華法林治療指南課件

一、藥理學(xué)華法林藥理學(xué)比較復(fù)雜，治療窗很窄，即使很小的劑量-反應(yīng)變化也可能導(dǎo)致血栓或出血。但其療效確切已被越來越多的醫(yī)生認(rèn)識(shí)和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，已成為困擾臨床醫(yī)生的難題。

一、藥理學(xué)華法林藥理學(xué)比較復(fù)雜，治療窗很窄，即使很小的1作用機(jī)制（一）華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對(duì)維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。作用機(jī)制（一）華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維2作用機(jī)制（二）香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲(chǔ)積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用。應(yīng)用大劑量的維生素K1治療（通常>5mg），通過啟動(dòng)維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)引起華法林抵抗。作用機(jī)制（二）香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗3藥代動(dòng)力學(xué)華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。藥代動(dòng)力學(xué)華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。4影響藥效的因素——遺傳因素編碼細(xì)胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)。影響藥效的因素——遺傳因素編碼細(xì)胞色素P450的基因突變5影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長(zhǎng)PT。胺碘酮對(duì)S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過減少華6影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強(qiáng)華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長(zhǎng)。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強(qiáng)華法林抗凝作用的機(jī)制不清。食物中維生素K攝入不足時(shí)，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）有些藥物通過抑制維生素7影響藥效的因素

——飲食接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。影響藥效的因素

——飲食接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食8影響藥效的因素

——疾病狀態(tài)肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收。影響藥效的因素

——疾病狀態(tài)9抗血栓作用華法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低?？顾ㄗ饔弥心冈湍蜃英鷾p少比因子Ⅶ、Ⅸ減少更重要。凝血酶原體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)為60-72小時(shí)，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時(shí)，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。抗血栓作用華法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低。抗栓作10抗血栓作用的監(jiān)測(cè)多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測(cè)抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準(zhǔn)確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負(fù)荷量更合理?？寡ㄗ饔玫谋O(jiān)測(cè)多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度11二、口服抗凝治療策略二、口服抗凝治療策略12抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計(jì)算公式為

INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應(yīng)性）抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反映13INR監(jiān)測(cè)存在的一些問題INR測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測(cè)定的變異系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對(duì)ISI值有影響，因此應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測(cè)定和矯正凝血活酶的ISI（LocalISI），以進(jìn)一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計(jì)算所得出）。INR監(jiān)測(cè)存在的一些問題INR測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI14劑量與監(jiān)測(cè)（一）華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR≥2.0。對(duì)華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應(yīng)<4-5mg/d。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負(fù)荷劑量的華法林。劑量與監(jiān)測(cè)（一）華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林15劑量與監(jiān)測(cè)（二）華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測(cè)2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周一次。調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。劑量與監(jiān)測(cè)（二）華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到I16自我監(jiān)測(cè)自我管理（一）自我監(jiān)測(cè)儀：一滴末梢或者靜脈全血，幾分鐘內(nèi)就可以測(cè)試完畢，直接讀出PT/INR值，甚至可以象血糖儀一樣在家里應(yīng)用。自我監(jiān)測(cè)儀測(cè)定凝血激酶介導(dǎo)的凝血時(shí)間并通過微處理器轉(zhuǎn)化為血漿PT當(dāng)量，用PT或INR表示。研究自我監(jiān)測(cè)可靠性和準(zhǔn)確性的兩個(gè)小型實(shí)驗(yàn)結(jié)果另人鼓舞。Beyth和Landefeld將新接受治療的325名老年人隨機(jī)分為根據(jù)靜脈血調(diào)整劑量的內(nèi)科醫(yī)生傳統(tǒng)治療，和根據(jù)自我監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量的研究中心治療，6個(gè)月后傳統(tǒng)治療組出血率為12%，自我監(jiān)測(cè)組為5.7%。自我監(jiān)測(cè)自我管理（一）自我監(jiān)測(cè)儀：一滴末梢或者靜脈全血，幾17自我監(jiān)測(cè)自我管理（二）口服抗凝自我管理的可行性已被證實(shí)。在一項(xiàng)研究中，75個(gè)植入假體心臟瓣膜的病人實(shí)行自我管理，平均每4天監(jiān)測(cè)一次INR，92%的病人獲得滿意的抗凝療效；醫(yī)生管理組每19天監(jiān)測(cè)一次，只有59%的INR在治療范圍內(nèi)。自我管理者年出血率為4.5%，血栓栓塞年發(fā)生率為0.9%，醫(yī)生管理組分別為10.9%和3.6%。也有研究表明自我監(jiān)測(cè)自我管理的益處非常有限。自我監(jiān)測(cè)自我管理（二）口服抗凝自我管理的可行性已被證實(shí)。在18華法林抗凝治療的管理建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。教育患者：抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時(shí)應(yīng)用其他抗血栓藥物；定期檢測(cè)INR；掌握藥物劑量；按時(shí)服藥（忘記服藥后在當(dāng)天補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。定期舉辦血栓防治講座。華法林抗凝治療的管理建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。19高INR治療策略（一）INR和出血危險(xiǎn)性密切相關(guān)。當(dāng)INR>4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加，>5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。以下三種方法可降低INR：⑴停用華法林治療⑵使用維生素K1⑶輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物目前尚無比較這些措施和臨床終點(diǎn)的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。高INR治療策略（一）INR和出血危險(xiǎn)性密切相關(guān)。當(dāng)INR20高INR治療策略（二）停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1，INR將在24小時(shí)內(nèi)降到正常。高劑量的維生素K1（如：10mg）可過度降低INR，并在一周內(nèi)引起華法林抵抗。靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應(yīng)，沒有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥。維生素K1皮下注射效果不可預(yù)測(cè)，有時(shí)起效延遲。與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點(diǎn)。口服低劑量的維生素K1能有效降低華法林引起的高INR，INR在4-10之間時(shí)，口服1.0-2.5mg維生素K1

已足夠，當(dāng)INR>10時(shí)需口服5mg維生素K1。高INR治療策略（二）停用華法林INR可在幾天后降到正常。212001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）

對(duì)降低高INR的建議（一）

⑴INR<5時(shí)，臨床上無明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開始應(yīng)用，直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍；⑵INR在5-9之間，病人無出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標(biāo)范圍后從小量開始使用；如果病人出血危險(xiǎn)性高，可停用華法林一次同時(shí)口服維生素K1（1-2.5mg）；⑶急診手術(shù)和拔牙時(shí)需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）,INR將在24小時(shí)內(nèi)降低；2001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）

對(duì)降低高INR的222001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)

對(duì)降低高INR的建議（二）⑷INR>9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用；⑸有嚴(yán)重出血或華法林過量（INR>20）時(shí)，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1；⑹出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴(yán)重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時(shí)緩慢靜注維生素K1（10mg），必要時(shí)重復(fù)使用。2001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)

對(duì)降低高INR的建議（二）⑷23出血問題——最主要的并發(fā)癥危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。其它影響因素包括：潛在的臨床疾??；同時(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴(yán)重出血和高齡（>65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險(xiǎn)因素有關(guān)。75歲以上者劑量需減少1mg/d。INR<3.0時(shí)發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血的病人，長(zhǎng)期抗凝是一個(gè)非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。出血問題——最主要的并發(fā)癥危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。24手術(shù)病人的抗凝治療多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)INR降到正常（<1.2），術(shù)前2-3天無抗凝劑保護(hù)（華法林空白期）?？诜S生素K1（2.5mg），華發(fā)林空白期可減少到2天。術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。（換瓣者低分子量肝素療效不確切，美國(guó)FDA警告不建議換瓣者應(yīng)用低分子量肝素Lovenox預(yù)防血栓）手術(shù)病人的抗凝治療多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)25根據(jù)血栓危險(xiǎn)程度可選用以下治療方法

口腔手術(shù)，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治療。栓塞低危病人（如房顫），可將華法林于術(shù)前4-5天減量，使INR接近正常（1.3-1.5）。術(shù)后重新使用維持劑量的華法林。必要時(shí)可加用低劑量的肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。栓塞中危病人，術(shù)前肝素的預(yù)防劑量為5000U（或低分子量肝素3000U）每12小時(shí)皮下注射。術(shù)后12小時(shí)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林4-5天，直到INR達(dá)到目標(biāo)范圍。如病人術(shù)后出血危險(xiǎn)性高，可在術(shù)后24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間給予肝素或低分子量肝素。栓塞高危病人，低劑量的肝素和低分子量肝素對(duì)高危病人不能提供有效的保護(hù)，應(yīng)給予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小時(shí)皮下注射，術(shù)前24小時(shí)停用。也可將病人收入院靜注足量的肝素（1300U/h）并于術(shù)前5小時(shí)停用。術(shù)后12小時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林，直到INR達(dá)到目標(biāo)范圍。根據(jù)血栓危險(xiǎn)程度可選用以下治療方法口腔手術(shù)，可用氨甲環(huán)酸或26妊娠的抗凝治療（一）華發(fā)林能通過胎盤，妊娠前三個(gè)月服用可引起特征性的胚胎病，少數(shù)人三個(gè)月后服用也可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命的出血。因此除非特殊情況，整個(gè)妊娠期間尤其是前三個(gè)月，應(yīng)盡可能避免使用華發(fā)林。肝素不能通過胎盤，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預(yù)防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華發(fā)林引起的胚胎病后果更嚴(yán)重。FDA禁止換瓣的妊娠婦女應(yīng)用低分子肝素Lovenox治療。妊娠的抗凝治療（一）華發(fā)林能通過胎盤，妊娠前三個(gè)月服用可引27妊娠的抗凝治療（二）換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：⑴全程應(yīng)用肝素或低分子量肝素治療；⑵全程應(yīng)用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時(shí)改用肝素或低分子量肝素；⑶前三個(gè)月應(yīng)用肝素或低分子量肝素，第4個(gè)月到妊38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。肝素或低分子量肝素應(yīng)在監(jiān)測(cè)下給予足量。肝素35000Ubidih，每周至少監(jiān)測(cè)兩次。第7個(gè)月后肝素結(jié)合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天為100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa水平維持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小時(shí)停藥，產(chǎn)后聯(lián)合應(yīng)用肝素和華法林4-5天。妊娠的抗凝治療（二）換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可28非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。發(fā)生于治療的3-8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)廣泛血栓形成引起，發(fā)病機(jī)制不清。據(jù)報(bào)道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏有關(guān)。從低劑量（2mg/d）應(yīng)用華法林，同時(shí)給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質(zhì)C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。29三、口服抗凝治療的臨床應(yīng)用三、口服抗凝治療的臨床應(yīng)用30１、靜脈血栓栓塞口服抗凝治療使INR維持在2.0-3.0，可有效預(yù)防髖外科手術(shù)和婦產(chǎn)科術(shù)后的靜脈血栓。極低固定劑量的華法林（1mg/d，INR1.5）可預(yù)防導(dǎo)管術(shù)后鎖骨下靜脈血栓，Levine和其同事報(bào)道這一劑量的華發(fā)林也能預(yù)防4期乳腺癌化療后血栓形成。１、靜脈血栓栓塞口服抗凝治療使INR維持在2.0-3.0，31２、深部靜脈血栓和肺栓塞（一）抗凝治療最佳時(shí)程受出血危險(xiǎn)性和靜脈血栓復(fù)發(fā)率的影響?？诜鼓委熋磕陣?yán)重出血危險(xiǎn)性為3%，死亡率為0.6%，年血栓復(fù)發(fā)率為12%，死亡率為5%-7%，肺栓塞病人死亡率更高。停藥后血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)取決于病因，特發(fā)性血栓或血栓危險(xiǎn)因素持續(xù)存在可長(zhǎng)期抗凝?？鼓委?個(gè)月，特發(fā)性近段血栓復(fù)發(fā)率為10%-27%；治療6個(gè)月復(fù)發(fā)率可降到7%。中強(qiáng)度抗凝治療（INR2.0-3.0）和更高強(qiáng)度抗凝治療（INR3.0-4.5）療效相似，且前者出血危險(xiǎn)性低。２、深部靜脈血栓和肺栓塞（一）抗凝治療最佳時(shí)程受出血危險(xiǎn)性和32２、深部靜脈血栓和肺栓塞（二）抗凝療程可參考以下原則：⑴近段復(fù)發(fā)性血栓應(yīng)比遠(yuǎn)段孤立性血栓抗凝時(shí)間長(zhǎng)；⑵近段深靜脈血栓抗凝治療應(yīng)≥3個(gè)月，原因不明或病因不能去除者應(yīng)≥6個(gè)月；⑶以下病人應(yīng)考慮長(zhǎng)期治療：發(fā)作>1次的特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第Ⅴ因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)C、S缺乏，實(shí)驗(yàn)室檢查有血栓形成傾向者。２、深部靜脈血栓和肺栓塞（二）抗凝療程可參考以下原則：33３、缺血性冠脈事件一級(jí)預(yù)防血栓預(yù)防實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了45-69歲5499病人口服華法林（平均劑量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危險(xiǎn)性。華法林和阿司匹林聯(lián)合治療組冠脈事件相對(duì)危險(xiǎn)度年發(fā)生率減少34%（P=0.006）；華法林和阿司匹林單獨(dú)治療組相對(duì)危險(xiǎn)度年發(fā)生率分別減少22%和23%，二者療效相似。聯(lián)合治療雖更有效，但出血性中風(fēng)危險(xiǎn)性明顯增加。華法林需INR監(jiān)測(cè)，潛在出血危險(xiǎn)性高，因此高危病人的一級(jí)預(yù)防，低劑量的華法林并不優(yōu)于阿司匹林。在另一些實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合應(yīng)用低劑量的華法林和阿司匹林無明顯療效。３、缺血性冠脈事件一級(jí)預(yù)防血栓預(yù)防實(shí)驗(yàn)34４、急性心肌梗死（一）關(guān)于急性心肌缺血的多個(gè)研究結(jié)果表明：⑴高強(qiáng)度抗凝治療（INR3.0-4.0）比阿司匹林有效，但出血增多；⑵阿司匹林和中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨(dú)治療有效，但出血危險(xiǎn)性增加；⑶阿司匹林和中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3）聯(lián)合治療和高強(qiáng)度華發(fā)林一樣有效，出血危險(xiǎn)性相似；⑷尚無證據(jù)證明中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3.0）在預(yù)防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；⑸沒證據(jù)顯示阿司匹林和低強(qiáng)度華法林（INR<2.0）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用更有效，盡管聯(lián)合應(yīng)用出血危險(xiǎn)性增加。４、急性心肌梗死（一）關(guān)于急性心肌缺血的多個(gè)研究結(jié)果表明：35４、急性心肌梗死（二）＊因此長(zhǎng)期治療方案包括：①阿司匹林單獨(dú)治療；②阿司匹林+中等強(qiáng)度華法林治療；③高強(qiáng)度華法林單獨(dú)治療。＊后兩種方案比阿司匹林單獨(dú)治療更有效但出血危險(xiǎn)性增加，且使用不方便。＊急性心肌缺血長(zhǎng)期抗凝治療的另一種方案是阿司匹林加氯吡格雷。４、急性心肌梗死（二）＊因此長(zhǎng)期治療方案包括：36５、心臟瓣膜置換術(shù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布的指南建議抗凝強(qiáng)度應(yīng)和栓塞危險(xiǎn)程度成正比。栓塞危險(xiǎn)程度與植入心臟瓣膜類型有關(guān)。第一代的瓣膜建議INR應(yīng)維持在3.0-4.5；第二代二尖瓣機(jī)械瓣INR應(yīng)在3.0-3.5；第二代主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣INR應(yīng)在2.5-3.0。美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)2001指南,ACC和AHA建議大多數(shù)換瓣的病人INR應(yīng)維持在2.5-3.5；生物瓣和二葉式主動(dòng)脈機(jī)械瓣低危病人INR可在2.0-3.0。５、心臟瓣膜置換術(shù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布的指南建議抗凝強(qiáng)度應(yīng)和栓37６、房顫（一）五個(gè)抗凝治療預(yù)防非瓣膜性房顫缺血性腦卒中的研究顯示，抗凝治療使腦卒中的危險(xiǎn)性下降69%，其中華法林使腦卒中的危險(xiǎn)性下降>80%。大出血和顱內(nèi)出血華法林組和對(duì)照組差別不大，小出血華法林組發(fā)生率偏高為3%。阿司匹林75mg/d不能明顯減少血栓形成,阿司匹林325mg/d能使年輕病人腦卒中年危險(xiǎn)度下降44%。６、房顫（一）五個(gè)抗凝治療預(yù)防非瓣膜性房顫缺血性腦卒中的研究38６、房顫（二）華法林和阿司匹林對(duì)預(yù)防非瓣膜性房顫體循環(huán)栓塞有效。華法林比阿司匹林有效但出血危險(xiǎn)性高。隨機(jī)研究表明華法林使高危房顫病人（每年中風(fēng)率>6%）中風(fēng)絕對(duì)危險(xiǎn)度降低更明顯，而對(duì)低危險(xiǎn)病人絕對(duì)危險(xiǎn)度降低有限。INR維持在2-3時(shí)高危病人獲益最大（十五攻關(guān)項(xiàng)目房顫腦卒中預(yù)防試驗(yàn)）。高危房顫病人有以下特征：中風(fēng)或血栓前狀態(tài)；年齡>65歲；高血壓；糖尿??；冠狀動(dòng)脈疾病；超聲示中重度左室功能不全。６、房顫（二）華法林和阿司匹林對(duì)預(yù)防非瓣膜性房顫體循環(huán)栓塞有39ACCP推薦的口服抗凝藥物

適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍INR2.0～3.0，目標(biāo)值2.5

預(yù)防靜脈血栓形成；治療靜脈血栓形成；治療肺栓塞；預(yù)防體循環(huán)栓塞；生物瓣換瓣；急性心肌梗死（預(yù)防體循環(huán)栓塞）；瓣膜病房顫

INR2.5～3.5，目標(biāo)值3.0

機(jī)械瓣換瓣（高危）；急性心肌梗死（預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)）；某些血栓病人和抗磷脂抗體綜合癥INR2.0～3.0，目標(biāo)值2.5主動(dòng)脈雙葉機(jī)械性瓣膜ACCP推薦的口服抗凝藥物

適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍40７、其它口服抗凝治療指征

１、瓣膜病引起的房顫２、竇性心率的二尖瓣狹窄３、一次或多次發(fā)生體循環(huán)栓塞

７、其它口服抗凝治療指征41半個(gè)世紀(jì)以來華法林的第一個(gè)替代品——ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ（西米拉坦）口服直接凝血酶抑制劑；劑量固定，無須監(jiān)測(cè)；用藥起效快，停藥失效迅速；沒有嚴(yán)重的藥物食物相互作用。降低急性冠脈綜合征患者主要心臟事件的危險(xiǎn)（ESTEEM）；預(yù)防靜脈血栓栓塞（THRIVE）；降低房顫患者發(fā)生缺血性卒中和其他體循環(huán)栓塞事件的危險(xiǎn)（SPORTIFV）。一過性肝酶升高；出血。凝血酶除了參與凝血過程，還與平滑肌增生、血管生成、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等有關(guān)——尚需長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)的觀察。半個(gè)世紀(jì)以來華法林的第一個(gè)替代品——ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ42THEENDTHEEND43一、藥理學(xué)華法林藥理學(xué)比較復(fù)雜，治療窗很窄，即使很小的劑量-反應(yīng)變化也可能導(dǎo)致血栓或出血。但其療效確切已被越來越多的醫(yī)生認(rèn)識(shí)和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，已成為困擾臨床醫(yī)生的難題。

一、藥理學(xué)華法林藥理學(xué)比較復(fù)雜，治療窗很窄，即使很小的44作用機(jī)制（一）華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對(duì)維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。作用機(jī)制（一）華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維45作用機(jī)制（二）香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲(chǔ)積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用。應(yīng)用大劑量的維生素K1治療（通常>5mg），通過啟動(dòng)維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)引起華法林抵抗。作用機(jī)制（二）香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗46藥代動(dòng)力學(xué)華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。藥代動(dòng)力學(xué)華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。47影響藥效的因素——遺傳因素編碼細(xì)胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)。影響藥效的因素——遺傳因素編碼細(xì)胞色素P450的基因突變48影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長(zhǎng)PT。胺碘酮對(duì)S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過減少華49影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強(qiáng)華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長(zhǎng)。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強(qiáng)華法林抗凝作用的機(jī)制不清。食物中維生素K攝入不足時(shí)，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）有些藥物通過抑制維生素50影響藥效的因素

——飲食接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。影響藥效的因素

——飲食接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食51影響藥效的因素

——疾病狀態(tài)肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收。影響藥效的因素

——疾病狀態(tài)52抗血栓作用華法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ減少比因子Ⅶ、Ⅸ減少更重要。凝血酶原體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)為60-72小時(shí)，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時(shí)，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天?？寡ㄗ饔萌A法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低?？顾ㄗ?3抗血栓作用的監(jiān)測(cè)多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測(cè)抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準(zhǔn)確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負(fù)荷量更合理?？寡ㄗ饔玫谋O(jiān)測(cè)多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度54二、口服抗凝治療策略二、口服抗凝治療策略55抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計(jì)算公式為

INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應(yīng)性）抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反映56INR監(jiān)測(cè)存在的一些問題INR測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測(cè)定的變異系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對(duì)ISI值有影響，因此應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測(cè)定和矯正凝血活酶的ISI（LocalISI），以進(jìn)一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計(jì)算所得出）。INR監(jiān)測(cè)存在的一些問題INR測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI57劑量與監(jiān)測(cè)（一）華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR≥2.0。對(duì)華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應(yīng)<4-5mg/d。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負(fù)荷劑量的華法林。劑量與監(jiān)測(cè)（一）華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林58劑量與監(jiān)測(cè)（二）華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測(cè)2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周一次。調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。劑量與監(jiān)測(cè)（二）華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到I59自我監(jiān)測(cè)自我管理（一）自我監(jiān)測(cè)儀：一滴末梢或者靜脈全血，幾分鐘內(nèi)就可以測(cè)試完畢，直接讀出PT/INR值，甚至可以象血糖儀一樣在家里應(yīng)用。自我監(jiān)測(cè)儀測(cè)定凝血激酶介導(dǎo)的凝血時(shí)間并通過微處理器轉(zhuǎn)化為血漿PT當(dāng)量，用PT或INR表示。研究自我監(jiān)測(cè)可靠性和準(zhǔn)確性的兩個(gè)小型實(shí)驗(yàn)結(jié)果另人鼓舞。Beyth和Landefeld將新接受治療的325名老年人隨機(jī)分為根據(jù)靜脈血調(diào)整劑量的內(nèi)科醫(yī)生傳統(tǒng)治療，和根據(jù)自我監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量的研究中心治療，6個(gè)月后傳統(tǒng)治療組出血率為12%，自我監(jiān)測(cè)組為5.7%。自我監(jiān)測(cè)自我管理（一）自我監(jiān)測(cè)儀：一滴末梢或者靜脈全血，幾60自我監(jiān)測(cè)自我管理（二）口服抗凝自我管理的可行性已被證實(shí)。在一項(xiàng)研究中，75個(gè)植入假體心臟瓣膜的病人實(shí)行自我管理，平均每4天監(jiān)測(cè)一次INR，92%的病人獲得滿意的抗凝療效；醫(yī)生管理組每19天監(jiān)測(cè)一次，只有59%的INR在治療范圍內(nèi)。自我管理者年出血率為4.5%，血栓栓塞年發(fā)生率為0.9%，醫(yī)生管理組分別為10.9%和3.6%。也有研究表明自我監(jiān)測(cè)自我管理的益處非常有限。自我監(jiān)測(cè)自我管理（二）口服抗凝自我管理的可行性已被證實(shí)。在61華法林抗凝治療的管理建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。教育患者：抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時(shí)應(yīng)用其他抗血栓藥物；定期檢測(cè)INR；掌握藥物劑量；按時(shí)服藥（忘記服藥后在當(dāng)天補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。定期舉辦血栓防治講座。華法林抗凝治療的管理建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。62高INR治療策略（一）INR和出血危險(xiǎn)性密切相關(guān)。當(dāng)INR>4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加，>5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。以下三種方法可降低INR：⑴停用華法林治療⑵使用維生素K1⑶輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物目前尚無比較這些措施和臨床終點(diǎn)的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。高INR治療策略（一）INR和出血危險(xiǎn)性密切相關(guān)。當(dāng)INR63高INR治療策略（二）停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1，INR將在24小時(shí)內(nèi)降到正常。高劑量的維生素K1（如：10mg）可過度降低INR，并在一周內(nèi)引起華法林抵抗。靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應(yīng)，沒有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥。維生素K1皮下注射效果不可預(yù)測(cè)，有時(shí)起效延遲。與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點(diǎn)?？诜蛣┝康木S生素K1能有效降低華法林引起的高INR，INR在4-10之間時(shí)，口服1.0-2.5mg維生素K1

已足夠，當(dāng)INR>10時(shí)需口服5mg維生素K1。高INR治療策略（二）停用華法林INR可在幾天后降到正常。642001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）

對(duì)降低高INR的建議（一）

⑴INR<5時(shí)，臨床上無明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開始應(yīng)用，直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍；⑵INR在5-9之間，病人無出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標(biāo)范圍后從小量開始使用；如果病人出血危險(xiǎn)性高，可停用華法林一次同時(shí)口服維生素K1（1-2.5mg）；⑶急診手術(shù)和拔牙時(shí)需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）,INR將在24小時(shí)內(nèi)降低；2001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）

對(duì)降低高INR的652001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)

對(duì)降低高INR的建議（二）⑷INR>9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用；⑸有嚴(yán)重出血或華法林過量（INR>20）時(shí)，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1；⑹出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴(yán)重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時(shí)緩慢靜注維生素K1（10mg），必要時(shí)重復(fù)使用。2001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)

對(duì)降低高INR的建議（二）⑷66出血問題——最主要的并發(fā)癥危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。其它影響因素包括：潛在的臨床疾?。煌瑫r(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴(yán)重出血和高齡（>65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險(xiǎn)因素有關(guān)。75歲以上者劑量需減少1mg/d。INR<3.0時(shí)發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血的病人，長(zhǎng)期抗凝是一個(gè)非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。出血問題——最主要的并發(fā)癥危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。67手術(shù)病人的抗凝治療多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)INR降到正常（<1.2），術(shù)前2-3天無抗凝劑保護(hù)（華法林空白期）。口服維生素K1（2.5mg），華發(fā)林空白期可減少到2天。術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。（換瓣者低分子量肝素療效不確切，美國(guó)FDA警告不建議換瓣者應(yīng)用低分子量肝素Lovenox預(yù)防血栓）手術(shù)病人的抗凝治療多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)68根據(jù)血栓危險(xiǎn)程度可選用以下治療方法

口腔手術(shù)，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治療。栓塞低危病人（如房顫），可將華法林于術(shù)前4-5天減量，使INR接近正常（1.3-1.5）。術(shù)后重新使用維持劑量的華法林。必要時(shí)可加用低劑量的肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。栓塞中危病人，術(shù)前肝素的預(yù)防劑量為5000U（或低分子量肝素3000U）每12小時(shí)皮下注射。術(shù)后12小時(shí)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林4-5天，直到INR達(dá)到目標(biāo)范圍。如病人術(shù)后出血危險(xiǎn)性高，可在術(shù)后24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間給予肝素或低分子量肝素。栓塞高危病人，低劑量的肝素和低分子量肝素對(duì)高危病人不能提供有效的保護(hù)，應(yīng)給予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小時(shí)皮下注射，術(shù)前24小時(shí)停用。也可將病人收入院靜注足量的肝素（1300U/h）并于術(shù)前5小時(shí)停用。術(shù)后12小時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林，直到INR達(dá)到目標(biāo)范圍。根據(jù)血栓危險(xiǎn)程度可選用以下治療方法口腔手術(shù)，可用氨甲環(huán)酸或69妊娠的抗凝治療（一）華發(fā)林能通過胎盤，妊娠前三個(gè)月服用可引起特征性的胚胎病，少數(shù)人三個(gè)月后服用也可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命的出血。因此除非特殊情況，整個(gè)妊娠期間尤其是前三個(gè)月，應(yīng)盡可能避免使用華發(fā)林。肝素不能通過胎盤，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預(yù)防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華發(fā)林引起的胚胎病后果更嚴(yán)重。FDA禁止換瓣的妊娠婦女應(yīng)用低分子肝素Lovenox治療。妊娠的抗凝治療（一）華發(fā)林能通過胎盤，妊娠前三個(gè)月服用可引70妊娠的抗凝治療（二）換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：⑴全程應(yīng)用肝素或低分子量肝素治療；⑵全程應(yīng)用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時(shí)改用肝素或低分子量肝素；⑶前三個(gè)月應(yīng)用肝素或低分子量肝素，第4個(gè)月到妊38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。肝素或低分子量肝素應(yīng)在監(jiān)測(cè)下給予足量。肝素35000Ubidih，每周至少監(jiān)測(cè)兩次。第7個(gè)月后肝素結(jié)合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天為100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa水平維持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小時(shí)停藥，產(chǎn)后聯(lián)合應(yīng)用肝素和華法林4-5天。妊娠的抗凝治療（二）換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可71非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。發(fā)生于治療的3-8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)廣泛血栓形成引起，發(fā)病機(jī)制不清。據(jù)報(bào)道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏有關(guān)。從低劑量（2mg/d）應(yīng)用華法林，同時(shí)給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質(zhì)C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。72三、口服抗凝治療的臨床應(yīng)用三、口服抗凝治療的臨床應(yīng)用73１、靜脈血栓栓塞口服抗凝治療使INR維持在2.0-3.0，可有效預(yù)防髖外科手術(shù)和婦產(chǎn)科術(shù)后的靜脈血栓。極低固定劑量的華法林（1mg/d，INR1.5）可預(yù)防導(dǎo)管術(shù)后鎖骨下靜脈血栓，Levine和其同事報(bào)道這一劑量的華發(fā)林也能預(yù)防4期乳腺癌化療后血栓形成。１、靜脈血栓栓塞口服抗凝治療使INR維持在2.0-3.0，74２、深部靜脈血栓和肺栓塞（一）抗凝治療最佳時(shí)程受出血危險(xiǎn)性和靜脈血栓復(fù)發(fā)率的影響?？诜鼓委熋磕陣?yán)重出血危險(xiǎn)性為3%，死亡率為0.6%，年血栓復(fù)發(fā)率為12%，死亡率為5%-7%，肺栓塞病人死亡率更高。停藥后血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)取決于病因，特發(fā)性血栓或血栓危險(xiǎn)因素持續(xù)存在可長(zhǎng)期抗凝?？鼓委?個(gè)月，特發(fā)性近段血栓復(fù)發(fā)率為10%-27%；治療6個(gè)月復(fù)發(fā)率可降到7%。中強(qiáng)度抗凝治療（INR2.0-3.0）和更高強(qiáng)度抗凝治療（INR3.0-4.5）療效相似，且前者出血危險(xiǎn)性低。２、深部靜脈血栓和肺栓塞（一）抗凝治療最佳時(shí)程受出血危險(xiǎn)性和75２、深部靜脈血栓和肺栓塞（二）抗凝療程可參考以下原則：⑴近段復(fù)發(fā)性血栓應(yīng)比遠(yuǎn)段孤立性血栓抗凝時(shí)間長(zhǎng)；⑵近段深靜脈血栓抗凝治療應(yīng)≥3個(gè)月，原因不明或病因不能去除者應(yīng)≥6個(gè)月；⑶以下病人應(yīng)考慮長(zhǎng)期治療：發(fā)作>1次的特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第Ⅴ因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)C、S缺乏，實(shí)驗(yàn)室檢查有血栓形成傾向者。２、深部靜脈血栓和肺栓塞（二）抗凝療程可參考以下原則：76３、缺血性冠脈事件一級(jí)預(yù)防血栓預(yù)防實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了45-69歲5499病人口服華法林（平均劑量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危險(xiǎn)性。華法林和阿司匹林聯(lián)合治療組冠脈事件相對(duì)危險(xiǎn)度年發(fā)生率減少34%（P=0.006）；華法林和阿司匹林單獨(dú)治療組相對(duì)危險(xiǎn)度年發(fā)生率分別減少22%和23%，二者療效相似。聯(lián)合治療雖更有效，但出血性中風(fēng)危險(xiǎn)性明顯增加。華法林需INR監(jiān)測(cè)，潛在出血危險(xiǎn)性高，因此高危病人的一級(jí)預(yù)防，低劑量的華法林并不優(yōu)于阿司匹林。在另一些實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合應(yīng)用低劑量的華法林和阿司匹