部分患者腎功改善課件

多發(fā)性骨髓瘤診治更新多發(fā)性骨髓瘤診治更新ISS分期遺傳學(xué)分型DS分期沙利度胺萬珂雷利度胺自體移植ISS分期遺傳學(xué)分型DS分期沙利度胺萬珂雷利度胺自體移植焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?治療目的?CML:curableM3:curable………MM?治療目的?CML:curable

多發(fā)性骨髓瘤至今仍然是不能治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤

JAmSocNephrol1:1322–1330,2006無治療:中位數(shù)生存期6個月一般化療:中位數(shù)生存期延長至3年大劑量化療:造血干細(xì)胞移植中位數(shù)生存期延長至5年二次移植:自體+自體;自體+異體中位數(shù)生存期延長至6年以上新藥和新方案:中位數(shù)生存期不同程度的延長部分病例可以獲得長期生存MM治療目的:延長生存期,將MM轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆AmSocNephrol1:1322–1330,焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?我們?nèi)绾巫龅酶?MM是異質(zhì)性群體分型治療我們?nèi)绾巫龅酶?MM是異質(zhì)性群體MMisnotasingledisease!MMisnotasingledisease!DS√ISS√BMRCBataille√預(yù)后判斷:MM的分期

JClinOncol2005,23:3412-3420Blood,Vol80,No3,

1992:pp733-737DS√預(yù)后判斷:MM的ISS分期ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3420ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3Blood,Vol80,No3(August1).1992:pp733-737Bataille,適合中國MM患者的Bataille分期Blood,Vol80,No3(August1).更反映疾病本質(zhì)的分期遺傳學(xué)分期更反映疾病本質(zhì)的分期MM的遺傳學(xué)分期48%11%14%21%39%MM的遺傳學(xué)分期48%11%14%21%39%焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?是治療固定的療程,還是endpoint?治療終點(diǎn)?治療終點(diǎn)

※

CR或VGCR(標(biāo)準(zhǔn)見NCCN)

※

SmolderingorStageIActiveMyeloma:穩(wěn)定期不需治療,動態(tài)觀察

※

停止治療指征:(不能進(jìn)行ASCT)達(dá)到最大療效的平臺期后最多再治療二個療程,再治無益

※ASCT受者在4-6個月內(nèi)進(jìn)行ASCT

※

維持治療Steroids(category2B)或Interferon(category2B),或反應(yīng)?？赡苎娱L平臺期(有爭議)

治療終點(diǎn)※CR或VGCR(標(biāo)準(zhǔn)見NCCN)完全緩解（CR）的重要性TotalTherapyI&II:獲得CR患者OS更好 -BarlogieNEJMandBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN獲得CR患者OS更好

-KyleCancer2006完全緩解（CR）的重要性TotalTherapyI&IFM90（法國骨髓瘤工作組90試驗(yàn)）：根據(jù)緩解質(zhì)量分組的生存情況VGPR患者（n=51）：血清M蛋白下降>90％PR患者（n=81）：血清M蛋白下降>50％<PR患者（n=46）：血清M蛋白下降<50％月％IFM90（法國骨髓瘤工作組90試驗(yàn)）：根據(jù)緩解質(zhì)量分組

668例病人接受TotalTherapy2方案治療，以國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)(InternationalUniformResponseCriteria2006）判定療效：取得CR者在4年OS（生存時間）預(yù)測中具有更高的存活率；

PR與<PR之間的結(jié)果無顯著差異CR對總生存時間的影響取得CR的患者，在4年OS預(yù)測中具有更高的存活率668例病人接受TotalTherapy2方案治療焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?合理治療方案?合理治療方案?MyelomaTherapyandtheAges

MMTx1960’s-1990’sCombinationsofAlkylatingagents,EmpiricTherapy,Nomajoradvances

MMTx1990-2000TheEvolvingRoleofHDtherapy(1vs2)Moreisbetter

MMTx2000-CurrentSignalingPathwaysareID’sandTargetedNewAgents

MMTxintheFutureTargetedtherapyinCombinationsMyelomaTherapyandtheAges M初診MM標(biāo)危MM高危MM誘導(dǎo)方案不適合ASCT MP或MPT或臨床研究 或腫瘤減少快-DEX或 Thai/Dex適合ASCT4個療程xDEX,Thai/Dex或臨床研究有效或穩(wěn)定，進(jìn)入平臺期 維持治療或 臨床研究有效或穩(wěn)定，干細(xì)胞采集，2次移植進(jìn)展，更換方案或繼續(xù)干細(xì)胞采集或臨床研究鞏固治療早期移植大劑量化療+ASCTCR或VGPR維持治療或臨床研究TandemASCT常規(guī)化療繼續(xù)誘導(dǎo)方案化療，降低劑量MP或臨床研究到出現(xiàn)復(fù)發(fā)再進(jìn)行ASCT挽救治療(新治療方案創(chuàng)新化療方案)MayoClinicCollegeofMedicine多發(fā)性骨髓瘤治療策略初診MM標(biāo)危MM高危MM誘導(dǎo)方案不適合ASCT適合ASCMPMPT(category1)VADDexamethasoneThalidomide/dexamethasone

MPV(category1)治療方案選擇適合非移植MM患者的誘導(dǎo)方案MP治療方案選擇適合非移植MM患者的誘導(dǎo)方案VISTA:VELCADEasInitialStandardTherapyinmultiplemyeloma:AssessmentwithmelphalanandprednisoneVMPCycles1-4Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4Cycles5-9Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,8,22,29Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4MPCycles1-9Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4RANDOMIZE9x6-weekcycles(54weeks)inbotharmsRandomized,international,phaseIIItrialofVMPvsMPinpreviouslyuntreatedMMpatientswhowerenotcandidatesforHDT-ASCTPatients:Symptomaticmultiplemyeloma/endorgandamagewithmeasurabledisease≥65yrsor<65yrsandnottransplant-eligible;KPS≥60%PrimaryEndpoint:TTPSecondaryEndpoints:CRrate,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)VISTA:VELCADEasInitialStanResponsetoTreatment

highCRwithVMP1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.*measuredinserumorurinebycentralizedlaboratoryResponsetoTreatment

highCRVMP

CRRatesirrespectiveofadverseriskCytogeneticRiskAgeCrCLVMP

CRRatesirrespectiveoTimetoprogression

~52%reducedriskofprogressiononVMPVMP:24.0months(83events)MP:16.6months(146events)HR=0.483,p<0.000001VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 2962412061528653225VMP:344 295272245185111653117Timetoprogression

~52%reducOverallsurvival

~40%reducedriskofdeathonVMPOS@2-years82.6%inVMPvs69.5%inMP<75yearsOS@2-years84%inVMPvs74%inMP≥75yearsOS@2-years79%inVMPvs60%inMPTreatmentrelateddeathsoneacharm:VMP1%;MP2%Medianfollow-up16.3monthsVMP:notreached(45deaths)MP:notreached(76deaths)HR=0.607,p=0.0078VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 32030128022015711669297VMP:34431530029023516811572364Overallsurvival

~40%reduce治療方案選擇適合移植MM患者的誘導(dǎo)方案選擇原則一般為4個療程根據(jù)經(jīng)濟(jì),一般情況,安全性綜合考慮※盡可能減低腫瘤負(fù)荷※暫時控制疾病,降低或逆轉(zhuǎn)器官損傷程度※避免治療相關(guān)死亡※保證造血干細(xì)胞收集※爭取一次移植解決問題治療方案選擇適合移植MM患者的誘導(dǎo)方案選擇原則VAD地塞米松反應(yīng)停+地塞米松DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)

Bortezomib/dexamethasone(category2B)Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone(category2B)誘導(dǎo)方案VAD誘導(dǎo)方案加強(qiáng)移植前處理對MM移植效果有顯著影響加強(qiáng)移植前處理對MM移植效果有顯著影響VADvsVel-Dex:StudyDesignA1VADx4VADx4Vel-Dexx4Vel-Dexx4DCEPx2DCEPx2Melphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTInductionConsolidationTransplant1A2B1B2Primaryanalysis:post-inductionresponseinVAD(A1+A2)vsVel-Dex(B1+B2)Randomization

stratifiedbyβ2-microglobulinlevel(>3mg/Lvs≤3mg/L)andpresenceofchromosome13abnormalities(byFISHanalysis)SecondASCTorRICalloif<VGPRVADvsVel-Dex:StudyDesignA1CRCR+nCR>

VGPR>PRMR+SDPDDeathNEVAD(A1+A2)N=2422.9%8.3%18.6%62.8%23.6%3.3%2.9%7.4%Vel-Dex(B1+B2)N=2409.6%21.3%46.7%80.0%10%4.2%0.8%3.8%Pvalue0.0023<0.0001<0.0001<0.0001ResponsetoInduction

Intention-to-Treat(ITT)AnalysisResponsebyInvestigatorAssessmentCRVADVel-DexPvalueResponsetPost-ASCTResponse

ITTAnalysisCR+nCR>

VGPR>PRMR/SD/PDNEVAD(A1+A2)N=24223.6%41.7%72.7%2.9%24%Vel-Dex(B1+B2)N=24035.0%61.7%80.4%2.5%17%Pvalue0.0056<0.00010.0463多出20%病人無需進(jìn)行二次移植Post-ASCTResponse

ITTAnalysiGrade3-4Nonhematological

AdverseEventsGrade3-4Nonhematological

AdResponse(CR+nCR)toPrimaryTherapyAccordingtoGeneticAbnormalities273243470102030405060%13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060%13post(4;14)posP<0.001P=0.002negposnegposVTDVTD

vs

TDVTDVTDTDResponse(CR+nCR)toPrimaryT穩(wěn)定六個月以上復(fù)發(fā)-原誘導(dǎo)方案Bortezomib(category1)Bortezomib/dexamethasoneLenalidomide/dexamethasoneLenalidomideCyclophosphamide-VADHigh-dosecyclophosphamideThalidomideThalidomide/dexamethasoneDexamethasone,thalidomide,cisplatin,doxorubicin,cyclophosphamide,andetoposide(DT-PACE)治療方案選擇復(fù)發(fā),難治MM患者的治療BMT或挽救性治療方案穩(wěn)定六個月以上復(fù)發(fā)-原誘導(dǎo)方案治療方案選擇復(fù)發(fā),難治MMPrimaryResistantDiseaseDoesBenefitfromHDTAlexanianetal,BMT,2004PrimaryResistantDiseaseDoesFrequencyofFISHabnormalitiesinIFMexperienceAvet-Loiseau,Blood2007FrequencyofFISHabnormalitiePFSandOSfort(4:14)isquitepoorJaksicetal,JCO2005PFSandOSfort(4:14)isquit萬珂有效克服多種高危因素對

多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的不良影響萬珂有效克服多種高危因素對

多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的不良影響多發(fā)性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)度分層，MM患者分為高危和標(biāo)危，其中高危患者占25%MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy，MayoClinProc.March2007;82(3):323-341多發(fā)性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)度分萬珂?治療的緩解率與多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常無關(guān)ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779萬珂?治療的緩解率與多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常無關(guān)ChangH,萬珂治療的生存期與多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常無關(guān)ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779萬珂治療的生存期與多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常無關(guān)ChangH,e細(xì)胞遺傳學(xué)分析非常困難PCL患者單采細(xì)胞標(biāo)本免疫熒光圖像MM患者細(xì)胞標(biāo)本免疫熒光圖像細(xì)胞遺傳學(xué)分析非常困難PCL患者單采細(xì)胞標(biāo)本免疫熒光圖像MMFICTION圖像陰性FICTION圖像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)PCL患者細(xì)胞標(biāo)本FICTION圖像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)t(11；14)FICTION圖像陰性FICTION圖像PCL患者細(xì)胞標(biāo)本自制探針克隆菌株試劑盒探針13q14.3DeletionProbe，CytocellP53DeletionProbe，Cytocell對應(yīng)遺傳學(xué)分型自制探針克隆菌株試劑盒探針13q14.3Deletion治療方法NCRM蛋白減少中位生存5年生存

%>50%(%)月%標(biāo)準(zhǔn)化療MP335402618VMCP/VBAP115533630VBMCP220723026VAD175553630DEX1124336自身骨髓移植馬法蘭/TBI10022816052馬法蘭19553795440二次BMT12340856260

HSCT在MM治療中的意義(優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療)治療方法NCRM蛋白

適應(yīng)征:MM年齡65歲以下,無嚴(yán)重并發(fā)癥

時機(jī):初診MM在完成4個誘導(dǎo)化療后早期進(jìn)行,4～6個月內(nèi)收集移植干細(xì)胞

療效:一次自體+一次非清髓HSCT

>二次自體>一次自體

NEnglJMed356;11,2007HSCT在MM治療中的意義適應(yīng)征:MM年齡65歲以下,無嚴(yán)重并發(fā)癥造血干細(xì)胞移植vs

新藥方案:新的希望?

包含新藥(bortezomib,HDACi)的化療方案在OR、CR、EFS諸方面顯示了生存期優(yōu)勢,與HSCT的療效對照研究尚在臨床研究中造血干細(xì)胞移植vs新藥方案:新的希望?包含新焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?萬珂療程問題?萬珂療程問題?在APEX試驗(yàn)中，萬珂TM單藥治療復(fù)發(fā)MM患者，隨著療程的延長，獲得最大M蛋白降低的患者比例不斷增加；APEX研究明確顯示：22%的CR在第8個療程時或之后獲得APEX研究萬珂TM治療有效有者獲得最大血清M蛋白降低的時間療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加

在APEX試驗(yàn)中，萬珂TM單藥治療復(fù)發(fā)MM患者，隨著療程的延萬珂TM長療程持續(xù)治療可獲更高CR

2006年SundarJagannath發(fā)表的一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示：

VD（萬珂TM+地塞米松）方案療程越長，緩解率越高，并且緩解質(zhì)量越好緩解質(zhì)量與療程的關(guān)系萬珂TM長療程持續(xù)治療可獲更高CR

2006年Sund伴腎功能損害MM治療問題?伴腎功能損害MM治療問題?腎損害是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥郝希山等，簡明腫瘤學(xué)

2001;764.20%腎損害是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥20%多種原因?qū)е翸M患者腎功能受損多種原因?qū)е翸M患者腎功能受損腎功不全的MM選擇治療時有諸多限制腎功不全的MM選擇治療時有諸多限制FDA批準(zhǔn)萬珂應(yīng)用于腎功能不全（包括透析）的MM患者，萬珂中國說明書：

腎功能損害不會影響本品的藥代動力學(xué)。因此，腎功能不全的患者無需調(diào)整本品的劑量。由于透析會降低本品的濃度，故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品。FDA批準(zhǔn)萬珂應(yīng)用于腎功能不全（包括透析）的MM患者，萬珂萬珂?有效治療

腎功不全的MM患者萬珂?有效治療

腎功不全的MM患者萬珂?有效治療腎功不全MM患者(II期臨床）SUMMIT和CREST試驗(yàn)亞組（256例患者）分析顯示：萬珂?單藥治療腎功不全患者的緩解率與總體患者相當(dāng)Jagannathetal.Cancer2005;103:1195–200萬珂?有效治療腎功不全MM患者(II期臨床）SUMMIT和C萬珂?有效治療腎功不全MM患者(III期臨床）APEX試驗(yàn)亞組（330例患者）分析顯示：萬珂?單藥應(yīng)用于腎功不全及腎功正常MM患者，各項(xiàng)療效指標(biāo)相當(dāng)SanMigueletal.IMW2007(abstractPO-1114)萬珂?有效治療腎功不全MM患者(III期臨床）APEX試驗(yàn)萬珂?治療腎功不全MM患者的

安全性研究萬珂?治療腎功不全MM患者的

安全性研究萬珂?藥代動力學(xué)研究結(jié)果萬珂?應(yīng)用于51名成人癌癥患者的藥代動力學(xué)研究表明：萬珂?清除率與腎功能無關(guān)MulkerinD,etal.ASCO2006（Abstract2032）萬珂?藥代動力學(xué)研究結(jié)果萬珂?應(yīng)用于51名成人癌癥患者的藥代II期臨床中，萬珂?在不同腎功能患者中

3級以上不良事件發(fā)生率相似Jagannathetal.Cancer2005;103:1195–200II期臨床中，萬珂?在不同腎功能患者中

3級以上不良事件發(fā)生萬珂?對于腎衰透析患者的療效和安全性美國5個腫瘤中心回顧分析了24例萬珂?治療重度腎衰正在接受或計(jì)劃接受透析的MM患者

Chanan-Khan,etal.ASH2005(Abstract2550)萬珂?對于腎衰透析患者的療效和安全性美國5個腫瘤中心回顧分析萬珂治療急性腎衰MM患者，部分患者腎功改善Ludwigetal.Haematologica2007.Inpress萬珂治療急性腎衰MM患者，部分患者腎功改善總結(jié)導(dǎo)致腎功損害的因素：多發(fā)性骨髓瘤疾病引起，治療相關(guān)性因素如溶瘤綜合癥、脫水等。劑量和時機(jī)：腎功能不全的MM患者無需調(diào)整萬珂?劑量透析患者在透析后用藥?？偨Y(jié)導(dǎo)致腎功損害的因素：多發(fā)性骨髓瘤疾病引起，治療相關(guān)性因素硼替佐米治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變特點(diǎn)及處理硼替佐米治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變特點(diǎn)及處理II期臨床試驗(yàn)1.3mg/m2

劑量組按級別分類的不良反應(yīng)（N=228）按照總發(fā)生率從多到少排序如下：*所有報(bào)告的不良事件,與藥物有關(guān)或無關(guān)。?NCICTC,2.0版。

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.SUMMIT和CREST試驗(yàn)安全性資料匯總*II期臨床試驗(yàn)1.3mg/m2劑量組按級別分類的不良反應(yīng)周圍神經(jīng)病變特點(diǎn)及處理周圍神經(jīng)病變特點(diǎn)及處理PN臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)障礙如麻木、感覺異常、麻刺燒灼感及疼痛，多呈長筒襪或手套狀分布于手指、腳趾運(yùn)動神經(jīng)障礙聽力損傷75PN臨床特點(diǎn)75影響因素硼替佐米治療相關(guān)PN發(fā)生率受多種因素影響硼替佐米累積量呈正相關(guān)沙利度胺、長春新堿、紫杉烷類、鉑類治療無明顯相關(guān)，但也有認(rèn)為沙利度胺治療者會增加PN發(fā)生率PN基礎(chǔ)疾病呈正相關(guān)糖尿病患者更易出現(xiàn)PN76影響因素硼替佐米治療相關(guān)PN發(fā)生率受多種因素影響76SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#366PN與累積劑量有關(guān)PN發(fā)生率在第5～6個周期時達(dá)到平臺5cycles8cycles01020304050605個周期8個周期AllGrade3/4累積劑量(mg/m2)病人比率(%)1020304005060708090100SanMiguelJ,etal.ASH2005,PN的處理：劑量調(diào)整方案正確的評估和藥物劑量調(diào)整，有效控制PN，有利于患者繼續(xù)治療

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.PN的處理：劑量調(diào)整方案正確的評估和藥物劑量調(diào)整，有效控制小結(jié)MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?如何判定萬珂的療效?腎功能不全MM的治療?周圍神經(jīng)病變特點(diǎn)及處理?小結(jié)MM的治療目標(biāo)?多謝指正!多謝指正!

t(11;14)：導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D過量產(chǎn)生多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)常出現(xiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常

t(11;14)：導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D過量產(chǎn)生多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)SubsequentTherapyAccordingtoCytogeneticInformation

RiskGroup

CytogeneticMedianOverallSurvivalPoort(4;14)24.7monthst(14;16)-17p13Intermediate-13q1442.3monthsGoodAllothers50.5monthsSubsequentTherapyAccordingt多發(fā)性骨髓瘤診治更新多發(fā)性骨髓瘤診治更新ISS分期遺傳學(xué)分型DS分期沙利度胺萬珂雷利度胺自體移植ISS分期遺傳學(xué)分型DS分期沙利度胺萬珂雷利度胺自體移植焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?治療目的?CML:curableM3:curable………MM?治療目的?CML:curable

多發(fā)性骨髓瘤至今仍然是不能治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤

JAmSocNephrol1:1322–1330,2006無治療:中位數(shù)生存期6個月一般化療:中位數(shù)生存期延長至3年大劑量化療:造血干細(xì)胞移植中位數(shù)生存期延長至5年二次移植:自體+自體;自體+異體中位數(shù)生存期延長至6年以上新藥和新方案:中位數(shù)生存期不同程度的延長部分病例可以獲得長期生存MM治療目的:延長生存期,將MM轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆AmSocNephrol1:1322–1330,焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?我們?nèi)绾巫龅酶?MM是異質(zhì)性群體分型治療我們?nèi)绾巫龅酶?MM是異質(zhì)性群體MMisnotasingledisease!MMisnotasingledisease!DS√ISS√BMRCBataille√預(yù)后判斷:MM的分期

JClinOncol2005,23:3412-3420Blood,Vol80,No3,

1992:pp733-737DS√預(yù)后判斷:MM的ISS分期ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3420ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3Blood,Vol80,No3(August1).1992:pp733-737Bataille,適合中國MM患者的Bataille分期Blood,Vol80,No3(August1).更反映疾病本質(zhì)的分期遺傳學(xué)分期更反映疾病本質(zhì)的分期MM的遺傳學(xué)分期48%11%14%21%39%MM的遺傳學(xué)分期48%11%14%21%39%焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?是治療固定的療程,還是endpoint?治療終點(diǎn)?治療終點(diǎn)

※

CR或VGCR(標(biāo)準(zhǔn)見NCCN)

※

SmolderingorStageIActiveMyeloma:穩(wěn)定期不需治療,動態(tài)觀察

※

停止治療指征:(不能進(jìn)行ASCT)達(dá)到最大療效的平臺期后最多再治療二個療程,再治無益

※ASCT受者在4-6個月內(nèi)進(jìn)行ASCT

※

維持治療Steroids(category2B)或Interferon(category2B),或反應(yīng)?？赡苎娱L平臺期(有爭議)

治療終點(diǎn)※CR或VGCR(標(biāo)準(zhǔn)見NCCN)完全緩解（CR）的重要性TotalTherapyI&II:獲得CR患者OS更好 -BarlogieNEJMandBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN獲得CR患者OS更好

-KyleCancer2006完全緩解（CR）的重要性TotalTherapyI&IFM90（法國骨髓瘤工作組90試驗(yàn)）：根據(jù)緩解質(zhì)量分組的生存情況VGPR患者（n=51）：血清M蛋白下降>90％PR患者（n=81）：血清M蛋白下降>50％<PR患者（n=46）：血清M蛋白下降<50％月％IFM90（法國骨髓瘤工作組90試驗(yàn)）：根據(jù)緩解質(zhì)量分組

668例病人接受TotalTherapy2方案治療，以國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)(InternationalUniformResponseCriteria2006）判定療效：取得CR者在4年OS（生存時間）預(yù)測中具有更高的存活率；

PR與<PR之間的結(jié)果無顯著差異CR對總生存時間的影響取得CR的患者，在4年OS預(yù)測中具有更高的存活率668例病人接受TotalTherapy2方案治療焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?合理治療方案?合理治療方案?MyelomaTherapyandtheAges

MMTx1960’s-1990’sCombinationsofAlkylatingagents,EmpiricTherapy,Nomajoradvances

MMTx1990-2000TheEvolvingRoleofHDtherapy(1vs2)Moreisbetter

MMTx2000-CurrentSignalingPathwaysareID’sandTargetedNewAgents

MMTxintheFutureTargetedtherapyinCombinationsMyelomaTherapyandtheAges M初診MM標(biāo)危MM高危MM誘導(dǎo)方案不適合ASCT MP或MPT或臨床研究 或腫瘤減少快-DEX或 Thai/Dex適合ASCT4個療程xDEX,Thai/Dex或臨床研究有效或穩(wěn)定，進(jìn)入平臺期 維持治療或 臨床研究有效或穩(wěn)定，干細(xì)胞采集，2次移植進(jìn)展，更換方案或繼續(xù)干細(xì)胞采集或臨床研究鞏固治療早期移植大劑量化療+ASCTCR或VGPR維持治療或臨床研究TandemASCT常規(guī)化療繼續(xù)誘導(dǎo)方案化療，降低劑量MP或臨床研究到出現(xiàn)復(fù)發(fā)再進(jìn)行ASCT挽救治療(新治療方案創(chuàng)新化療方案)MayoClinicCollegeofMedicine多發(fā)性骨髓瘤治療策略初診MM標(biāo)危MM高危MM誘導(dǎo)方案不適合ASCT適合ASCMPMPT(category1)VADDexamethasoneThalidomide/dexamethasone

MPV(category1)治療方案選擇適合非移植MM患者的誘導(dǎo)方案MP治療方案選擇適合非移植MM患者的誘導(dǎo)方案VISTA:VELCADEasInitialStandardTherapyinmultiplemyeloma:AssessmentwithmelphalanandprednisoneVMPCycles1-4Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4Cycles5-9Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,8,22,29Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4MPCycles1-9Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4RANDOMIZE9x6-weekcycles(54weeks)inbotharmsRandomized,international,phaseIIItrialofVMPvsMPinpreviouslyuntreatedMMpatientswhowerenotcandidatesforHDT-ASCTPatients:Symptomaticmultiplemyeloma/endorgandamagewithmeasurabledisease≥65yrsor<65yrsandnottransplant-eligible;KPS≥60%PrimaryEndpoint:TTPSecondaryEndpoints:CRrate,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)VISTA:VELCADEasInitialStanResponsetoTreatment

highCRwithVMP1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.*measuredinserumorurinebycentralizedlaboratoryResponsetoTreatment

highCRVMP

CRRatesirrespectiveofadverseriskCytogeneticRiskAgeCrCLVMP

CRRatesirrespectiveoTimetoprogression

~52%reducedriskofprogressiononVMPVMP:24.0months(83events)MP:16.6months(146events)HR=0.483,p<0.000001VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 2962412061528653225VMP:344 295272245185111653117Timetoprogression

~52%reducOverallsurvival

~40%reducedriskofdeathonVMPOS@2-years82.6%inVMPvs69.5%inMP<75yearsOS@2-years84%inVMPvs74%inMP≥75yearsOS@2-years79%inVMPvs60%inMPTreatmentrelateddeathsoneacharm:VMP1%;MP2%Medianfollow-up16.3monthsVMP:notreached(45deaths)MP:notreached(76deaths)HR=0.607,p=0.0078VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 32030128022015711669297VMP:34431530029023516811572364Overallsurvival

~40%reduce治療方案選擇適合移植MM患者的誘導(dǎo)方案選擇原則一般為4個療程根據(jù)經(jīng)濟(jì),一般情況,安全性綜合考慮※盡可能減低腫瘤負(fù)荷※暫時控制疾病,降低或逆轉(zhuǎn)器官損傷程度※避免治療相關(guān)死亡※保證造血干細(xì)胞收集※爭取一次移植解決問題治療方案選擇適合移植MM患者的誘導(dǎo)方案選擇原則VAD地塞米松反應(yīng)停+地塞米松DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)

Bortezomib/dexamethasone(category2B)Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone(category2B)誘導(dǎo)方案VAD誘導(dǎo)方案加強(qiáng)移植前處理對MM移植效果有顯著影響加強(qiáng)移植前處理對MM移植效果有顯著影響VADvsVel-Dex:StudyDesignA1VADx4VADx4Vel-Dexx4Vel-Dexx4DCEPx2DCEPx2Melphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTInductionConsolidationTransplant1A2B1B2Primaryanalysis:post-inductionresponseinVAD(A1+A2)vsVel-Dex(B1+B2)Randomization

stratifiedbyβ2-microglobulinlevel(>3mg/Lvs≤3mg/L)andpresenceofchromosome13abnormalities(byFISHanalysis)SecondASCTorRICalloif<VGPRVADvsVel-Dex:StudyDesignA1CRCR+nCR>

VGPR>PRMR+SDPDDeathNEVAD(A1+A2)N=2422.9%8.3%18.6%62.8%23.6%3.3%2.9%7.4%Vel-Dex(B1+B2)N=2409.6%21.3%46.7%80.0%10%4.2%0.8%3.8%Pvalue0.0023<0.0001<0.0001<0.0001ResponsetoInduction

Intention-to-Treat(ITT)AnalysisResponsebyInvestigatorAssessmentCRVADVel-DexPvalueResponsetPost-ASCTResponse

ITTAnalysisCR+nCR>

VGPR>PRMR/SD/PDNEVAD(A1+A2)N=24223.6%41.7%72.7%2.9%24%Vel-Dex(B1+B2)N=24035.0%61.7%80.4%2.5%17%Pvalue0.0056<0.00010.0463多出20%病人無需進(jìn)行二次移植Post-ASCTResponse

ITTAnalysiGrade3-4Nonhematological

AdverseEventsGrade3-4Nonhematological

AdResponse(CR+nCR)toPrimaryTherapyAccordingtoGeneticAbnormalities273243470102030405060%13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060%13post(4;14)posP<0.001P=0.002negposnegposVTDVTD

vs

TDVTDVTDTDResponse(CR+nCR)toPrimaryT穩(wěn)定六個月以上復(fù)發(fā)-原誘導(dǎo)方案Bortezomib(category1)Bortezomib/dexamethasoneLenalidomide/dexamethasoneLenalidomideCyclophosphamide-VADHigh-dosecyclophosphamideThalidomideThalidomide/dexamethasoneDexamethasone,thalidomide,cisplatin,doxorubicin,cyclophosphamide,andetoposide(DT-PACE)治療方案選擇復(fù)發(fā),難治MM患者的治療BMT或挽救性治療方案穩(wěn)定六個月以上復(fù)發(fā)-原誘導(dǎo)方案治療方案選擇復(fù)發(fā),難治MMPrimaryResistantDiseaseDoesBenefitfromHDTAlexanianetal,BMT,2004PrimaryResistantDiseaseDoesFrequencyofFISHabnormalitiesinIFMexperienceAvet-Loiseau,Blood2007FrequencyofFISHabnormalitiePFSandOSfort(4:14)isquitepoorJaksicetal,JCO2005PFSandOSfort(4:14)isquit萬珂有效克服多種高危因素對

多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的不良影響萬珂有效克服多種高危因素對

多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的不良影響多發(fā)性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)度分層，MM患者分為高危和標(biāo)危，其中高?；颊哒?5%MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy，MayoClinProc.March2007;82(3):323-341多發(fā)性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)度分萬珂?治療的緩解率與多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常無關(guān)ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779萬珂?治療的緩解率與多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常無關(guān)ChangH,萬珂治療的生存期與多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常無關(guān)ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779萬珂治療的生存期與多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常無關(guān)ChangH,e細(xì)胞遺傳學(xué)分析非常困難PCL患者單采細(xì)胞標(biāo)本免疫熒光圖像MM患者細(xì)胞標(biāo)本免疫熒光圖像細(xì)胞遺傳學(xué)分析非常困難PCL患者單采細(xì)胞標(biāo)本免疫熒光圖像MMFICTION圖像陰性FICTION圖像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)PCL患者細(xì)胞標(biāo)本FICTION圖像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)t(11；14)FICTION圖像陰性FICTION圖像PCL患者細(xì)胞標(biāo)本自制探針克隆菌株試劑盒探針13q14.3DeletionProbe，CytocellP53DeletionProbe，Cytocell對應(yīng)遺傳學(xué)分型自制探針克隆菌株試劑盒探針13q14.3Deletion治療方法NCRM蛋白減少中位生存5年生存

%>50%(%)月%標(biāo)準(zhǔn)化療MP335402618VMCP/VBAP115533630VBMCP220723026VAD175553630DEX1124336自身骨髓移植馬法蘭/TBI10022816052馬法蘭19553795440二次BMT12340856260

HSCT在MM治療中的意義(優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療)治療方法NCRM蛋白

適應(yīng)征:MM年齡65歲以下,無嚴(yán)重并發(fā)癥

時機(jī):初診MM在完成4個誘導(dǎo)化療后早期進(jìn)行,4～6個月內(nèi)收集移植干細(xì)胞

療效:一次自體+一次非清髓HSCT

>二次自體>一次自體

NEnglJMed356;11,2007HSCT在MM治療中的意義適應(yīng)征:MM年齡65歲以下,無嚴(yán)重并發(fā)癥造血干細(xì)胞移植vs

新藥方案:新的希望?

包含新藥(bortezomib,HDACi)的化療方案在OR、CR、EFS諸方面顯示了生存期優(yōu)勢,與HSCT的療效對照研究尚在臨床研究中造血干細(xì)胞移植vs新藥方案:新的希望?包含新焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?如何更好地達(dá)到治療目標(biāo)?治療終點(diǎn)?合理治療(移植和非移植)?萬珂的應(yīng)用的問題(療效,腎功能不全MM?神經(jīng)毒性?)焦點(diǎn)問題MM的治療目標(biāo)?萬珂療程問題?萬珂療程問題?在APEX試驗(yàn)中，萬珂TM單藥治療復(fù)發(fā)MM患者，隨著療程的延長，獲得最大M蛋白降低的患者比例不斷增加；APEX研究明確顯示：22%的CR在第8個療程時或之后獲得APEX研究萬珂TM治療有效有者獲得最大血清M蛋白降低的時間療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加

在APEX試驗(yàn)中，萬珂TM單藥治療復(fù)發(fā)MM患者，隨著療程的延萬珂TM長療程持續(xù)治療可獲更高CR

2006年SundarJagannath發(fā)表的一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示：

VD（萬珂TM+地塞米松）方案療程越長，緩解率越高，并且緩解質(zhì)量越好緩解質(zhì)量與療程的關(guān)系萬珂TM長療程持續(xù)治療可獲更高CR

2006年Sund伴腎功能損害MM治療問題?伴腎功能損害MM治療問題?腎損害是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥郝希山等，簡明腫瘤學(xué)

2001;764.20%腎損害是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥20%多種原因?qū)е?/p>