)真菌的菌名也在統(tǒng)一，對于霉菌，在具體論及種數(shù)的名稱時，不再用菌字，即不再稱“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接稱做“曲霉”，“毛霉”。第六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日迷霧之二：真菌感染的發(fā)病情況宿主

高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干細胞移植等），發(fā)病率漸增免疫正常人群：IFI絕非少見，不可放松警惕！IFI感染病原菌

念珠菌屬：實體腫瘤，內(nèi)科危重患者，ICU患者（念？曲？）

曲霉屬：骨髓移植，白血病化療（明確）

隱球菌屬

接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）

肺孢子菌等第七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日第八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日Onlyforinternaluse臨床特征微生物學檢查確診（Proven）困難！宿主因素組織病理學重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）迷霧之三：真菌感染的診斷臨床表現(xiàn)不典型：常為基礎(chǔ)疾病的癥狀或藥物治療所掩蓋不易獲取合格標本，危重患者難以承受可以確診的侵入性檢查實驗室檢查手段有限，難以確定病原第九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日

級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－/+

－高危因素癥狀影像學對IFI的診斷：綜合分析，分層診斷

第十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日侵襲性真菌感染高?；颊咧行粤＜毎狈ΠY免疫抑制（干細胞移植、臟器器官移植）艾滋病和其他免疫缺陷長期大量廣譜抗生素和/或皮質(zhì)激素的應用長期留置插管糖尿病惡性腫瘤靜脈藥癮者嚴重疾?。▏乐責齻?、創(chuàng)傷、G-桿菌膿毒癥

）第十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日微生物學檢查血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；直接導尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標本）直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經(jīng)腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。血液標本半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)兩次陽性。1，3-β-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)兩次陽性。第十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日組織病理學

活檢組織可直接用熒光顯微鏡快速而特異地查出真菌并進行分類:念珠菌為發(fā)芽的酵母和假菌絲隱球菌呈厚莢膜圓形酵母菌曲霉菌及很多其他真菌呈不相連的菌絲接合菌的菌絲相連第十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日IFI診斷程序總結(jié)原發(fā)性IFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較輕，臨床處理盡量確診治療繼發(fā)性IFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟，需綜合分析，及時行擬診治療或臨床診斷治療。第十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日迷霧之四：真菌感染的治療預防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療目標性治療高?；颊邤M診臨床診斷確診感染過程臨床預防和治療侵襲真菌感染的實用策略中華內(nèi)科雜志。2007;46。第十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日IFI治療的4個階段-1高危但無明確證據(jù)及癥狀第十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日IFI治療的4個階段-2高危有癥狀但沒有診斷依據(jù)第十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日高危并有一些證據(jù)IFI治療的4個階段-3第十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日IFI治療的4個階段-4有確鑿的真菌學證據(jù)第十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日真菌感染特點：兩高兩低一快

高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見微生物:血液感染的第四位

高死亡率:念珠菌感染病死率40%（55%-70%）

低臨床診斷率:約有高達85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時和正確的診斷

低實驗室診斷率:約有高達50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來真菌感染病情進展迅速，變化快如何把握抗真菌藥物的應用？時機？種類？劑量？療程？聯(lián)合治療？不良反應？第二十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日抗真菌藥物分類代表性藥物中文名外文名抗真菌

抗生素多烯類

兩性霉素B及衍生物AmphotericinB及

ABLC、ABCD、L-AmB合成

真菌藥唑類

（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑

伊曲康唑Fluconazole

Itraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazole

posaconazole

ravuconazole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈

米卡芬凈阿尼芬凈Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin第二十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日各類抗真菌藥作用機制及位點米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細胞膜通透性伏立康唑伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細胞壁細胞膜第二十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日念珠菌感染與治療第二十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日IFI中各種念珠菌感染所占的比例念珠菌中，白色念珠菌最多約占50%～70%。其他念珠菌（熱帶、光滑、近平滑念珠菌）所占份額在上升。第二十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日人體內(nèi)白念的主要分布消化道50%陰道20%~30%咽部1~4%皮膚2%

念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流！第二十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日病例

患者，男，58歲，因腦出血住院接受手術(shù)。術(shù)后因肺部感染，醫(yī)師先后給予多種抗菌藥物治療，并予以機械通氣、經(jīng)鎖骨下留置靜脈導管進行中心靜脈高營養(yǎng)等支持治療。28天后，患者體溫升高達39.5℃，復查胸片肺部感染較之前好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)、中心靜脈導管尖端培養(yǎng)均為白念珠菌。藥敏結(jié)果顯示對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬凈敏感。

診斷：靜脈導管相關(guān)性念珠菌菌血癥。第二十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)之一：念珠菌感染最常見的危險因素使用廣譜抗菌藥物、使用中心靜脈導管、外周靜脈高營養(yǎng)、ICU患者接受腎臟替代治療、粒細胞缺乏、植人人造裝置和接受免疫抑制劑治療(包括糖皮質(zhì)激素、化療藥物和免疫調(diào)節(jié)劑)。第二十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)之二：臨床特點臨床表現(xiàn)：念珠菌血癥：38℃以上高熱（發(fā)生率75%），廣譜抗生素治療無效播散性念珠菌病：持續(xù)發(fā)熱，肌肉疼痛，腎功能障礙和心衰等，CT掃描可見實質(zhì)臟器的真菌性損害

預后：一旦發(fā)生念珠菌血癥，死亡率達60～80％第二十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)之三：微生物檢查念珠菌培養(yǎng)產(chǎn)生酵母樣菌落。顯微鏡下，念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上除光滑念珠菌外大部分均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長出芽管，是重要的實驗室鑒別特征。本例患者血培養(yǎng)及靜脈導管培養(yǎng)白念珠菌陽性第二十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日抗念珠菌感染臨床選藥圍繞5個方面因素中性粒細胞數(shù)量微生物學檢查結(jié)果,尤其是血培養(yǎng)的結(jié)果病情嚴重程度近期有無唑類藥物接觸史診斷級別。此外潛在的藥物間相互作用,肝、腎功能,可能的抗真菌藥物不良反應等因素也應充分考慮ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagement

ofCandidiasis:2009UpdatebytheInfectious

DiseasesSocietyofAmerica

第三十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥物氟康唑棘白菌素類兩性霉素B卡泊芬凈米卡芬凈安尼杜拉芬凈因素分類LD:12mg/kg；6mg/kg,qdLD:70mg50mg/d100mg/dLD:200mg，100mg/d中性粒細胞數(shù)量無粒缺●粒缺●●微生物學檢查結(jié)果光念●近平滑念●病情嚴重程度輕中度●中重度●●唑類藥物接觸史有●●無●診斷級別預防治療●經(jīng)驗治療●第三十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日治療方案：

鑒于患者為中年男性，非粒缺，不存在血流動力學不穩(wěn)定情況，先前未使用吡咯類抗真菌藥，根據(jù)指南宜選用氟康唑。方案：氟康唑800mgiv.gtt,q.d,用一天，而后改為400mg,iv.gtt,q.d第三十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日方案分析:該方案為非粒缺患者念珠菌菌血癥治療最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常與靜脈導管相關(guān)(A-Ⅱ)，氟康唑?qū)Πń交钪榫哪钪榫鷮倬哂辛己玫目咕钚?，但光滑念珠菌對其呈劑量依賴性敏感，克柔念珠菌對其耐藥?？傮w評價不良反應少,價格相對便宜,口服生物利用度高。第三十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日適應癥對比（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑伏立康唑1、全身性念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染的因素作用的患者：預防作用）2、隱球菌病（用于腦膜以外的隱球菌??；隱球菌腦膜炎患者經(jīng)兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療，病情好轉(zhuǎn)后可選用本藥作為維持治療藥物）3、粘膜念珠菌病4、接受化療或放療而容易發(fā)生真菌感染的白血病人及其他惡性腫瘤病人的預防治療1、曲霉病2、念珠菌病3、隱球菌病，包括隱球菌性腦膜炎4、組織胞漿菌病5、對伴有發(fā)熱的中性粒胞減少癥患者疑為系統(tǒng)性真菌感染時的經(jīng)驗性治療1、侵襲性曲霉病2、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重感染（包括克柔念）3、由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染侵襲性念珠菌感染挽救性治療的有效藥物,包括先前有唑類藥物治療史和克柔念珠菌感染第三十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日吸收分布代謝排泄氟康唑口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌藥同用不影響其吸收

蛋白結(jié)合率低（11～12%）分布廣泛CSF/穿透性60~80%很少在體內(nèi)代謝90%以上經(jīng)腎臟以原形的形式排泄，特別適用于泌尿系統(tǒng)的真菌感染伊曲康唑口服吸收不完全，血峰濃度低與高脂肪飲食同服提高吸收抑胃酸分泌藥同用減少其吸收蛋白結(jié)合率高，高度親脂性、親角質(zhì)性及藥物后效應。在背部、手掌、胡須等部位角質(zhì)層中的藥物濃度高，停藥后可維持2～4wCSF/穿透性<1%大多經(jīng)P450依賴酶系代謝注射及口服后，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療伏立康唑口服吸收迅速生物利用度高（96％）食物可影響藥物的吸收進食后1～2h服藥CSF/穿透性>80%，腦脊液中的濃度與血漿相同大多經(jīng)P450依賴酶系代謝代謝產(chǎn)物由腎臟排出，尿中原形藥物不到5％。第三十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日泊沙康唑新型三唑類抗真菌藥,抗真菌譜廣,抗真菌活性與伏立康唑相似,主要優(yōu)勢是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥的難治性或侵襲性真菌感染如曲霉,鐮刀菌屬和接合菌,球孢子菌有效,對接合菌的活性較伏立康唑顯著為強FDA批準用于預防侵襲性真菌感染,但作為初始治療還有待進一步確證。僅有口服制劑起效慢，線性代謝動力學和飽和吸收特性，服藥至少1周才達到藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度監(jiān)測相當重要劑量：200mgtidpo第三十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日

吡咯類抗真菌藥可致肝毒性反應，多表現(xiàn)為一過性肝酶升高，偶可出現(xiàn)嚴重肝毒性反應，包括肝衰竭和死亡原則上在治療過程中，如果血清ALT輕、中度增高，但無明顯的肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥。當ALT升高達5倍以上，并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，應考慮停藥，并密切監(jiān)測肝功能。該患者用氟康唑后藥師需要注意什么？第三十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日氟康唑的不良反應氟康唑?qū)φ婢毎豍450依賴酶的結(jié)合力遠高于哺乳類動物，因此對人體無明顯的肝毒性；為本類藥物中不良反應最低者對皮質(zhì)類固醇激素合成亦無明顯的抑制作用；多數(shù)患者耐受性良好，有輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。禁忌癥：肝功能異常、妊娠及哺乳婦女避免使用，16歲以下患者不建議使用。第三十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日伊曲康唑不良反應不作用于哺乳動物的細胞色素P450依賴酶，安全范圍較大。長期應用消化道不適，（<12.5%)能耐受。伊曲康唑腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應慎重。第三十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日伏立康唑不良反應伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，一般停藥后多可恢復第四十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日本例患者需治療多久？

對無粒細胞缺乏者,對無明顯合并癥的念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀明顯緩解后維持2周對粒細胞缺乏者,對無明顯合并癥的念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀明顯緩解、粒細胞缺乏緩解后維持2周。

第四十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日方案一：卡泊芬凈70mg,iv.gtt,q.d，一天后改為：50mg,iv.gtt,q.d方案二：米卡芬凈100mgiv.gtt,q.d方案分析：上述兩方案使用的治療念珠菌菌血癥感染新藥棘白菌素類，對念珠菌和曲霉具有良好抗菌活性，但對近平滑念珠菌作用較差，對隱球菌作用較差，上述兩方案一般用于重癥，或血流動力學不穩(wěn)定，或曾用過吡咯類抗真菌藥的患者，臨床治療效果好，患者耐受性好，唯獨價格昂貴。若患者使用氟康唑治療后病情不見好轉(zhuǎn)，并漸嚴重，血流動力學不穩(wěn)定，應用何藥物治療方案？第四十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日棘白菌素類棘白霉素類藥物的相對分子質(zhì)量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，很少透過血腦屏障為真菌細胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑，哺乳類細胞無細胞壁，故對人體的毒性較低。對念珠菌屬和曲霉菌屬具有很高的抗菌活性，體外抗菌活性研究表明棘白霉素類對念珠菌屬是殺菌劑，對于曲霉菌屬是抑菌劑，對耐氮唑類藥物的白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。對新型隱球菌,毛孢子菌屬,鐮孢屬或結(jié)合菌無效。第四十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日卡泊芬凈卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療；推薦劑量：70mg靜脈滴注D1,繼之50mg/d靜脈滴注。食道念珠菌?。?0mg/d

念珠菌血癥、念珠菌?。?0或50mg/d經(jīng)驗治療（中性粒細胞減少伴發(fā)熱一線用藥）第四十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日卡泊芬凈口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％，糞便中34％與其他藥物之間相互作用少，代謝與P450無關(guān)，但環(huán)胞素可增加血濃度。老人無需調(diào)整劑量；腎功能不良者需調(diào)整給藥劑量應緩慢靜脈給藥(約>1h),不能用含葡萄糖制劑稀釋第四十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日米卡芬凈水溶性半合成脂肽抗真菌廣譜、僅靜脈用藥應緩慢靜脈給藥(約>1h)。血漿蛋白結(jié)合率高,99.8%，半衰期13～15h肝臟代謝，10%左右原形藥物經(jīng)腸道排泄。尿排出量〈1%，腎功不良無須調(diào)整劑量。米卡芬凈和阿尼芬凈在美國尚未批準用于治療侵襲性真菌感染。食道念珠菌病:150mg/d在骨髓干細胞移植患者念珠菌感染的預防：100-200mg/d臨床可單獨或與其他全身性抗真菌藥物合并用于對目前臨床常用抗真菌藥不能耐受或已產(chǎn)生耐藥菌的病人的治療第四十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日阿尼芬凈FDA批準的阿尼芬凈的適應證有:念珠菌血癥和其他類型的念珠菌感染,食道念珠菌病。為靜脈注射劑型。腎功不良無須調(diào)整劑量食道念珠菌病:初始沖擊劑量為100mg,隨后為50mg/d,療程根據(jù)患者臨床反應。大多數(shù)患者要≥14d,或癥狀消失后后再予≥7d。念珠菌血癥和其他深部念珠菌感染:第1天初始沖擊劑量為200mg,隨后為100mg/d。療程:在血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后,繼續(xù)給藥≥14d。第四十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日棘白菌素類不良反應卡泊芬凈通常耐受性好,其不良反應主要包括靜脈炎/血栓性靜脈炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等米卡芬凈耐受性好,不良反應主要包括高膽紅素血癥(發(fā)生率為3.3%)、惡心(2.4%)、腹瀉(2.1%)、白細胞減少和嗜酸粒細胞增多。在50～100mg/d治療劑量范圍內(nèi),阿尼芬凈耐受性好。常見輸液相關(guān)的不良事件包括血壓過低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈;未見過敏反應的報道;有轉(zhuǎn)氨酶升高的報道。第四十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日若本例中的患者發(fā)現(xiàn)用廣譜抗生素后高熱持續(xù)，但尚未做微生物學檢查，是否可先經(jīng)驗用藥？非粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗治療

目前很難界定對此類患者行經(jīng)驗性治療的臨床標準，經(jīng)驗性治療應只針對存在侵襲性念珠菌病危險因素、伴無已知原因所致發(fā)熱的重癥患者，且應基于對危險因素的臨床評價、侵襲性念珠菌病血清學標志物和（或）非無菌部位的培養(yǎng)結(jié)果。如并無念珠菌寄殖,則宜延緩抗真菌經(jīng)驗“治療。避免過度應用導致毒性反應和耐藥。

此類患者經(jīng)驗治療首選氟康唑和棘白菌素類，兩性霉素B或其脂質(zhì)體作為替代。

第四十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗治療

粒細胞缺乏患者經(jīng)恰當抗菌藥物治療4～7d后仍持續(xù)發(fā)熱,原因不明者可予以經(jīng)驗性抗真菌治療。一旦開始治療,療程應持續(xù)至粒細胞缺乏癥緩解。對此類患者，除念珠菌感染外，還應考慮霉菌感染的可能，應選用可同時覆蓋兩者的藥物，包括脂質(zhì)體兩性霉素B、伊曲康唑，卡泊芬凈或伏立康唑。兩性霉素B毒性較大，氟康唑抗菌譜窄，均不宜選用。兩性霉素B脂質(zhì)體(中位劑量每日3mg/kg)與兩性霉素B(中位劑量每日0.6mg/kg)相比,臨床療效大致相仿,但安全性更好,并可降低深部真菌感染的發(fā)生率,尤其是對于接受骨髓移植患者(A-Ⅰ)伊曲康唑(200mg靜脈滴注2次/d×2d,而后1次/d×12d,繼以每日口服液400mg)與兩性霉素B(每日0.7mg/kg)相比,深部真菌感染的發(fā)生率和病死率大致相仿,但毒性更低，可作為不能耐受者的替代伏立康唑在預防高?；颊呱畈空婢腥痉矫鎯?yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體(A-Ⅰ),但有爭議。因此,伏立康唑主要限用于接受同種異體骨髓移植患者和白血病復發(fā)患者。

第五十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日治療光滑念珠菌感染推薦首選使用棘白菌素類治療。如果患者初期治療使用了唑類藥物,患者的病情有好轉(zhuǎn)、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性,可以繼續(xù)使用唑類治療。指南強調(diào)根據(jù)培養(yǎng)菌種結(jié)果選擇藥物，可見對于血源性感染病原菌，鑒定到種的水平十分必要。但在調(diào)整藥物時應以臨床改善、真菌學清除為主要依據(jù)，體外藥敏結(jié)果只作參考。如本例患者微生物學檢查結(jié)果之前先采用氟康唑進行經(jīng)驗治療，之后血培養(yǎng)結(jié)果為光滑念珠菌感染,治療藥物是否需要改變？第五十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日若本例患者只具有真菌感染高危因素，而無臨床癥狀，尚未發(fā)熱，如何判斷是否需要預防治療？

侵襲性念珠菌病好發(fā)于肝、胰腺和小腸移植患者，其中肝移植患者風險最高。盡管尚缺乏研究證據(jù)，專家認為對小腸移植患者也應行預防性治療。對其他實體器官移植患者則不需進行預防性治療。

預防性用藥可顯著降低ICU患者侵襲性念珠菌病的發(fā)生率，但在提高患者生存率方面并未顯示出優(yōu)勢。

對接受化療和干細胞移植的患者，在粒細胞缺乏期應予預防性抗真菌治療，可選用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素類藥物。

故本例患者無需預防治療第五十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日念珠菌血癥治療續(xù)

所有念珠菌血癥患者均應接受眼科檢查，一般在疾病控制后或粒細胞缺乏糾正后進行。目的在于及時發(fā)現(xiàn)并干預眼內(nèi)炎，推測有無組織播散，判斷是否須延長療程。

在血培養(yǎng)陽性24小時內(nèi)開始抗真菌治療可降低患者死亡率。

治療后應每日或隔日一次復查血培養(yǎng)，直至結(jié)果陰性。第五十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日念珠菌血癥治療藥物總結(jié)對念珠菌血癥患者，無論有無粒細胞缺乏，新指南傾向于將棘白菌素類作為首選。絕大部分念珠菌體外對該類藥物敏感，僅少數(shù)近平滑念珠菌對其耐藥。

1）無粒缺，臨床情況穩(wěn)定、近期未接受吡咯類治療者,亦可選用氟康唑

2）無論有無粒缺，臨床情況不穩(wěn)定、病情較重，病原真菌不明者推薦使用抗菌譜更廣的兩性霉素B或棘白菌素類

3）新生兒播散性念珠菌病通常選用兩性霉素B。氟康唑(每天6～12mg/kg)對少數(shù)新生兒有效。當鑒定出病原真菌時,即可預測抗真菌藥的敏感度：

1）光滑念珠菌感染：推薦棘白菌素類。兩性霉素B同樣有效，但價格較高并有潛在毒性。

2）近平滑念珠菌感染，推薦初始治療用氟康唑或兩性霉素B。

3）克柔念珠菌感染，可選用棘白菌素類、兩性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治療氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌病。

粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗治療中，兩性霉素B脂質(zhì)體為一線用藥，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈備選。

第五十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日曲霉感染

第五十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日主要致病菌：

煙曲霉（A.fumigatus）黃曲霉（A.flavus）黑曲霉（A.niger）土曲霉（A.terreus）

構(gòu)巢曲霉（A.nidulans）

微生物和致病性第五十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日曲霉病感染途徑：門戶感染：呼吸道、竇道、皮膚等；血行播散；周圍感染灶直接擴散：全身各器官、組織曲霉菌最常侵犯肺臟第五十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日侵襲性曲霉病的高危病人：

長期中性粒細胞減少癥和嚴重的GVHD患者、肺移植患者、部分肝移植者，HIV陽性，糖尿病，惡性腫瘤，放療化療長期大劑量皮質(zhì)激素者某種遺傳性免疫缺陷病。尿毒癥，營養(yǎng)不良，長期使用廣譜抗生素第五十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日臨床特征臨床表現(xiàn)：特異性差，可有發(fā)熱，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻竇疼痛等。侵襲性肺曲霉?。?）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT掃描?？梢娒芏染鶆虻摹扒骨颉保戏接刑卣餍孕略滦屯噶羺^(qū)－Halo征。預后：骨髓移植患者的侵襲性肺曲霉病死亡率高達90％。第五十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日實驗室檢查肺曲霉病者痰液檢出曲霉率不高，痰培養(yǎng)陽性率僅為10%~20%，血培養(yǎng)曲霉的陽性率幾乎為0，為提高真菌檢查陽性率，一種革蘭染色是不夠的，應加做KOH涂片染色，直接鏡檢，或經(jīng)乳酸棉酚藍染色后鏡檢。IPA確診標準是組織病理性檢查見曲霉絲和（或）同一部位曲霉培養(yǎng)陽性或侵襲性操作如纖維支氣管鏡等方法所取組織培養(yǎng)陽性。第六十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日病例患者，男性，40歲，因“慢性粒細胞白血病行異基因造血干細胞移植術(shù)后3年，發(fā)熱伴咳嗽3天”入院，3年前患者以乏力伴白細胞增高起病，后確診為慢性髓細胞白血病慢性期，2005年4月行異基因造血干細胞移植術(shù)。移植5個月后出現(xiàn)四肢皮疹，口腔黏膜白斑和膽紅素升高，考慮合并慢性移植物抗宿主病，門診以甲潑尼龍，環(huán)孢素和驍悉治療，癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量維持治療。三天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.5度，無畏寒，伴咳嗽，偶有黃痰，當?shù)貦z查CT示雙肺炎癥。第六十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日入院體檢體溫38.5度，呼吸急促，雙肺可聞及細濕羅音，無哮鳴音，化驗WBC18.23*109,N77.9%,胸部CT顯示雙肺斑片及結(jié)節(jié)影。初步診斷：肺部感染慢性髓細胞白血病異基因造血干細胞移植術(shù)后第六十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日診療經(jīng)過入院后予泰能聯(lián)合替考拉寧抗感染，但患者體溫仍然升高反復，3天后查胸部CT顯示雙肺片狀高密度實變影，其內(nèi)可見支氣管充氣相，周圍可見毛玻璃樣改變?？紤]真菌感染，加用伊曲康唑0.2giv.gttq.d，患者體溫無明顯下降，并出現(xiàn)胸悶氣急，血氧飽和度降低至90%左后，5天后復查胸部CT雙肺感染加重，痰培養(yǎng)見煙曲霉，行CT引導下病灶穿刺，病理提示曲霉（++）。最后診斷：侵襲性肺曲霉病慢性髓細胞白血病異基因造血干細胞移植術(shù)后第六十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日治療和轉(zhuǎn)歸停伊曲康唑，改伏立康唑

三天后患者體溫恢復正常，胸悶氣急癥狀明顯緩解，血氧飽和度升高至95%以上，停用泰能與替考拉寧，繼續(xù)予伏立康唑單藥抗真菌治療，2周后復查胸部CT病灶較前明顯減少，停用靜脈滴注，改用伏立康唑片口服治療，1個月后復查胸部CT病灶基本吸收。第六十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日討論曲霉為條件致病菌，機體免疫功能受抑制或損傷時易感染，最多見于長期中性粒細胞減少癥及器官移植者本病例發(fā)生于移植后3年余，可能與長期服用糖皮質(zhì)激素及服用免疫抑制劑抗排異反應有關(guān)。第六十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日本例患者一開始抗真菌治療是在擬診的情況下（高危因素+臨床表現(xiàn)）用伊曲康唑進行經(jīng)驗性治療。指南：在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).實施方法：對曲霉病高?；颊哌M行系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測每周兩次胸片或胸部CT，或真菌檢查，或真菌抗原檢測，如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療。本例患者抗真菌治療時機是否合適？第六十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日臨床開始早期經(jīng)驗性治療的適應證1．新的發(fā)熱（體溫正常或已下降）或持續(xù)性發(fā)熱伴白細胞↑2．除外尿路、肺、實質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細菌感染3．更換抗生素，療效不佳。（抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）4．高危患者痰液，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌，菌絲5．高危病人同時在兩個部位，兩次以上找到真菌?？紤]真菌感染，去除深靜脈導管，行血培養(yǎng)及其他部位培養(yǎng)，酌情給予抗真菌治療。

第六十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日曾經(jīng)侵襲性肺曲霉病的治療一般以兩性霉素B為首選藥物，伊曲康唑也有效，2001年2月，卡泊芬凈被美國FDA批準，作為侵襲性曲霉感染的二線治療藥。2002年5月，伏立康唑被FDA批準為曲霉感染的首選藥物。迄今FDA僅批準伏立康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體用于侵襲性曲霉病的初始治療。伊曲康唑和卡泊芬凈批準用于侵襲性曲霉病的補救治療本例患者初始治療用伊曲康唑是否合適？第六十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日2008年IDSA指南第六十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日感染類型

治療a首選備選b侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB卡泊芬凈米卡芬凈泊沙康唑伊曲康唑呼吸系統(tǒng)曲霉病治療指南第七十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日初始治療~伏立康唑劑型：口服和注射劑量：成年人口服：首劑負荷：第1日400mg,bid,以后200mg,bid。成年人靜脈：首劑負荷：第1日6mg/kg,q12h,以后3～4mg/kg,q12h。劑量與腎功能：靜脈制劑中含有環(huán)糊精助溶劑,后者在腎功能不全患者體內(nèi)蓄積,因此不推薦在肌酐清除率低于50mg·min-1的患者中應用;

口服制劑則不需要在腎功能不全患者中調(diào)整劑量,但它是唯一輕至中度肝功能不全患者需要調(diào)整劑量的三唑類藥物。兩性霉素B脂質(zhì)體通常為初始治療的備選藥物。用于首選治療無效或不能耐受的患者第七十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日本例患者伊曲康唑靜脈給藥5天，癥狀反而加重，換用伏立康唑治療后有效，提示伏立康唑?qū)σ燎颠虍a(chǎn)生耐藥的煙曲霉仍有較好療效。第七十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日伊曲康唑→伏立康唑：補救治療補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療.

已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應癥尚需進一步研究。泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。第七十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日本例患者伊曲康唑治療無效的情況下還有什么可選用藥方案？對伊曲康唑耐藥的煙曲霉除伏立康唑外也可選用卡泊芬凈或兩性霉素B，但是，還是首選伏立康唑：伏立康唑初始治療患者的存活率和有效率明顯優(yōu)于兩性霉素B備選方案：

若用兩性霉素B,起始劑量為0.1mg/(kg*d)，以后逐日增加劑量至1mg/(kg*d)，療程6~12周，如不良反應較重，也可選用兩性霉素B脂質(zhì)體。第七十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日缺乏嚴格的前瞻性對照試驗，不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療(B-II).對發(fā)病急，病情嚴重的曲霉感染，可以采用聯(lián)合用藥，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B是較好的選擇。補救治療中可以采用聯(lián)合治療注意：治療成功的關(guān)鍵是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復.本例患者是否可以一開始就采用兩種抗真菌藥聯(lián)合治療提高初始治療成功率呢？第七十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日治療曲霉病要考慮曲霉的種類.大部分土曲霉在體外體內(nèi)均顯示對兩性霉素B耐藥,所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素B作為土曲霉感染的初始治療臨床診斷后用藥的選擇：曲霉種類對治療的影響(A-II)第七十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲霉病的初始治療(B-II).關(guān)于卡泊芬凈或其它棘白菌素類藥物治療這一類感染的經(jīng)驗目前幾乎沒有.肺移植受者早期伏立康唑治療氣管支氣管曲霉病可預防吻合口破裂和移植肺損傷,也可緩解氣管支氣管的潰瘍性損傷.病變位置對治療選擇的影響第七十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日連續(xù)的臨床評價(癥狀和體征)影像學評價(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應個體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其在粒缺恢復的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續(xù)的血清GM(半乳甘露聚糖)測定GM隨時間不斷升高提示預后不良,但恢復至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的唯一標準(B-III).IPA療效監(jiān)測第七十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日

通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;免疫缺陷患者,應持續(xù)治療直至病灶消散.病情穩(wěn)定患者可替換口服伏立康唑已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預期將發(fā)生免疫抑制,重新應用抗真菌治療能預防感染復發(fā)IPA治療療程(A-III)第七十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日IPA預防治療一級預防在并無患者感染證據(jù)，但其流行病學危險因素提示具有發(fā)生侵襲性曲霉病高傾向性情況下的治療二級預防在具有侵襲性曲霉病病史，正在處于免疫抑制期患者三唑類或LFAB第八十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日IPA預防治療推薦藥物應用泊沙康唑（A-I），泊沙康唑批準用于預防粒細胞缺乏(粒缺)、白血病或骨髓增生異常綜合征患者、以及發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)的同種異體HSCT受者發(fā)生曲霉病的高危患者。伊曲康唑可能有效，但其耐受性限制了使用（B-I）米卡芬凈和阿尼芬凈亦為棘白菌素類,對曲霉具有活性,但FDA尚未批準用于侵襲性曲霉病。第八十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日曲霉感染藥物治療總結(jié)常用的治療策略包括初始治療、補救治療和聯(lián)合治療。Herbrecht研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑作為侵襲性曲菌感染的治療藥物明顯優(yōu)于兩性霉素B,根據(jù)這一結(jié)果目前普遍認為侵襲性曲霉菌感染的初始治療應首選伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)體通常為初始治療的備選藥物。第八十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日補救治療用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。常見的選擇包括改用兩性霉素B或其脂質(zhì)制劑、棘白菌素類或唑類。使用唑類藥物前應考慮先前治療是否已應用該類藥物、宿主重要器官功能和藥物間相互作用。伏立康唑初始治療失敗的患者不推薦伊曲康唑作為補救治療,因作用機制相同可能交叉耐藥。第八十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日一般不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療,但在補救治療時可考慮聯(lián)合應用其他類型的抗真菌藥第八十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日考慮到曲霉菌感染的高死亡率,對高危病人進行恰當?shù)念A防治療是有必要的。目前國際上推薦首選泊沙康唑(200mg,每日4次)預防治療侵襲性真菌感染。伊曲康唑也可用于預防治療。但廣泛應用廣譜唑類抗真菌藥物進行預防治療,勢必導致耐藥率增加,進而影響一線治療藥物伏立康唑的療效。米卡芬凈(每日50mg)被美國感染病學會推薦作為侵襲性曲霉菌感染預防治療的備選用藥預防治療應用唑類藥物的患者如發(fā)生侵襲性曲霉病，初始治療應改用其他類型的抗真菌藥。第八十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日隱球菌感染第八十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日二、新型隱球菌

（CuyitococcusNeofonmans）新型隱球菌為條件致病菌，接觸鴿子排泄物等是發(fā)生新型隱球菌病的主要原因但只有當宿主免疫力低下時才會致病。主要引起肺和腦的亞急性或慢性感染。隱球菌可以感染人體的任何組織和臟器,最常見的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng),其次為肺部和皮膚。第八十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日隱球菌感染高危因素該病常見于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、淋巴肉瘤、結(jié)核病、糖尿病、腎病、紅斑狼瘡等目前,在免疫抑制患者中,隱球菌感染的發(fā)病率約為5%～10%,在AIDS患者中,隱球菌的感染率可以高達30%;而在免疫功能正常的人群中,隱球菌的感染率約為十萬分之一左右第八十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日臨床特征中樞系統(tǒng)隱球菌病起病常隱匿，初期癥狀不明顯或輕度間歇性頭痛，后轉(zhuǎn)為持久性頭痛且加重、嘔吐及不規(guī)則低熱，常見腦膜刺激征，可見意識障礙、癲癇發(fā)作及精神障礙等。發(fā)病率低，但病情重，病死率高，且臨床表現(xiàn)與結(jié)核性腦膜炎頗為相似，常易誤診

第八十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日病例患者，女，60歲，主因2月前開始間斷發(fā)熱、頭痛，于2009年1月6日入院?；颊哂谌朐?月前無明顯誘因開始出現(xiàn)頭痛，呈間斷性鈍痛，以前額部為主，時而伴嘔吐，于當?shù)匕锤忻爸委?，療效欠佳。后頭痛加重，行腰穿后診斷為結(jié)核性腦膜炎，考慮合并隱球菌性腦膜炎，為進一步診治來我院。該患者在外院共行3次腰穿，腦脊液壓力波動于150~200mmH2O，2次結(jié)核抗體陽性，1次PCR陽性，2次隱球菌陽性。入院診斷：結(jié)核性腦膜炎可能?隱球菌性腦膜炎可能?第九十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日隱球菌病處理臨床實踐指南:

2010年美國感染病學會更新隱球菌病治療成敗的關(guān)鍵,在于患者的免疫狀態(tài)、感染部位、抗真菌藥物的毒性和患者的基礎(chǔ)疾病。指南指出了治療的3個關(guān)鍵原則:①腦膜腦炎采用殺菌劑誘導治療,如多烯類聯(lián)合氟胞嘧啶,隨后氟康唑維持治療;②顱內(nèi)壓升高和(或)IRIS的早期診治至關(guān)重要;③腎功能受損的患者可以使用兩性霉素B含脂制劑。第九十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日根據(jù)指南，目前對隱球菌治療有效的藥物主要為兩性霉素B，5-FC及氟康唑，推薦聯(lián)合治療。兩性霉素B與5-FC有協(xié)同作用，前者可破壞隱球菌的細胞膜，利于5-FC進入菌體，抑制核酸的合成，兩藥聯(lián)用是最快的抗真菌組合，并且可阻止耐5-FC菌株的產(chǎn)生，且聯(lián)合用藥時，兩性霉素B的劑量可減少,不良反應明顯減少。如患者不能用5-FC治療，兩性霉素B的劑量必須增至超過0.6mg/(kg*d)對嚴重隱球菌腦膜炎經(jīng)單用靜脈滴注治療無效或復發(fā)者，可同時鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射兩性霉素B。第九十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日兩性霉素B的特點廣譜:對念珠菌屬、新生隱球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌、暗絲孢科真菌、鐮刀菌、煙曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。對皮膚癬菌抑制效力差。治療嚴重系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。唯一有希望治愈毛霉病的藥物。兩性霉素B對皮膚癬菌抑制效力差，不用于淺部真菌病的治療。第九十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日兩性霉素B臨床應用兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定，僅能靜脈滴注。吸收后僅有微量藥物進入腦脊液，治療隱球菌腦膜炎時需鞘內(nèi)注射。兩性霉素B多從小劑量開始，突然給予大劑量或有效劑量可使病情惡化。第九十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine,5-Fc）抗菌譜:窄譜。對念珠菌屬、新生隱球菌、申克孢子絲菌、卡氏枝孢霉、疣狀瓶霉等有作用口服吸收良好。蛋白結(jié)合少，血循環(huán)中游離的藥物水平較高；分子量小，易通過血腦屏障。毒性低。5-FC體內(nèi)不被分解代謝，主要通過腎臟清除，口服后90％的藥物在24h內(nèi)以原形形式從尿中排出。腎功能衰竭的患者藥物半衰期明顯延長，要調(diào)整劑量。第九十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日5-FC臨床應用適用于念珠菌屬、新生隱球菌、球擬酵母等引起的感染。對曲霉病、孢子絲菌病和著色芽生菌病也有效。單獨使用易產(chǎn)生耐藥性，宜與兩性霉素B同時使用。聯(lián)合應用治療念珠菌及隱球菌感染可起協(xié)同作用，尤以白念珠菌感染時這種協(xié)同作用更為明顯。5-FC+氟康唑或伊曲康唑合用治療艾滋病患者隱球菌腦膜炎有效。第九十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日本例患者治療建議？建議：（1）給予兩性霉素B：首日1mg+5%葡萄糖注射液500mL（避光），滴注時間大于6h（禁用氯化鈉注射液），用藥前給予2mg地塞米松磷酸鈉入壺，以減少不良反應。如可耐受，隔日增加2mg，至每日50mg，累計3g；（2）合并使用氟胞嘧啶0.5g，tid，po；觀察病情變化，特別是顱壓及重要生命體征，及時給予降顱壓、保護腦神經(jīng)治療，防止腦疝。第九十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日兩性霉素B加量至每日35mg時，出現(xiàn)低血鉀

（1.08mmol·L-1）及心電圖異常（室顫）的嚴重不良反應，治療難以繼續(xù)，此時有何建議？

患者應用兩性霉素B及氟胞嘧啶抗真菌治療已經(jīng)一月余，用藥過程順利，遂建議：（1）因兩性霉素B治療有效，且尚未達到治療總劑量，應繼續(xù)給予兩性霉素B治療，劑量暫時維持在每日35mg，密切觀察患者病情變化，出現(xiàn)不適可臨時減藥或停藥；（2）繼續(xù)給予氟胞嘧啶0.5g，tid，po；（3）停用地塞米松磷酸鈉入壺；（4）適量補鉀，囑病人多食含鉀食物，如香蕉、葡萄干；（5）密切觀察患者體溫、肝腎功能變化及對兩性霉素B耐受情況。第九十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日有哪些措施可以減輕兩性霉素B的不良反應？1）兩性霉素B的腎損害：兩性霉素B的腎損害是呈劑量依賴性的針對我國成人017mg/(kg·d)以下對腎功影響小,總劑量在4g以下基本沒發(fā)生不可逆的腎功損害在使用中不僅要注意單次劑量,還應重視累計劑量,必要時采取序貫治療。保證腎臟的灌注,使尿量>2000ml/d緩慢滴注不僅可減少靜脈炎的發(fā)生,也可減少腎功損害的發(fā)生率。按說明書一般滴注6～8h,第九十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日2）約40%～50%的患者會出現(xiàn)不同程度的低血鉀,當聯(lián)合使用激素時發(fā)生率更高及時地監(jiān)測電解質(zhì)和補鉀是必要的,以免引起心律失常第一百頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日3）兩性霉素B局部反應發(fā)生率也較高由于本品刺激性大,不可作肌內(nèi)注射,靜滴時也應經(jīng)常改變注射部位,將藥物稀釋至濃度10mg/100ml以下,酌情加入低劑量糖皮質(zhì)激素,可以減少靜脈炎和疼痛的發(fā)生。第一百零一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日4）兩性霉素B的胃腸道反應較多,主要是食欲不振、惡心、嘔吐加入適當激素可減輕第一百零二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日5）兩性霉素B對血液系統(tǒng)毒性反應主要是正常紅細胞性貧血,偶可有白細胞或血小板減少。貧血出現(xiàn)在早期,一般持續(xù)6～8周后自行恢復。減慢滴速可減少對紅細胞生成素的抑制作用。第一百零三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日6）兩性霉素B對心血管的影響主要是可引起室顫、心臟驟?？赏ㄟ^減慢滴速,及時調(diào)節(jié)電解質(zhì),特別是補鉀來減少發(fā)生。第一百零四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日配制兩性霉素B的溶媒必須是5%葡萄糖注射液。不能使用氯化鈉注射液,因可產(chǎn)生沉淀,也不宜用10%的葡萄糖溶解本品在光照下不穩(wěn)定,應避光緩慢靜滴。第一百零五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日5-FC不良反應：有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應。血藥濃度>100mg/L可有WBC和pt