靶向制劑課件

靶向制劑TARGETINGDRUGSYSTEMS(TDS)靶向制劑TARGETINGDRUGSYSTEMS1一、概述1、定義靶向給藥系統(tǒng)（targetingdrugdeliverysystem,TDDS）又稱靶向制劑，是指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)一般應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥及載體無毒可生物降解等三大要素

一、概述1、定義22、發(fā)展1906年Ehrlich提出概念20世紀(jì)70年代末80年代初，人們開始全面地研究靶向制劑1993年Florence創(chuàng)辦了《JournalofDrugTargeting》雜志，專門刊登靶向制劑的研究論文，促進(jìn)了醫(yī)藥界對于靶向制劑的重視和深入研究近20年來隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和材料學(xué)等科學(xué)的飛速發(fā)展，對靶向制劑的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外藥劑工作者的熱點(diǎn)之一

2、發(fā)展33、特點(diǎn)：高效、低毒、穩(wěn)定提高藥物對靶組織的指向型，幫助穿越解剖或細(xì)胞屏障，降低藥物對于正常細(xì)胞的毒性，從而增加治療藥物的安全性、有效性及可靠性，提高患者的順應(yīng)性；減少劑量，增加藥物的生物利用度，這對于半衰期短和分布面廣而缺乏特異性的藥物十分有利；提高藥物的穩(wěn)定性，一些不穩(wěn)定的藥物被靶向制劑的載體包裹后可以使藥物避免與不穩(wěn)定因素（如外界不穩(wěn)定因素及體內(nèi)酶、pH值等）的接觸

3、特點(diǎn)：高效、低毒、穩(wěn)定44、問題：真正靶向不易，穩(wěn)定性差，成本高（1）提高藥物的穩(wěn)定性，特別是供靜脈注射的靶向制劑，保證制劑在規(guī)定時間內(nèi)的穩(wěn)定性直接影響到藥物能否用于臨床；（2）探索靶向性微粒的粒徑大小和其表面性質(zhì)與所靶向的組織器官的關(guān)系；（3）提高制劑的載藥量，減少給藥次數(shù)，降低藥物對于正常組織器官的毒副作用；（4）選擇合適的藥物載體，以便獲得良好的釋藥速度和藥物的緩釋功能，同時增加載體在機(jī)體內(nèi)的生物降解；（5）利用目前先進(jìn)的制劑手段，如高壓乳勻機(jī)技術(shù)，獲得質(zhì)量穩(wěn)定的微粒；（6）探尋靶向藥物在體內(nèi)的藥物動力學(xué)規(guī)律

4、問題：真正靶向不易，穩(wěn)定性差，成本高55、分類（1）按靶向動力源來分：被動靶向：即自然靶向，藥物以微粒（乳劑、脂質(zhì)體、微囊、微球等）為載體通過正常的生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官微粒給藥系統(tǒng)一般具有被動靶向的性能，所用的材料一般包括脂質(zhì)（如脂質(zhì)體、脂蛋白、乳糜微粒、脂肪乳劑）、蛋白質(zhì)（白蛋白、明膠、膠原）、碳水化合物（右旋糖酐和淀粉）、各種高分子化合物（聚乳酸PLA）和細(xì)胞（紅細(xì)胞、低密度脂蛋白LDL）等被動靶向的微粒由靜脈注射后，在體內(nèi)的分布取決于微粒的粒徑大小5、分類6主動靶向：是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒，不被單核吞噬系統(tǒng)識別，或其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合等目前主要技術(shù)有抗體介導(dǎo)、受體介導(dǎo)、表面修飾的微粒等

主動靶向：是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒，不被單核吞噬系統(tǒng)識別，7牽制靶向：為了防止微粒被巨噬細(xì)胞（尤其是Kupffer細(xì)胞）吞噬破壞，可在注射微粒之前，先注射空白微粒、硫酸葡聚糖、棕擱酸甲酯等巨噬細(xì)胞抑制劑，可降低肝的攝取量，而提高骨、脾及肺的攝取量但在臨床應(yīng)用上存在問題，因為削弱了巨噬細(xì)胞的吞噬作用，會給免疫系統(tǒng)帶來嚴(yán)重后果，尤其對腫瘤病人就更為不利牽制靶向：為了防止微粒被巨噬細(xì)胞（尤其是Kupffer細(xì)胞）8物理化學(xué)靶向：應(yīng)用物理化學(xué)方法利用體外局部磁場、引導(dǎo)進(jìn)入體內(nèi)的磁性載藥微粒到達(dá)靶部位熱敏感和pH敏感雖然可以在靶部位特定的環(huán)境中釋放藥物，但不能定向地向靶部位運(yùn)送藥物，而熱敏感磁性脂質(zhì)體研究功，可以實現(xiàn)定向定量給藥物理化學(xué)靶向：應(yīng)用物理化學(xué)方法9（2）按到達(dá)的部位來分：一級靶向：達(dá)到病變器官二級靶向：達(dá)到病變細(xì)胞三級靶向：達(dá)到病變細(xì)胞內(nèi)的特定部位

目前多為一級靶向及被動靶向（2）按到達(dá)的部位來分：10（3）按給藥途徑來分：分為口腔給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、靜脈給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、眼部給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)等（4）按靶向部位來分：可分為肝靶向、肺靶向、腦靶向、皮膚靶向、腫瘤組織靶向、淋巴靶向等（5）按載體來分：包括脂質(zhì)體、微粒、納米粒、乳劑、單抗偶聯(lián)物等（6）按靶向性機(jī)制來分：分為物理靶向、生物靶向、生物免疫靶向等

（3）按給藥途徑來分：分為口腔給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、靜脈給11二、脂質(zhì)體（liposomes）1、組成與結(jié)構(gòu)磷脂為混合物，主要成分為磷脂酰膽堿（50～95％），其他還有磷脂酰乙酰胺（＋）、磷脂酰神經(jīng)鞘脂（－）等成分磷脂的質(zhì)量不同，可顯中性、＋或－性磷脂酰膽堿可作為乳劑的乳化劑，在低濃度時形成膠團(tuán)，高濃度時可自身聚合形成脂質(zhì)體單用磷脂制備的脂質(zhì)體受溫度、壓力等易變形，引起小脂質(zhì)體凝聚成大脂質(zhì)體，靶向性改變，也易泄漏藥物。為增加穩(wěn)定性，常加入膽固醇，使脂質(zhì)體柔性下降，剛性增加，減少藥物泄漏二、脂質(zhì)體（liposomes）1、組成與結(jié)構(gòu)122、分類及特點(diǎn)種類SUVLUVMLV大小20-50nm200-1000nm400nm-3.5μm包封容積0.513.74.1（μg/mg）包封效率0.5-1.035-665-15(%)特征粒度均勻包封率高多層結(jié)構(gòu)包封率低包封容積大穩(wěn)定脂質(zhì)分布不勻制備復(fù)雜易制備制備超聲法逆相蒸發(fā)法振搖法乙醇注入法乙醚注入法加壓擠出法2、分類及特點(diǎn)133、性質(zhì)（1）靶向性及淋巴趨向性與大小密切相關(guān)與電荷有關(guān)加入親水膠體（2）細(xì)胞膜的親和性（3）一定的緩釋性（4）穩(wěn)定性3、性質(zhì)144、制備薄膜分散法（干膜超聲、干膜振搖）注入法（乙醇注入、乙醚注入）乳化法（逆相蒸發(fā)法、二次乳化法、復(fù)乳法）凍干法加壓擠出法4、制備155、體外質(zhì)量要求粒徑及其分布載藥量：所載藥量/類脂量包封率：制備過程中，產(chǎn)品（泄漏<20％）穩(wěn)定性：化學(xué)（降解，氧化），物理（凝聚，泄漏）一般制劑要求5、體外質(zhì)量要求166、體內(nèi)行為評價靶向性：脂質(zhì)體靶組織藥濃Cmax/普通制劑靶組織藥濃Cmax>1或AUCliposomes/AUC普通制劑>1靶組織藥濃/非靶組織藥濃>1或AUC靶組織/AUC非靶組織>16、體內(nèi)行為評價17三、結(jié)腸靶向給藥1、概述（1）4種定位策略：依賴于小腸與大腸間的pH差（pH調(diào)控給藥系統(tǒng)）利用結(jié)腸菌群的酶活性（酶控給藥系統(tǒng)）依賴于相對固定的腸通過時間（時控給藥系統(tǒng)）利用結(jié)腸末端強(qiáng)烈的蠕動波（壓力調(diào)控給藥系統(tǒng)）（2）研究方向：前體藥物的設(shè)計應(yīng)用新型輔料三、結(jié)腸靶向給藥1、概述182、以活性形式轉(zhuǎn)移到結(jié)腸的前體藥物酶－偶氮還原酶－－柳氮磺胺吡啶（磺酰氨＋5-氨基水楊酸通過偶氮鍵結(jié)合）糖苷酶－－皮質(zhì)類固醇-糖苷（類固醇＋糖）葡聚糖酶－－葡聚糖-萘普生酯2、以活性形式轉(zhuǎn)移到結(jié)腸的前體藥物193、應(yīng)用于結(jié)腸靶向制劑的新型輔料第一代：偶氮交聯(lián)的苯乙烯和羥乙基甲基丙烯酸酯的共聚物（僅動物試驗）第二代：可被糖苷酶生物降解，如乙基半乳甘露糖3、應(yīng)用于結(jié)腸靶向制劑的新型輔料204、結(jié)腸微生物試驗（thecolonmicrofloratest，CMT）盡可能模仿人體結(jié)腸的微生物，可用于篩選新型的、可被結(jié)腸生物降解的輔料及結(jié)腸釋放的藥物制劑4、結(jié)腸微生物試驗（thecolonmicroflora215、展望研究目標(biāo)：制備經(jīng)濟(jì)價廉的、能夠在局部有效治療結(jié)腸疾病的藥物劑型

可被破壞的肽類藥物制成更加簡單方便的口服制劑，從而代替注射給藥5、展望22靶向制劑TARGETINGDRUGSYSTEMS(TDS)靶向制劑TARGETINGDRUGSYSTEMS23一、概述1、定義靶向給藥系統(tǒng)（targetingdrugdeliverysystem,TDDS）又稱靶向制劑，是指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)一般應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥及載體無毒可生物降解等三大要素

一、概述1、定義242、發(fā)展1906年Ehrlich提出概念20世紀(jì)70年代末80年代初，人們開始全面地研究靶向制劑1993年Florence創(chuàng)辦了《JournalofDrugTargeting》雜志，專門刊登靶向制劑的研究論文，促進(jìn)了醫(yī)藥界對于靶向制劑的重視和深入研究近20年來隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和材料學(xué)等科學(xué)的飛速發(fā)展，對靶向制劑的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外藥劑工作者的熱點(diǎn)之一

2、發(fā)展253、特點(diǎn)：高效、低毒、穩(wěn)定提高藥物對靶組織的指向型，幫助穿越解剖或細(xì)胞屏障，降低藥物對于正常細(xì)胞的毒性，從而增加治療藥物的安全性、有效性及可靠性，提高患者的順應(yīng)性；減少劑量，增加藥物的生物利用度，這對于半衰期短和分布面廣而缺乏特異性的藥物十分有利；提高藥物的穩(wěn)定性，一些不穩(wěn)定的藥物被靶向制劑的載體包裹后可以使藥物避免與不穩(wěn)定因素（如外界不穩(wěn)定因素及體內(nèi)酶、pH值等）的接觸

3、特點(diǎn)：高效、低毒、穩(wěn)定264、問題：真正靶向不易，穩(wěn)定性差，成本高（1）提高藥物的穩(wěn)定性，特別是供靜脈注射的靶向制劑，保證制劑在規(guī)定時間內(nèi)的穩(wěn)定性直接影響到藥物能否用于臨床；（2）探索靶向性微粒的粒徑大小和其表面性質(zhì)與所靶向的組織器官的關(guān)系；（3）提高制劑的載藥量，減少給藥次數(shù)，降低藥物對于正常組織器官的毒副作用；（4）選擇合適的藥物載體，以便獲得良好的釋藥速度和藥物的緩釋功能，同時增加載體在機(jī)體內(nèi)的生物降解；（5）利用目前先進(jìn)的制劑手段，如高壓乳勻機(jī)技術(shù)，獲得質(zhì)量穩(wěn)定的微粒；（6）探尋靶向藥物在體內(nèi)的藥物動力學(xué)規(guī)律

4、問題：真正靶向不易，穩(wěn)定性差，成本高275、分類（1）按靶向動力源來分：被動靶向：即自然靶向，藥物以微粒（乳劑、脂質(zhì)體、微囊、微球等）為載體通過正常的生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官微粒給藥系統(tǒng)一般具有被動靶向的性能，所用的材料一般包括脂質(zhì)（如脂質(zhì)體、脂蛋白、乳糜微粒、脂肪乳劑）、蛋白質(zhì)（白蛋白、明膠、膠原）、碳水化合物（右旋糖酐和淀粉）、各種高分子化合物（聚乳酸PLA）和細(xì)胞（紅細(xì)胞、低密度脂蛋白LDL）等被動靶向的微粒由靜脈注射后，在體內(nèi)的分布取決于微粒的粒徑大小5、分類28主動靶向：是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒，不被單核吞噬系統(tǒng)識別，或其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合等目前主要技術(shù)有抗體介導(dǎo)、受體介導(dǎo)、表面修飾的微粒等

主動靶向：是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒，不被單核吞噬系統(tǒng)識別，29牽制靶向：為了防止微粒被巨噬細(xì)胞（尤其是Kupffer細(xì)胞）吞噬破壞，可在注射微粒之前，先注射空白微粒、硫酸葡聚糖、棕擱酸甲酯等巨噬細(xì)胞抑制劑，可降低肝的攝取量，而提高骨、脾及肺的攝取量但在臨床應(yīng)用上存在問題，因為削弱了巨噬細(xì)胞的吞噬作用，會給免疫系統(tǒng)帶來嚴(yán)重后果，尤其對腫瘤病人就更為不利牽制靶向：為了防止微粒被巨噬細(xì)胞（尤其是Kupffer細(xì)胞）30物理化學(xué)靶向：應(yīng)用物理化學(xué)方法利用體外局部磁場、引導(dǎo)進(jìn)入體內(nèi)的磁性載藥微粒到達(dá)靶部位熱敏感和pH敏感雖然可以在靶部位特定的環(huán)境中釋放藥物，但不能定向地向靶部位運(yùn)送藥物，而熱敏感磁性脂質(zhì)體研究功，可以實現(xiàn)定向定量給藥物理化學(xué)靶向：應(yīng)用物理化學(xué)方法31（2）按到達(dá)的部位來分：一級靶向：達(dá)到病變器官二級靶向：達(dá)到病變細(xì)胞三級靶向：達(dá)到病變細(xì)胞內(nèi)的特定部位

目前多為一級靶向及被動靶向（2）按到達(dá)的部位來分：32（3）按給藥途徑來分：分為口腔給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、靜脈給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、眼部給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)等（4）按靶向部位來分：可分為肝靶向、肺靶向、腦靶向、皮膚靶向、腫瘤組織靶向、淋巴靶向等（5）按載體來分：包括脂質(zhì)體、微粒、納米粒、乳劑、單抗偶聯(lián)物等（6）按靶向性機(jī)制來分：分為物理靶向、生物靶向、生物免疫靶向等

（3）按給藥途徑來分：分為口腔給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、靜脈給33二、脂質(zhì)體（liposomes）1、組成與結(jié)構(gòu)磷脂為混合物，主要成分為磷脂酰膽堿（50～95％），其他還有磷脂酰乙酰胺（＋）、磷脂酰神經(jīng)鞘脂（－）等成分磷脂的質(zhì)量不同，可顯中性、＋或－性磷脂酰膽堿可作為乳劑的乳化劑，在低濃度時形成膠團(tuán)，高濃度時可自身聚合形成脂質(zhì)體單用磷脂制備的脂質(zhì)體受溫度、壓力等易變形，引起小脂質(zhì)體凝聚成大脂質(zhì)體，靶向性改變，也易泄漏藥物。為增加穩(wěn)定性，常加入膽固醇，使脂質(zhì)體柔性下降，剛性增加，減少藥物泄漏二、脂質(zhì)體（liposomes）1、組成與結(jié)構(gòu)342、分類及特點(diǎn)種類SUVLUVMLV大小20-50nm200-1000nm400nm-3.5μm包封容積0.513.74.1（μg/mg）包封效率0.5-1.035-665-15(%)特征粒度均勻包封率高多層結(jié)構(gòu)包封率低包封容積大穩(wěn)定脂質(zhì)分布不勻制備復(fù)雜易制備制備超聲法逆相蒸發(fā)法振搖法乙醇注入法乙醚注入法加壓擠出法2、分類及特點(diǎn)353、性質(zhì)（1）靶向性及淋巴趨向性與大小密切相關(guān)與電荷有關(guān)加入親水膠體（2）細(xì)胞膜的親和性（3）一定的緩釋性（4）穩(wěn)定性3、性質(zhì)364、制備薄膜分散法（干膜超聲、干膜振搖）注入法（乙醇注入、乙醚注入）乳化法（逆相蒸發(fā)法、二次乳化法、復(fù)乳法）凍干法加壓擠出法4、制備375、體外質(zhì)量要求粒徑及其分布載藥量：所載藥量/類脂量包封率：制備過程中，產(chǎn)品（泄漏<20％）穩(wěn)定性：化學(xué)（降解，氧化），物理（凝聚，泄漏）一般制劑要求5、體外質(zhì)量要求